ĐẶT VẤN ĐỀ Theo công bố của Tổ chức y tế thế giới (WHO), hiện nay, bệnh tim mạch là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới với tỷ lệ chết do bệnh này gây ra chiếm tới trên 31 % tổng số ca tử vong. Trong đó, tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ phổ biến gây ra các bệnh tim mạch, đột quỵ, bệnh thận mạn tính, suy giảm nhận thức và nhiều bệnh nguy hiểm khác. Cũng theo điều tra của WHO được công bố năm 2022, trên toàn thế giới, có khoảng 1,3 tỷ người bị cao huyết áp, 3/4 trong số đó hiện đang sống ở các nước có mức thu nhập thấp và trung bình. Chỉ có khoảng 20 % số người có triệu chứng được kiểm soát huyết áp hiệu quả.
Phòng ngừa và điều trị thành công bệnh tăng huyết áp là chìa khóa trong việc giảm gánh nặng bệnh tật và nâng cao tuổi thọ cho dân số thế giới. Hiện nay, nhóm các thuốc hàng đầu được lựa chọn điều trị bệnh tăng huyết áp bao gồm nhóm chẹn kênh canxi dihydropyridin, thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể anginotensin II, lợi tiểu thiazid và nhóm thuốc chẹn beta [39]. Cilnidipin (CIL) là dược chất có tác dụng chẹn kênh canxi thuộc nhóm dihydropyridin thế hệ mới được hợp tác phát triển bởi hai công ty Ajinomoto và Fuji Viscera. Không giống các thuốc chẹn kênh canxi khác, cilnidipin có khả năng ức chế cả kênh canxi loại L trên cơ trơn mạch máu và kênh canxi loại N ở tế bào thần kinh.
Vì thế, thuốc có nhiều ưu điểm so với các thuốc chẹn kênh canxi truyền thống khác như không gây hạ huyết áp quá mức và phản xạ nhịp tim nhanh [16], có tác dụng bảo vệ tim mạch, thần kinh và chức năng thận [12]. Tuy nhiên, cilnidipin có sinh khả dụng rất thấp, chỉ khoảng 13 % thuốc được hấp thu theo đường uống, do dược chất gần như không tan trong nước và bị chuyển hóa qua gan lần đầu [12]. Tăng tốc độ hòa tan hoặc độ tan của dược chất là giải pháp hữu hiệu để cải thiện sinh khả dụng của các dược chất kém tan. Có nhiều kỹ thuật tăng độ hòa tan của dược chất ít tan như bào chế hệ phân tán rắn (HPTR), giảm kích thước tiểu phân, thêm các chất diện hoạt, bào chế các hệ mang thuốc lipid, hệ tự nhũ hóa… Trong đó, bào chế HPTR là giải pháp hiệu quả, được ứng dụng rộng rãi trong tăng độ tan/độ hòa tan của dược chất ít tan.
Trong cấu trúc HPTR, dược chất có thể tồn tại ở dạng vô định hình, được phân tán dưới dạng các tiểu phân có kích thước rất mịn, sự có mặt của chất mang thân nước làm tăng tính thấm ướt nhờ đó cải thiện độ tan/độ hòa tan biểu kiến của dược chất [38]. Vì những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu tăng độ hòa tan cilnidipin bằng phương pháp tạo hệ phân tán rắn” với hai mục tiêu sau: 1. Bào chế được HPTR chứa cilnidipin bằng phương pháp tráng phim – bay hơi dung môi. Đánh giá được một số đặc tính lý hóa và hiệu quả làm tăng độ hòa tan của HPTR.
Tổng quan về cilnidipin 1. Công thức hóa học, tính chất lý hóa 1. Công thức hóa học và tên khoa học Hình 1. Công thức hóa học của cilnidipin - Công thức phân tử C27H28N2O7 [11].
