Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Bệnh tim mạch hiện là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, chiếm hơn 31% tổng số ca tử vong theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ trực tiếp dẫn tới đột quỵ, bệnh thận mạn tính, suy giảm nhận thức và các biến cố tim mạch nguy hiểm. Cilnidipin (CIL) là hoạt chất hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh canxi dihydropyridin thế hệ mới. Khác biệt với các thuốc chẹn kênh canxi truyền thống chỉ ức chế kênh L trên cơ trơn mạch máu, cilnidipin đồng thời ức chế cả kênh canxi loại L và kênh canxi loại N ở đầu dây thần kinh giao cảm. Cơ chế kép này giúp thuốc hạ huyết áp ổn định, không gây phản xạ nhịp tim nhanh hay hạ huyết áp quá mức, đồng thời bảo vệ chức năng tim mạch, thần kinh và thận.

Mặc dù có ưu điểm dược lý nổi bật, cilnidipin lại có sinh khả dụng đường uống rất thấp (khoảng 13%). Nguyên nhân chính xuất phát từ đặc tính lý hóa: dược chất hầu như không tan trong nước (thuộc nhóm II theo Hệ thống phân loại sinh dược học - BCS) và chịu sự chuyển hóa bước một mạnh qua gan. Quá trình hòa tan chậm đóng vai trò là giai đoạn hạn chế tốc độ hấp thu của thuốc vào tuần hoàn chung. Do đó, việc cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan là giải pháp kỹ thuật cốt lõi để nâng cao sinh khả dụng của cilnidipin. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn (HPTR) với các chất mang polyme thân nước được lựa chọn nhằm chuyển đổi trạng thái kết tinh của dược chất sang dạng vô định hình, giảm kích thước tiểu phân đến mức phân tử hoặc siêu mịn và tăng tính thấm ướt bề mặt.

Khóa luận xác định 02 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

  1. Bào chế được HPTR chứa cilnidipin bằng phương pháp tráng phim – bay hơi dung môi.
  2. Đánh giá được một số đặc tính lý hóa và hiệu quả làm tăng độ hòa tan của HPTR.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Hoạt chất cilnidipin nguyên liệu (tiêu chuẩn JP 18, xuất xứ Ấn Độ); các tá dược polyme thân nước làm chất mang gồm Eudragit E100 (EE100), Hydroxypropylcellulose EF (HPC EF), Polyvinylpyrrolidon K30 (PVP K30); các dung môi hữu cơ (aceton, diclomethan, cloroform, ethyl acetat, ethanol 96%...) và chất diện hoạt Polysorbat 80 (Tween 80).
  • Phạm vi nghiên cứu: Thực hiện in vitro tại Bộ môn Hóa lý, Khoa Bào chế – Công nghệ Dược phẩm, Trường Đại học Dược Hà Nội; thời gian hoàn thành vào năm 2024.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên lý thuyết về hệ phân tán rắn (hỗn hợp eutecti, dung dịch rắn, dung dịch thủy tinh) và phương trình hòa tan Noyes-Whitney để cải thiện độ tan của hoạt chất ít tan nhóm BCS II.

dm/dt = (D * A / h) * (Cs - C)

Trong đó, việc tạo HPTR giúp tăng diện tích tiếp xúc hiệu dụng ($A$), giảm bề dày lớp khuếch tán ($h$), và gia tăng độ tan bão hòa biểu kiến ($Cs$) nhờ đưa dược chất về trạng thái vô định hình có mức năng lượng tự do cao hơn.

Các phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:

  • Phương pháp sàng lọc và bào chế:

    • Khảo sát độ tan bão hòa của CIL trong 7 dung môi hữu cơ ở nhiệt độ phòng.
    • Khảo sát khả năng solvat hóa, trương nở và hòa tan của 7 loại polyme thân nước (EE100, HPC EF, PVP K30, HPMC E6, HPMCAS, HPMCP, PVA 205) trong dung môi với tỷ lệ 1:10 (khối lượng/khối lượng).
    • Bào chế HPTR theo kỹ thuật tráng phim – bay hơi dung môi: Hòa tan CIL và polyme trong aceton (hoặc hỗn hợp aceton : ethanol 96% tỷ lệ 9:1), trải màng mỏng trên phiến kính $30 \times 30\text{ cm}$, thổi khí nóng ($40 - 45^\circ\text{C}$), sấy tĩnh ở $55^\circ\text{C}$ trong 3 giờ đến khối lượng không đổi, sau đó nghiền thu bột/hạt và bảo quản trong bình hút ẩm silicagel.

