CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU NGHIÊN CỨU 1. Công thức hóa học Tên IUPAC: 1,1-dimethylbiguanide hydrochloride. Công thức cấu tạo của metformin hydroclorid: Hình 1.
Công thức cấu tạo của metformin hydroclorid Công thức phân tử: C4H11N5.HCl Khối lượng phân tử: 165,62 g/mol Tính chất lý hóa: Tinh thể màu trắng, dễ tan trong nước (2,0 g có thể hòa tan trong 20 ml nước), khó tan trong ethanol 96%, thực tế không tan trong aceton và methylene clorid. MH có pKa là 12,4, trong dung dịch nước 1% metformin hydroclorid là 6,68. Dược lực học Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa, có đặc điểm tăng glucose huyết mạn tính do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protide, lipide, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh.4 Metformin là một thuốc điều trị đái tháo đường nhóm biguanid duy nhất còn được sử dụng có cơ chế tác dụng khác với các nhóm thuốc điều trị hạ đường huyết khác.
Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người không bị đái tháo đường. Ở người bệnh đái tháo đường, metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tác dụng hạ đường huyết quá mức (trừ trường hợp nhịn đói hoặc phối hợp thuốc). Metformin làm giảm glucose trong huyết tương khi đói và sau bữa ăn ở người mắc bệnh đái tháo đường týp 2 (không phụ thuộc insulin). Metformin tác động thông qua ba cơ chế: (1) Ở gan: Làm giảm sản xuất glucose bằng cách ức chế tái tạo glucose và 2 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu phân giải glycogen; (2) Ở cơ: Làm tăng sự nhạy cảm với insulin bằng cách tạo thuận lợi cho sự thu giữ và sử dụng glucose ở ngoại vi; (3) Ở ruột: Làm chậm sự hấp thu glucose từ thức ăn.
Metformin kích thích sự tổng hợp glycogen trong tế bào bằng cách tác dụng trên enzyme tổng hợp glycogen, MH còn làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các kênh glucose trên màng (GLUTs). Ngoài tác dụng trên đường huyết, MH còn tác dụng tốt trên sự chuyển hóa lipid, làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol và triglyceride. Dược động học Hấp thu: Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn trên đường tiêu hóa (chủ yếu ở ruột non và qua các kênh vận chuyển cation OTC1 và OTC3). Sinh khả dụng tuyệt đối của 500 mg metformin uống lúc đói trong khoảng 50 - 60%.
Với bất kể liều nào của thuốc thì sự hấp thu cũng sẽ ngừng sau 6 đến 10 giờ vì đây là thời gian thuốc đi qua ruột non do đó không có sự tỷ lệ với liều khi tăng liều, do hấp thu giảm. Thức ăn làm giảm hấp thu và làm chậm sự hấp thu của metformin.6 Phân bố: Sau khi được hấp thu, metformin không liên kết với protein. Thuốc phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch cơ thể. Thuốc cũng phân bố vào hồng cầu.
Nồng độ đỉnh của metformin sau liều đầu tiên ở 3 giờ và sau đó giảm nhanh chóng. Chuyển hóa: Nghiên cứu đơn liều tiêm tĩnh mạch ở người bình thường chứng minh rằng Metformin được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu và không trải qua chuyển hóa ở gan (chưa xác định được chất chuyển hóa ở người) cũng như bài tiết qua mật.7 Thải trừ: Thuốc được bài tiết chủ yếu qua ống thận. Sau khi uống, khoảng 90% thuốc hấp thu được thải trừ qua đường nước tiểu trong vòng 24 giờ đầu dạng không chuyển hóa (không phát hiện chất chuyển hóa nào của metformin trong cơ thể người). Thuốc có thời gian bán hủy trong huyết tương là 1,5 - 4,5 giờ.
Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng 1. Chỉ định Chỉ định cho người bệnh đái tháo đường type 2. Dùng đơn trị kết hợp với chế độ luyện tập và ăn uống trong trường hợp tăng đường huyết không thể kiểm soát bằng thay đổi lối sống. Ngoài ra metformin còn là thuốc được ưu tiên cho người thừa cân.
Có thể dùng metformin đồng thời với một hoặc nhiều thuốc điều trị đái tháo đường khác hoặc với insulin khi chế độ ăn và đơn trị với MH không kiểm soát được đường huyết. 3 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu Trẻ em hoặc thiếu niên (10 - 16 tuổi) mắc bệnh đái tháo đường týp 2, metformin có thể dùng đơn trị hoặc phối hợp với insulin. Chống chỉ định Người mẫn cảm với metformin hoặc với bất kì thành phần nào có trong chế phẩm. Bệnh nhân suy giảm chức năng thận (eGFR < 30 ml/phút), giảm 50% liều khi eGFR trong khoảng 30 - 45 ml/phút, suy tim nặng, các tình huống giảm lượng máu đến tổ chức (mô) và/hoặc giảm oxy đến các tổ chức (mô).
Thận trọng cho bệnh nhân >80 tuổi, bệnh nhân có nguy cơ nhiễm acid lactic như suy thận, nghiện rượu mạn, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Liều dùng Người lớn: Khởi đầu với liều 500 mg hoặc 850 mg, ngày 2 lần (uống vào buổi ăn sáng và tối, trong hoặc sau buổi ăn). Mỗi tuần một lần, tăng thêm một viên mỗi ngày tới mức tối đa là 2500 mg/ngày (nếu dùng liều 2500 mg/ngày thì chia làm 3 lần vào bữa ăn để dung nạp tốt hơn). Người cao tuổi: Liều phụ thuộc vào chức năng thận.
Thường bệnh nhân cao tuổi không nên điều trị tới liều tối đa của metformin. Liều dùng với dạng thuốc phóng thích kéo dài đối với người bệnh đái tháo đường týp 2: Liều khởi đầu thông thường của Glucophage® XR là 500 mg một lần mỗi ngày với bữa ăn tối. Glucophage® XR 750 mg được dùng cho những bệnh nhân đã được điều trị bằng viên nén metformin (kéo dài hoặc phóng thích ngay lập tức), tương đương với liều hàng ngày của họ. Glucophage® XR 1000 mg được dùng như một liệu pháp duy trì cho những bệnh nhân hiện đang điều trị với 1000 mg hoặc 2000 mg metformin hydrochloride.
Ở những bệnh nhân được điều trị bằng MH với liều trên 2000 mg mỗi ngày, chuyển sang dùng Glucophage® XR không được khuyến khích.5,7,8 Nếu không kiểm soát được đường huyết trên Glucophage® XR 2000 mg ngày một lần, Glucophage® XR 1000 mg x 2 lần/ngày nên được cân nhắc. Nếu vẫn không kiểm soát được đường huyết, bệnh nhân có thể được chuyển sang viên metformin tiêu chuẩn với liều tối đa 3000 mg mỗi ngày. Tác dụng phụ Có thể gây ra các phản ứng dị ứng với metformin như nổi mề đay, khó thở, sưng tấy. Khi có những triệu chứng này cần đưa đến cơ quan y tế gần nhất.
Ngoài ra còn có một số tác dụng phụ khác như: - Nhiễm acid lactic (có thể gây tử vong) có thể đi kèm các triệu chứng nhẹ như đau cơ, cảm lạnh, khó thở, chóng mặt, choáng váng, nhịp tim không đều… 4 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu - Có thể gây tụt đường huyết (ít gặp) - Buồn nôn, đau bụng hoặc tiêu chảy. Một số chế phẩm Metformin hydroclorid phóng thích kéo dài Một số chế phẩm metformin hydroclorid 750 mg PTKD. Một số chế phẩm metformin hydroclorid phóng thích kéo dài trên thị trường Chế phẩm Hàm lượng Dạng bào chế Nhà sản xuất (mg) Panfor SR-750 750 mg viên nén Inventia Healthcare Pvt.A DH-Metglu XR 1000 mg viên nén Công ty TNHH Hasan- 1000 (metformin Dermapharm hydroclorid) Metformin 1000 mg viên nén Chi nhánh Công ty TNHH LD Stada 1000mg (metformin Stada-Việt Nam MR hydroclorid) Panfor SR- 1000 mg viên nén Inventia Healthcare Pvt. 1000 (metformin hydroclorid) ® Glucophage 750 mg viên nén Merck Sante s.
ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ THỐNG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 1. Khái niệm Hệ thống PTKD là các hệ thống hay dạng thuốc có khả năng phóng thích dược chất một cách liên tục hoặc gián đoạn theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm giảm bớt số lần sử dụng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt các tác dụng không mong muốn. Thuốc được xem là PTKD khi làm giảm tối thiểu 2 lần tần số sử dụng thuốc. Phân loại các hệ thống phóng thích kéo dài: 1.
Phân loại theo các dạng chế phẩm phóng thích kéo dài: 5 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu - Thuốc phóng thích kéo dài (sustained-release, prolonged-release, extended-release, retard, …) chỉ chung những chế phẩm phóng thích dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất nằm trong khoảng trị liệu. - Thuốc phóng thích có kiểm soát (controlled-release) cũng là thuốc PTKD nhưng ở mức cao hơn, kiểm soát duy trì nồng độ dược chất hằng định trong khoảng trị liệu. - Thuốc phóng thích theo chương trình (programmed-release, time-release) tương tự thuốc phóng thích có kiểm soát nhưng tốc độ phóng thích dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc phóng thích nhắc lại (repeat-release) là những chế phẩm chứa những liều dược chất được phóng thích ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất duy trì trong khoảng trị liệu nhưng không hằng định.
Đồ thị phóng thích dược chất của các dạng thuốc.10 Trong đó: (a) là dạng thuốc phóng thích nhắc lại (b) là dạng thuốc phóng thích có kiểm soát (c) là dạng thuốc phóng thích kéo dài Thuốc dạng phóng thích kéo dài trong Dược điển Mỹ được dùng thuật ngữ Extended Release, dược điển Anh và Châu Âu dùng thuật ngữ Prolonged Release hoặc Slow Release. Phân loại một số cơ chế phóng thích a) Hệ phóng thích và kiểm soát bằng quá trình khuếch tán: Trong hệ này, tốc độ phóng thích của dược chất được kiểm soát bởi quá trình khuếch tán qua các khối xốp hoặc màng xốp của polymer không tan trong thể dịch. Tùy theo cấu trúc khuếch tán mà hệ được chia làm 2 loại: 6 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tổng quan tài liệu nghiên cứu - Cấu trúc màng bao khuếch tán: Trong hệ này, nhân thuốc được bao trong một lớp màng polymer không tan hoặc tan một phần. Lớp màng bao này đóng vai trò là một hàng rào kiểm soát tốc độ phóng thích dược chất.
Nước từ môi trường sẽ thấm vào màng, màng hút nước và trương nở. Một phần nước sẽ đi vào hòa tan dược chất, dược chất sẽ bão hòa trong màng và khuếch tán ra môi trường ngoài. Các nguyên liệu thường dùng làm màng bao là các polymer không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit…Ngoài ra, có thể cho thêm các chất dẻo (PEG, glycerin, acid stearic, dibutyl sebacat…) để màng bền hơn. - Cấu trúc khung matrix (cốt trơ) khuếch tán: Dược chất sẽ được phân tán vào một khung matrix xốp, không tan trong đường tiêu hóa và có vai trò kiểm soát phóng thích dược chất.
Sau khi uống, thuốc phóng thích bằng cách khuếch tán từ cốt ra ngoài dịch tiêu hóa và cốt sẽ được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.