CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về sinh bệnh học HIV/AIDS Cấu trúc Virus HIV Hình 1.1: Cấu tạo của virus HIV [35] Virus HIV là một loại retrovirus thuộc nhóm ARN virus. Hạt virus hoàn chỉnh (virion) có cấu trúc gồm có 3 lớp: + Lớp vỏ ngoài: là một màng lipid kép có kháng nguyên chéo với màng sinh chất tế bào. Gắn lên màng này là các gai nhú.
Đó là các phân tử glycoprotein có trọng lượng phân tử là 160kilodalton (viết tắt là gp 160). Gai nhú gồm 2 phần: Glycoprotein màng ngoài (gp120) và glycoprotein xuyên màng (gp41). Gp 120 là kháng nguyên dễ biến đổi nhất, gây khó khăn cho phản ứng bảo vệ cơ thể và chế vaccin phòng bệnh. Đây là kháng nguyên rất quan trọng để chẩn đoán HIV/AIDS sớm và muộn.
+ Lõi: gồm các genom và các enzyme [5], [35]. 3 Cơ chế bệnh sinh HIV gây tổn thương các tế bào hệ miễn dịch dẫn tới các rối loạn đáp ứng miễn dịch, trong đó TCD4 thường bị tổn thương đầu tiên và trầm trọng nhất. Khi HIV xâm nhập vào tế bào TCD4, nó sẽ trực tiếp phá hủy TCD4 bằng cách làm tăng thẩm thấu màng tế bào, gây độc tế bào; hoặc gián tiếp giết TCD4 do hình thành kháng thể kháng lympho hoặc phản ứng chéo giữa kháng thể kháng HIV với kháng nguyên tế bào đích. Hậu quả của quá trình này dẫn tới một loạt các rối loạn hệ thống miễn dịch trong cơ thể bao gồm: - Rối loạn miễn dịch qua trung gian tế bào: bệnh nhân dễ mắc các bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch như lao, viêm phổi do Pneumocytis carnii, nhiễm nấm.
- Rối loạn miễn dịch dịch thể: bệnh nhân nhạy cảm với các loại nhiễm trùng như tụ cầu, phế cầu… - Rối loạn chức năng đại thực bào và bạch cầu mono: Làm giảm khả năng chống vi khuẩn, giảm phản ứng viêm làm cho các cơ quan có nhiều đại thực bào như phổi, đường tiêu hóa, da dễ bị nhiễm trùng cơ hội. - Tổn thương các cơ quan tạo lympho: Gây suy tủy xương, làm giảm toàn bộ hoặc từng dòng hồng cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu và lympho. Với hàng loạt rối loạn trên, hệ miễn dịch của bệnh nhân sẽ dần dần bị suy giảm. Sau một thời gian, người bệnh sẽ tiến triển thành giai đoạn hình thành hội chứng AIDS.
Khi đó, hệ miễn dịch của cơ thể bị suy yếu nghiêm trọng, tạo điều kiện cho nhiễm trùng cơ hội phát triển, cuối cùng dẫn tới tử vong [15]. Tổng quan về điều trị HIV/AIDS 1. Mục đích và lợi ích của điều trị ARV - Mục đích của điều trị bằng thuốc ARV: + Ức chế tối đa và lâu dài quá trình nhân lên của HIV trong cơ thể; + Phục hồi chức năng miễn dịch. 4 - Lợi ích của điều trị ARV sớm: + Giảm nguy cơ mắc bệnh và tử vong liên quan tới HIV; + Dự phòng lây truyền HIV từ người nhiễm sang người khác (bạn tình/bạn chích); dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con.
Khi người bệnh điều trị ARV đạt tải lượng HIV< 200 bản sao/mL và tuân thủ điều trị sẽ không làm lây truyền HIV cho bạn tình qua đường tình dục (K=K) [4]. Phân loại thuốc điều trị HIV Hình 1.2: Ví trí tác động của thuốc ARV trên vòng đời của virus HIV [5] Dựa vào vị trí tác động trong quá trình gắn kết, xâm nhập, nhân lên của HIV ở tế bào đích, các thuốc ARV được chia thành các nhóm chính sau: Bảng 1. Phân loại thuốc điều trị HIV/AIDS [6] Nhóm và cơ chế Thuốc Viết tắt Nhóm ức chế enzym sao chép ngược tương tự Abacavir ABC nucleosid và nucleotid (NRTI) Didanosin ddI Cơ chế: Các retrovirus muốn nhân lên phải có Emtricitabin FTC quá trình tạo AND tương ứng từ ARN của virus Lamivudin 3TC nhờ enzym sao chép ngược (RT). Quá trình này Stavudin d4T virus sử dụng các nucleotid của người.