  • Phương pháp đánh giá đặc tính lý hóa:

    • Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR): Máy Shimadzu FTIR Affinity-1S (Nhật Bản), quét dải số sóng $4000 - 400\text{ cm}^{-1}$ để đánh giá tương tác liên kết hydro giữa nhóm chức của CIL và polyme.
    • Quét nhiệt lượng vi sai (DSC): Thiết bị DSC 1 StarSystem (Mettler Toledo, Thụy Sỹ), quét từ $25^\circ\text{C}$ đến $200^\circ\text{C}$ với tốc độ nâng nhiệt $10^\circ\text{C/phút}$ dưới dòng khí $\text{N}_2$ ($50\text{ mL/phút}$) để xác định trạng thái tinh thể/vô định hình.
    • Kính hiển vi quang học (KHV): Thiết bị Nikon Eclipse Ci-L kết nối camera, phần mềm NIS Elements D4.2, soi màng mỏng và bột HPTR ở vật kính $4\times$ và $40\times$.

  • Phương pháp định lượng và thử giải phóng in vitro:

    • Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): Hệ thống Agilent 1200 Series (Đức), cột GL Sciences C18 ($4{,}6 \times 150\text{ mm}, 5\text{ }\mu\text{m}$), detector UV bước sóng $355\text{ nm}$, pha động đệm phosphat $\text{pH } 6{,}0\text{ }:\text{ acetonitril}$ ($30 : 70\text{ v/v}$), tốc độ dòng $1{,}5\text{ mL/phút}$, thể tích tiêm $20\text{ }\mu\text{L}$.
    • Thử độ hòa tan thường quy: Thiết bị cánh khuấy RC-6, tốc độ $75\text{ vòng/phút}$, môi trường $900\text{ mL}$ dung dịch $\text{HCl pH } 1{,}2$ (có hoặc không có $0{,}1%\text{ Tween 80}$), lấy mẫu tại các thời điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 phút.
    • Thử hòa tan – khuếch tán: Thiết bị khuếch tán ngang Side-by-side diffusion (Crown Glass, Mỹ), thể tích mỗi khoang $4\text{ mL}$, màng lọc hydrophilic PTFE ($0{,}2\text{ }\mu\text{m}$, diện tích khuếch tán $0{,}6369\text{ cm}^2$), khuấy từ $200\text{ vòng/phút}$, nhiệt độ $37{,}0 \pm 0{,}5^\circ\text{C}$. Đánh giá ở 2 điều kiện khoang cho: có $0{,}1%\text{ Tween 80}$ và không có Tween 80 (khoang nhận luôn chứa $\text{HCl pH } 1{,}2 + 0{,}1%\text{ Tween 80}$).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1. Tổng quan

Chương này hệ thống hóa các tài liệu khoa học liên quan đến dược chất cilnidipin và kỹ thuật bào chế hệ phân tán rắn:

  • Đặc tính cilnidipin: Công thức phân tử $\text{C}{27}\text{H}{28}\text{N}_2\text{O}_7$, khối lượng phân tử $429{,}52\text{ g/mol}$, nhiệt độ nóng chảy $108 - 113^\circ\text{C}$, hệ số phân bố dầu/nước $\log P = 4{,}7$, thực tế không tan trong nước, nhạy cảm với ánh sáng chuyển thành sản phẩm màu vàng đỏ. Thuốc liên kết $98%$ với protein huyết tương, thời gian bán thải $7{,}5\text{ giờ}$, thải trừ qua phân ($80%$) và nước tiểu ($20%$).
  • Tổng quan kỹ thuật tăng độ tan: Phân tích ưu nhược điểm của các phương pháp giảm kích thước tiểu phân (nghiền bi, nghiền phản lực), tạo phức với cyclodextrin, dùng chất diện hoạt/đồng dung môi, tạo muối và tạo HPTR.
  • Lý thuyết HPTR: Phân loại theo cấu trúc (hỗn hợp eutecti, dung dịch rắn thay thế/xen kẽ/vô định hình, kết tủa vô định hình, dung dịch/hỗn dịch thủy tinh); phân tích đặc tính các chất mang phổ biến (PEG, PVP, Eudragit, dẫn chất cellulose); so sánh các kỹ thuật bào chế (phun sấy, đông khô, dung môi siêu tới hạn $\text{SFCO}_2$, đùn nóng chảy, tráng phim bốc hơi dung môi).
  • Điểm luận các nghiên cứu trước về CIL: Các công trình giảm kích thước tiểu phân về $0{,}35\text{ }\mu\text{m}$ (Nguyễn Đình Luyện, 2023), hỗn dịch nano $280{,}1\text{ nm}$ (Farhatja Shaikh, 2018), tạo phức với HP-$\beta$-CD bằng đông khô (Liandong Hu, 2012) và HPTR với Pluronic F-68 (tỷ lệ 1:3 giải phóng $85%$ sau 15 phút).

Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết danh mục trang thiết bị, hóa chất, quy trình thực nghiệm và phương pháp đánh giá:

  • Nêu rõ nguồn gốc hóa chất (CIL chuẩn JP 18 từ Ấn Độ, Eudragit E100 của Evonik, HPC EF của Mỹ, PVP K30 của Mỹ, dung môi aceton/acetonitril đạt chuẩn HPLC của Đức).
  • Mô tả quy trình thẩm định phương pháp định lượng CIL bằng HPLC theo hướng dẫn của ICH/DĐVN về độ đặc hiệu, độ thích hợp hệ thống và khoảng tuyến tính ($0{,}625 - 20{,}0\text{ }\mu\text{g/mL}$).
  • Thiết lập mô hình hòa tan thường quy (máy RC-6) và mô hình hòa tan – khuếch tán đồng thời trên thiết bị Side-by-side diffusion để mô phỏng sát hơn quá trình hấp thu qua màng sinh học đường tiêu hóa.

Chương 3. Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

Chương 3 tập trung phân tích kết quả thực nghiệm thu được qua các giai đoạn nghiên cứu:

1. Khảo sát sàng lọc dung môi và polyme

Kết quả xác định độ tan bão hòa của CIL trong các dung môi hữu cơ:

Dung môi hữu cơ Độ tan của CIL (kl/kl) Nhận xét
Diclomethan 0,769 Tan tốt nhất
Aceton 0,600 Tan rất tốt, ít độc
Cloroform 0,594 Tan rất tốt
Ethyl acetat 0,400 Tan tốt
Ethanol 96% 0,024 Ít tan
Methanol 0,024 Ít tan
n-Hexan 0,000 Thực tế không tan

Khảo sát khả năng hòa tan của polyme cho thấy EE100, HPC EF và PVP K30 hòa tan/trương nở tốt trong aceton (HPC EF cần thêm $10%$ ethanol để tăng tốc độ hòa tan). Do đó, aceton được chọn làm dung môi chính cho quy trình tráng phim.

2. Bào chế và định lượng 12 công thức HPTR

Nghiên cứu thiết kế 12 công thức với 3 loại chất mang và 4 mức tỷ lệ dược chất ($10%, 20%, 30%, 50%$):

Loại chất mang Tỷ lệ CIL 10% Tỷ lệ CIL 20% Tỷ lệ CIL 30% Tỷ lệ CIL 50% Đặc điểm cảm quan sản phẩm
Eudragit E100 E1 E2 E3 E4 Màng giòn, dễ nghiền thành bột mịn
HPC EF H1 H2 H3 H4 Lớp màng dẻo, chỉ tạo dạng vảy/mảnh
PVP K30 P1 P2 P3 P4 Màng giòn, dễ nghiền thành bột mịn

Hàm lượng CIL thực tế trong các mẫu HPTR đạt từ $9{,}86%$ đến $54{,}79%$, bám sát tỷ lệ thiết kế lý thuyết, sắc ký đồ không xuất hiện píc lạ chứng tỏ dược chất không bị phân hủy trong quá trình gia nhiệt bốc hơi dung môi.