- Khối lượng phân tử: 429,52 g/mol [11]. - Tên khoa học: 3-(2-Methoxyethyl)5-[(2E)-3-phenylprop-2-en-1-yl](4RS)-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylat [11]. Tính chất lý hóa - Cảm quan: bột tinh thể màu vàng nhạt [11], nhiệt độ nóng chảy: 108-113˚C [10]. - Độ tan: tan hoàn toàn trong acetonitril, ít tan trong methanol và ethanol, thực tế không tan trong nước [11].
- Hệ số phân bố dầu/nước: 4,7. - Độ bền: CIL bị phân hủy bởi ánh sáng, tạo sản phẩm màu vàng đỏ [11]. - Theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), CIL thuộc nhóm II, nhóm có độ tan trong nước kém và tính thấm tốt. Dược động học Cilnidipin được hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ thuốc trong máu đạt đỉnh sau 2 giờ.
Theo nghiên cứu của Lee Jieon và các cộng sự, thực hiện ở 51 đối tượng nam khỏe mạnh, sau khi sử dụng 10 mg CIL đơn liều, nồng độ thuốc tối đa trong máu Cmax và diện tích dưới đường cong AUC được ghi nhận lần lượt là 8,9 ± 4,2 ng/mL và 41,2 ± 20,4 ng. Trong cơ thể, thuốc được phân bố chủ yếu ở thận, gan, huyết tương và các mô khác. Khoảng 98 % CIL liên kết với protein huyết tương. Thời gian bán thải là 7,5 giờ [6].
Cilnidipin chuyển hóa ở cả gan và thận, thông qua quá trình khử hydro với sự có mặt của hệ enzym microsome cytochrom P450 ở gan. Thuốc được thải trừ 80 % qua phân và 20% qua nước tiểu [21]. Do CIL có độ tan và độ hòa tan trong nước thấp và bị chuyển hóa lần đầu qua gan, sinh khả dụng (SKD) đường uống của thuốc rất thấp, khoảng 13 % [12]. Nhiều nghiên cứu cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc đã được thực hiện bằng cách tạo 2 phức hợp của CIL với hydroxypropyl-β-cyclodextrin, tạo tiểu phân nano lipid rắn, tiểu phân nano PGLA [15].
Tác dụng và cơ chế tác dụng Không giống như các thuốc chẹn kênh canxi khác, CIL ức chế đồng thời cả 2 kênh Ca2+ loại L trên cơ trơn mạch máu và kênh Ca2+ loại N trên tế bào thần kinh giao cảm. CIL được chứng minh về tác dụng hạ huyết áp hiệu quả và an toàn mà không gây ra tác dụng hạ huyết áp quá mức và gây phản xạ nhịp tim nhanh so với các dihydropyridin khác khi dùng liều đơn [16],[20]. Trên kênh canxi loại L, CIL ngăn chặn dòng ion canxi đi vào tế bào cơ trơn mạch máu, làm giãn cơ trơn mạch máu, gây hạ huyết áp. CIL có tác dụng kéo dài so với nifedipin và nicardipin do sự ức chế dòng ion canxi vào tế bào diễn ra trong thời gian lâu hơn [35].
Bằng việc ức chế kênh canxi loại N ở đầu dây thần kinh giao cảm, CIL có tác dụng hạ huyết áp khởi phát chậm nhưng kéo dài. Kết hợp với việc ức chế giải phóng norepinephrine, CIL có tác động giãn mạch, hạ huyết áp do stress, giảm nhịp tim và tăng lưu lượng máu qua thận [21]. Khả năng bảo vệ tim mạch, bảo vệ thần kinh và bảo vệ chức năng thận của CIL đã được chứng minh thông qua các mô hình thực nghiệm lâm sàng [12]. Cilnidipin phù hợp với những bệnh nhân tăng huyết áp mắc kèm bệnh tiểu đường, bệnh thận mạn tính và những bệnh nhân bị phù nề bàn chân [21], rất có ích trong điều trị lâu dài các bệnh lý rối loạn tim mạch do làm giảm rối loạn chức năng nội mô mạch máu [6].