Các thuốc Tenofovir TDF 5 Nhóm và cơ chế Thuốc Viết tắt NRTI có cấu trúc giống nucleoside, khi vào Zalcitabin ddC trong tế bào, sẽ tranh chấp, chiếm chỗ các Zidovudin AZT nucleosid thật để gắn vào chuỗi DNA đang tạo ra. Do đó, ngăn cản việc sản xuất các chuỗi DNA HIV. Kết quả là không thể tạo thêm virus mới để gây nhiễm tế bào mới. Nhóm ức chế enzym sao chép ngược không có Delavirdin DLV cấu trúc nucleosid (NNRTI) Efavirenz EFV Cơ chế: Là những thuốc không có cấu trúc Etravirin ETR nucleosid.
Cơ chế hoạt động của chúng là do khả Nevirapin NVP năng gắn trực tiếp vào enzym sao chép ngược Rilpivirin RPV (RT), làm cho enzym không thể hoạt động một cách bình thường, dẫn đến việc tạo DNA virus từ RNA bị chặn lại. Kết quả là virus không thể chuyển RNA thành DNA, do đó không thể gây nhiễm tế bào và tạo virus mới. Nhóm ức chế enzym protease (PI) Amprenavir APV Cơ chế: Sau khi vào và kết hợp được với tế bào Atazanavir ATV vật chủ, Tế bào bị nhiễm tạo ra các protein virus Cobisistat COBI cỡ lớn (polyprotein). Men protease tách các Darunavir DRV polyprotein thành các men và protein cấu trúc Fosamprenavir FPV cần thiết để tạo thành virus mới.
Thuốc PI gắn Indinavir IDV vào và phong tỏa các men protease làm các tiểu Lopinavir/ LPV/r thể virus được tạo thành bị khiếm khuyết và bất ritonavir hoạt, không thể gây nhiễm tế bào mới. Nelfinavir NFV Ritonavir RTV 6 Nhóm và cơ chế Thuốc Viết tắt Saquinavir SQV Tipranavir TPV Nhóm ức chế enzym tích hợp (INSTI) Raltegravir RAL Cơ chế: Khi vào trong tế bào vật chủ, ADN cần Dolutegravir DTG được tích hợp vào nhiễm sắc thể của tế bào vật Elvitegravir EVG chủ để phát triển. Thuốc có tác dụng ức chế quá trình này. Nhóm ức chế xâm nhập và ức chế hòa màng Maraviroc MVC (EI&FI) Enfuvirtid ENF Cơ chế: Thuốc ngăn chặn quá trình hoà vào màng tế bào vật chủ để vào trong tế bào vật chủ gây bệnh Ghi chú: Các thuốc in nghiêng đậm đang được sử dụng trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS tại Việt Nam.
Nguyên tắc điều trị ARV - Điều trị ARV ngay khi người bệnh được chẩn đoán nhiễm HIV; - Phối hợp đúng cách ít nhất 3 loại thuốc ARV; - Đảm bảo tuân thủ điều trị hàng ngày, liên tục, suốt đời [4]. Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV Chuẩn bị trước điều trị - Đánh giá giai đoạn lâm sàng và xét nghiệm CD4 để xác định bệnh HIV tiến triển. Không trì hoãn điều trị ARV trong khi chờ đợi kết quả xét nghiệm CD4 sau khi đã loại trừ viêm màng não do cryptocuccus và lao màng não; - Khám phát hiện bệnh nhiễm trùng cơ hội, bệnh đồng nhiễm (lao, viêm gan B, viêm gan C…) và các bệnh không lây nhiễm; - Đánh giá tương tác thuốc để chỉ định phác đồ ARV hoặc điều chỉnh liều; 7 - Tư vấn về lợi ích, sự cần thiết về tuân thủ điều trị, tác dụng không mong muốn cho người bệnh, ngừời chăm sóc, đặc biệt là người chăm sóc trẻ; - Thông báo cho người bệnh, người chăm sóc về quy trình điều trị và các xét nghiệm cần thiết khi bắt đầu điều trị và theo dõi điều trị ARV; - Tư vấn và giới thiệu người bệnh đến các dịch vụ can thiệp giảm hại phù hợp; - Tư vấn về xét nghiệm HIV cho vợ/chồng/bạn tình/bạn chích, con của mẹ nhiễm HIV, anh/chị/em của trẻ nhiễm HIV; - Tư vấn hỗ trợ bộc lộ tình trạng nhiễm HIV đối với trẻ em có sự tham gia của người chăm sóc; - Trường hợp người bệnh chưa sẵn sàng điều trị cần tiếp tục tư vấn điều trị ARV cho người bệnh. Tiêu chuẩn bắt đầu điều trị ARV - Tất cả người nhiễm HIV không phụ thuộc giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4.