3. Đánh giá tương tác phân tử và trạng thái tinh thể

  • FTIR: Phổ FTIR của CIL nguyên liệu có đỉnh nhọn đặc trưng của amin bậc 2 tại $3284\text{ cm}^{-1}$, nhóm $\text{C=O}$ tại $1695\text{ cm}^{-1}$, nhóm $\text{C=C}$ tại $1648$ và $1622\text{ cm}^{-1}$. Trong các mẫu HPTR (E2, H2, P2), đỉnh amin bậc 2 biến mất hoàn toàn, các đỉnh $\text{C=O}$ và $\text{C=C}$ bị dịch chuyển hoặc suy giảm cường độ mạnh, chứng minh có sự hình thành liên kết hydro liên phân tử giữa CIL và các nhóm chức của polyme.
  • DSC: Mẫu CIL nguyên liệu xuất hiện píc thu nhiệt sắc nhọn tại $110^\circ\text{C}$ (nóng chảy tinh thể). Ở các mẫu E1, E2, E3, H1, P1, P2, P3, píc nóng chảy biến mất hoàn toàn, chứng minh CIL đã chuyển hoàn toàn sang trạng thái vô định hình hoặc phân tán phân tử trong cốt polyme. Ở các mẫu tỷ lệ tải dược chất cao ($50%$ ở E4, P4; $\ge 20%$ ở H2, H3, H4), píc thu nhiệt xuất hiện trở lại (khoảng $105 - 108^\circ\text{C}$), phù hợp với hình ảnh soi kính hiển vi thấy xuất hiện nhiều tinh thể CIL kích thước lớn.

4. Đánh giá độ hòa tan thường quy (môi trường HCl pH 1,2 có 0,1% Tween 80)

Tốc độ và mức độ giải phóng CIL phụ thuộc chặt chẽ vào bản chất chất mang và tỷ lệ tải dược chất:

Mẫu thử Tỷ lệ CIL (%) % Hòa tan sau 5 phút % Hòa tan sau 10 phút % Hòa tan sau 60 phút
E1 (EE100) 10% $98{,}41 \pm 0{,}92$ $99{,}53 \pm 1{,}25$ $96{,}91 \pm 0{,}92$
E2 (EE100) 20% $95{,}66 \pm 1{,}15$ $95{,}89 \pm 0{,}93$ $94{,}87 \pm 1{,}30$
E4 (EE100) 50% $28{,}76 \pm 1{,}80$ $29{,}41 \pm 2{,}72$ $31{,}28 \pm 2{,}34$
P1 (PVP K30) 10% $83{,}09 \pm 2{,}19$ $82{,}83 \pm 2{,}87$ $83{,}54 \pm 2{,}29$
P2 (PVP K30) 20% $58{,}87 \pm 5{,}44$ $61{,}13 \pm 4{,}10$ $67{,}35 \pm 5{,}97$
P4 (PVP K30) 50% $8{,}74 \pm 3{,}80$ $6{,}69 \pm 1{,}20$ $7{,}76 \pm 0{,}85$
H1 (HPC EF) 10% $18{,}91 \pm 2{,}98$ $24{,}86 \pm 2{,}93$ $48{,}91 \pm 4{,}52$
H4 (HPC EF) 50% $10{,}29 \pm 8{,}23$ $8{,}68 \pm 3{,}68$ $18{,}31 \pm 1{,}07$
CIL NL Nguyên liệu $21{,}10 \pm 3{,}89$ $19{,}21 \pm 3{,}53$ $28{,}59 \pm 1{,}52$

Hiệu quả cải thiện hòa tan giảm dần theo thứ tự chất mang: $\text{Eudragit E100} > \text{PVP K30} > \text{HPC EF}$. Mẫu E1 giải phóng gần như hoàn toàn ($>99%$) chỉ sau 10 phút, cao gấp gần 5 lần so với nguyên liệu.

5. Đánh giá khả năng hòa tan – khuếch tán qua màng PTFE

Kết quả lượng CIL khuếch tán sang khoang nhận sau 150 phút thử nghiệm:

Điều kiện môi trường khoang cho E1 ($\mu\text{g}$) P1 ($\mu\text{g}$) H1 ($\mu\text{g}$) CIL NL ($\mu\text{g}$)
Chứa 0,1% Tween 80 $21{,}47 \pm 1{,}51$ $7{,}25 \pm 0{,}28$ $5{,}22 \pm 0{,}15$ $2{,}19$
Không chứa chất diện hoạt $12{,}42$ $4{,}84$ $2{,}73$ $0{,}00$

Khi khoang cho không có chất diện hoạt, CIL nguyên liệu không thể hòa tan và khuếch tán qua màng ($0\text{ }\mu\text{g}$), trong khi HPTR E1 giúp $12{,}42\text{ }\mu\text{g}$ dược chất thấm qua màng nhờ duy trì trạng thái siêu bão hòa phân tử tự do.