Một số chế phẩm của cilnidipin trên thị trường Cilnidipin được hợp tác phát triển bởi Ajinomoto và Fuji Viscera Pharmaceuticals và được phê duyệt lần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1995. Sau đó, thuốc được Trung Quốc, Ấn Độ, Hàn Quốc và một số nước khác cấp phép và trở thành một trong những thuốc điều trị tăng huyết áp phổ biến. Hiện nay, tại Việt Nam, một số viên nén bao phim chứa cilnidipin được cấp phép lưu hành như Atelec 5 mg và 10 mg (Ajinomoto Pharmaceuticals Co.); Amnol 5 mg và 10 mg (Công ty TNHH sinh dược phẩm Hera). Một số phương pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất ít tan Hòa tan là quá trình dược chất giải phóng ra khỏi dạng thuốc ban đầu và được phân tán trong dung dịch ở dạng phân tử tự do.
Khi tồn tại ở dạng phân tử, dược chất được khuếch tán và hấp thu qua màng sinh học, từ đó có tác dụng dược lý và đem lại hiệu quả điều trị. Độ hòa tan và tốc độ hòa tan là yếu tố ảnh hưởng lớn tới mức độ và tốc độ hấp thu thuốc trong cơ thể, là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Tạo HPTR Hệ phân tác rắn làm tăng độ hòa tan của dược chất ít tan thông qua cơ chế như làm giảm kích thước tiểu phân dược chất, dược chất được phân tán ở mức độ cực mịn, thậm 3 chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc của dung dịch rắn. Ngoài ra, sự tương tác của dược chất và chất mang làm tăng tính thấm ướt với môi trường, ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân dược chất, làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan.
Dược chất được chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình trong HPTR. Độ tan của dược chất ở dạng vô định hình tăng lên đáng kể do không cần năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể trong quá trình hòa tan [7]. Giảm kích thước tiểu phân Mối quan hệ giữa kích thước tiểu phân và tốc độ hòa tan của một chất rắn có thể giải thích thông qua phương trình Noyes-Whitney. Trong đó: dm/dt là tốc độ hòa tan (khối lượng/thời gian); D là hệ số khuếch tán của chất rắn trong dung dịch; A là diện tích bề mặt tiếp xúc của các tiểu phân rắn với dung dịch, CS và C lần lượt là nồng độ bão hòa chất tan và nồng độ chất tan trong dung dịch tại thời điểm t; h là bề dày lớp khuếch tán.
(𝐶𝑆 − 𝐶) = 𝑑𝑡 ℎ Kích thước tiểu phân càng nhỏ, diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân với môi trường hòa tan càng lớn, thuốc hòa tan càng nhanh. Các phương pháp làm giảm kích thước tiểu phân (KTTP) như nghiền phản lực, nghiền bi… các phương pháp này về bản chất là tác động lực cơ học lên hạt thô gây ra các biến dạng làm vỡ hạt, từ đó thu được các hạt có kích thước nhỏ hơn. Tuy nhiên, phương pháp trên có nhiều nhược điểm như sự phân bố rộng về kích thước hạt sau nghiền, nhiệt sinh ra trong quá trình, tiêu hao năng lượng lớn, dạng vô định hình dễ bị kết tinh trong điều kiện nóng ẩm [24]. Với dược chất bề mặt sơ nước, khi giảm kích thước tiểu phân tạo bột siêu mịn, các tiểu phân này có xu hướng vón cục và kết tập làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân với môi trường hòa tan, làm tốc độ hòa tan giảm [1].
Tạo phức chất với các cyclodextrin Một số chất thân nước có khả năng liên kết với dược chất tạo phức chất hoặc phức hợp làm tăng đáng kể độ tan của dược chất trong nước [1]. Cyclodextrin có khả năng hình thành phức hợp, từ đó làm tăng độ hòa tan của dược chất trong nước, tăng SKD và độ ổn định của thuốc [30]. Cyclodextrin có bản chất là những oligosacarit mạch vòng, có cấu trúc không gian hình nón cụt rỗng, mặt bên ngoài ưa nước và phần lõi bên trong kỵ nước.