- Trẻ dưới 18 tháng tuổi có kết quả xét nghiệm NAT lần một dương tính hoặc có kháng thể kháng HIV dương tính đồng thời có biểu hiện bệnh HIV tiến triển. Ngừng điều trị ARV khi trẻ được xác định không nhiễm HIV. Điều trị ARV càng sớm càng tốt ngay khi người nhiễm HIV có kết quả xét nghiệm HIV dương tính, được đánh giá tình trạng lâm sàng và sẵn sàng điều trị ARV. Lưu ý trong những tháng đầu tiên điều trị ARV: - Tỷ lệ tử vong thường cao nhất trong ba tháng đầu điều trị ARV đặc biệt ở người bệnh HIV tiến triển, có các bệnh đồng nhiễm và/hoặc các bệnh đi kèm, thiếu máu nặng, suy mòn hoặc suy dinh dưỡng nặng.
Vì vậy cần theo dõi chặt chẽ người bệnh trong thời gian này. - Việc cải thiện về lâm sàng, miễn dịch, tải lượng HIV đạt được ngưỡng ức chế phụ thuộc vào sự tuân thủ điều trị ARV, bệnh nhiễm trùng cơ 8 hội và /hoặc hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, các tác dụng không mong muốn và độc tính của thuốc. - Tuân thủ kém trong giai đoạn này cũng có liên quan đến nguy cơ thất bại điều trị sớm và phát triển kháng thuốc [4]. Phác đồ điều trị ARV Phác đồ bậc 1: Phác đồ ARV bậc một được chỉ định cho người nhiễm HIV chưa điều trị ARV hoặc đã điều trị ARV nhưng không có bằng chứng về việc thất bại điều trị.
Phác đồ ARV bậc 1 được chỉ định cho người nhiễm HIV theo thứ tự ưu tiên như sau: - Phác đồ ưu tiên; - Trường hợp không có hoặc chống chỉ định phác đồ ưu tiên: sử dụng phác đồ thay thế; - Trường hợp không có hoặc không sử dụng được cả phác đồ ưu tiên và phác đồ thay thế: dùng phác đồ đặc biệt. Phác đồ điều trị ARV bậc 1 [4] Phác đồ Phác đồ thay Đối tượng Phác đồ đặc biệt ** ưu tiên thế Người lớn bao TDF + 3TC TDF + 3TC + TDF + 3TC (hoặc FTC) + gồm cả phụ nữ (hoặc FTC) + EFV 400 mg PI/r mang thai và DTG1 TDF + 3TC (hoặc FTC) + trẻ từ 10 tuổi RAL trở lên TAF2 + 3TC (hoặc FTC) + DTG1 ABC + 3TC + DTG1 9 Trẻ dưới 10 ABC+ 3TC + ABC+3TC+ ABC + 3TC + EFV5 (hoặc tuổi DTG 3 LPV/r NVP) TAF4 + 3TC ABC+3TC+ RAL (hoặc AZT + 3TC + EFV5 (hoặc FTC) +DTG3 NVP) AZT + 3TC + LPV/r (hoặc RAL) Trẻ sơ sinh (trẻ AZT (hoặc AZT+3TC+N AZT+3TC+LPV/r7 dưới 4 tuần ABC) + VP tuổi) 3TC + RAL6 1 Sử dụng DTG cho phụ nữ và nữ vị thành niên trong độ tuổi sinh đẻ: Tư vấn về hiệu quả điều trị của DTG, nguy cơ dị tật ống thần kinh có thể gặp nhưng rất hiếm. Kê đơn khi người bệnh đồng ý lựa chọn DTG. 2 TAF có thể được xem xét sử dụng cho người loãng xương và/hoặc suy thận.
3 Chỉ sử dụng DTG cho trẻ từ 4 tuần tuổi và nặng từ 3 kg trở lên. 4 TAF dùng cho nhóm tuổi và liều được phê duyệt 5 EFV chỉ sử dụng cho trẻ hơn 3 tuổi.