Kết quả và đóng góp

Kết quả định lượng chính

  • Lựa chọn được dung môi aceton và 3 chất mang thích hợp (EE100, HPC EF, PVP K30) để bào chế thành công 12 mẫu HPTR chứa cilnidipin bằng kỹ thuật tráng phim – bốc hơi dung môi.
  • Chứng minh bằng FTIR và DSC rằng CIL tạo liên kết hydro với polyme và tồn tại ở trạng thái vô định hình hoàn toàn khi tỷ lệ dược chất $\le 20%$ đối với EE100, $\le 20%$ đối với PVP K30 và $10%$ đối với HPC EF.
  • Mẫu HPTR tối ưu E1 (Eudragit E100, CIL 10%) giúp $98{,}41%$ dược chất hòa tan sau 5 phút và $99{,}53%$ sau 10 phút trong môi trường $\text{HCl pH } 1{,}2 + 0{,}1%\text{ Tween 80}$ (gấp gần 5 lần dược chất nguyên liệu).
  • Mẫu E1 đạt lượng khuếch tán qua màng $21{,}47\text{ }\mu\text{g}$ sau 150 phút (môi trường có Tween 80) và $12{,}42\text{ }\mu\text{g}$ (môi trường không có Tween 80), trong khi dược chất nguyên liệu không khuếch tán được trong môi trường không có chất diện hoạt.

Giải pháp và đề xuất kỹ thuật

  • Khuyến nghị sử dụng Eudragit E100 làm chất mang tối ưu để bào chế HPTR cho cilnidipin với tỷ lệ dược chất không vượt quá $20%$ để tránh hiện tượng tái kết tinh làm suy giảm độ tan.
  • Sử dụng mô hình hòa tan – khuếch tán ngang Side-by-side diffusion như một công cụ đánh giá in vitro bổ trợ có độ nhạy cao, phản ánh trực tiếp nồng độ phân tử tự do có khả năng thấm qua màng sinh học.

Đóng góp học thuật

  • Cung cấp dữ liệu thực nghiệm toàn diện so sánh song song 3 nhóm polyme mang điện tích và trung tính (polyacrylat, dẫn chất pyrrolidon, dẫn chất cellulose) đối với khả năng ức chế kết tinh và giải phóng cilnidipin.
  • Khẳng định mối tương quan chặt chẽ giữa trạng thái cấu trúc vô định hình (xác định qua DSC/FTIR/KHV) với động học hòa tan và khuếch tán qua màng của dược chất nhóm BCS II.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận chỉ ra một số hạn chế gắn liền với phạm vi thực nghiệm:

  • Nghiên cứu mới dừng lại ở quy mô phòng thí nghiệm nhỏ bằng phương pháp tráng phim thủ công, chưa khảo sát các phương pháp công nghiệp hóa như phun sấy hoặc đùn nóng chảy.
  • Mẫu HPTR sử dụng HPC EF có tính chất cơ lý dẻo, khó nghiền mịn thành bột, gây khó khăn cho việc xử lý cơ học tiếp theo.
  • Chưa tiến hành thử nghiệm độ ổn định vật lý và hóa học dài hạn của các mẫu HPTR vô định hình trong điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ, độ ẩm cao) để theo dõi tốc độ hồi quy tinh thể.
  • Chưa thực hiện đánh giá sinh khả dụng in vivo trên động vật thực nghiệm để xác lập tương quan in vitro – in vivo (IVIVC).

Hướng nghiên cứu mở rộng:

  1. Nghiên cứu nâng cấp quy mô bào chế HPTR bằng công nghệ phun sấy (spray drying) hoặc đùn nóng chảy (hot-melt extrusion).
  2. Xây dựng công thức dập viên nén hoặc đóng nang cứng từ bột HPTR Eudragit E100/cilnidipin.
  3. Đánh giá độ ổn định của chế phẩm theo hướng dẫn của ICH và thử nghiệm dược động học in vivo.

Giá trị tham khảo

Tài liệu này là tài liệu tham khảo hữu ích cho:

  • Sinh viên, học viên chuyên ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm: Tham khảo quy trình sàng lọc dung môi/polyme, kỹ thuật chế tạo hệ phân tán rắn và phương pháp phân tích liên kết hydro/trạng thái tinh thể qua FTIR và DSC.
  • Cán bộ nghiên cứu R&D ngành Dược: Ứng dụng mô hình thử khuếch tán ngang Side-by-side diffusion để sàng lọc công thức cho các dược chất kém tan nhóm BCS II trước khi thử nghiệm in vivo.
  • Phần đáng tham khảo nhất: Dữ liệu thực nghiệm so sánh động học hòa tan thường quy và động học khuếch tán qua màng giữa 3 hệ chất mang Eudragit E100, HPC EF và PVP K30 tại Mục 3.3 và 3.4.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao cilnidipin được xếp vào nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS)?

Cilnidipin thực tế không tan trong nước, độ tan trong môi trường nước cực kỳ thấp, nhưng có hệ số phân bố dầu/nước cao ($\log P = 4{,}7$), dễ dàng thấm qua màng lipid sinh học. Do đó, thuốc thuộc nhóm BCS II (độ tan thấp, tính thấm cao), trong đó độ hòa tan là yếu tố giới hạn hấp thu.

2. Dung môi hữu cơ nào hòa tan cilnidipin tốt nhất và dung môi nào được chọn để bào chế HPTR?

Theo kết quả sàng lọc, CIL tan tốt nhất trong diclomethan ($0{,}769\text{ kl/kl}$), tiếp theo là aceton ($0{,}600\text{ kl/kl}$), cloroform ($0{,}594\text{ kl/kl}$) và ethyl acetat ($0{,}400\text{ kl/kl}$). Aceton được chọn để bào chế vì hòa tan tốt cả CIL và 3 loại polyme, đồng thời có độc tính thấp hơn so với diclomethan và cloroform.

3. Chất mang polyme nào mang lại hiệu quả tăng độ hòa tan cao nhất cho cilnidipin?

Eudragit E100 (EE100) cho hiệu quả cao nhất. Ở tỷ lệ CIL 10% (công thức E1), độ hòa tan đạt $98{,}41%$ sau 5 phút và $99{,}53%$ sau 10 phút, cao hơn đáng kể so với PVP K30 (công thức P1 đạt $83{,}09%$ sau 5 phút) và HPC EF (công thức H1 đạt $18{,}91%$ sau 5 phút).

4. Hiện tượng gì xảy ra khi tăng tỷ lệ tải dược chất cilnidipin lên 50% trong HPTR?

Khi tỷ lệ dược chất tăng lên $50%$ (các công thức E4, H4, P4), lượng polyme không đủ để duy trì trạng thái phân tán phân tử, dẫn đến việc CIL kết tinh lại thành các hạt tinh thể lớn (phát hiện rõ qua DSC và kính hiển vi). Kết quả là độ hòa tan của các mẫu $50%$ bị suy giảm nghiêm trọng, thậm chí thấp hơn cả CIL nguyên liệu.

5. Thử nghiệm trên thiết bị khuếch tán ngang Side-by-side diffusion chứng minh điều gì khác biệt so với thử hòa tan thường quy?

Mô hình khuếch tán ngang đánh giá đồng thời quá trình hòa tan tạo nồng độ siêu bão hòa và quá trình khuếch tán của các phân tử CIL tự do qua màng PTFE. Trong môi trường khoang cho không có chất diện hoạt, CIL nguyên liệu hoàn toàn không khuếch tán được ($0\text{ }\mu\text{g}$ sau 150 phút), trong khi HPTR E1 khuếch tán được $12{,}42\text{ }\mu\text{g}$, chứng minh HPTR giúp tạo ra nồng độ phân tử tự do thực tế có khả năng hấp thu.

Kết luận

Khóa luận đã nghiên cứu thành công việc ứng dụng kỹ thuật hệ phân tán rắn bằng phương pháp tráng phim – bay hơi dung môi để cải thiện độ tan cho dược chất kém tan cilnidipin. Kết quả thực nghiệm khẳng định Eudragit E100 ở tỷ lệ tải dược chất $10 - 20%$ là công thức tối ưu, giúp chuyển hóa CIL sang dạng vô định hình và tăng tốc độ hòa tan lên gấp gần 5 lần so với nguyên liệu ban đầu. Công trình cung cấp cơ sở khoa học thực nghiệm vững chắc cho việc tiếp tục phát triển các dạng thuốc rắn phân liều chứa cilnidipin có sinh khả dụng cải thiện.