CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Công thức hóa học Hình 1.1 Công thức cấu tạo của diclofenac natri − Tên khoa học: Natri 2- [(2,6-diclorophenyl)amino] phenyl acetat. − Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2. − Khối lượng phân tử: 318,1 [3].
Tính chất lý, hóa − Diclofenac natri (DFN) tồn tại ở dạng bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng, ít hút ẩm [3]. − Nhiệt độ nóng chảy: 2800C, kèm theo sự phân hủy [3]. − Dung dịch DFN 1% trong nước có pH trong khoảng từ 7,0 – 8,5 [30]. Đặc tính sinh dược học − DFN được xếp vào nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) với độ tan: dễ tan trong methanol, tan trong ethanol 96%, hơi tan trong nước, khó tan trong aceton.
Một số phương pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất diclofenac natri Phương pháp vật lý: Sử dụng hệ phân tán rắn: hệ phân tán rắn giúp chuyển dược chất từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình, làm giảm kích thước tiểu phân dược chất, ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang bao quanh tiểu phân dược chất… dẫn đến làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất. Ehsaneh Jafari và cộng sự đã cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của diclofenac natri trong nước nhờ hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi với chất mang Eudragit E100. Kết quả cho thấy sự cải thiện đáng kể về độ tan của hệ phân tán rắn là 0,823 mg/mL so với 0,014 mg/mL của dược chất ban đầu và độ hòa tan là khoảng 60% trong khi của dược chất là gần 10% [42]. 2 Giảm kích thước của dược chất: kích thước của dược chất giảm dẫn đến tăng diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường, làm độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất tăng lên.
Fitrianti Darusman và cộng sự đã giảm kích thước của DFN xuống kích thước nano bằng cách tạo gel ion, kết quả cho thấy tốc độ hòa tan của dược chất trong nước tăng thêm 18,45% so với kích thước của nguyên liệu dược chất thô [14]. Tạo đồng tinh thể: đồng tinh thể là dạng tinh thể một pha ở dạng rắn bao gồm hai hoặc nhiều hợp chất phân tử hoặc ion khác nhau, có sự kết hợp giữa dược chất và các tá dược tan trong nước như saccarin, chitosan, acid cacboxylic. Độ hòa tan của dược chất được tăng lên nhờ dạng đồng tinh thể mà không làm ảnh hưởng đến hoạt tính dược lí nội tại của dược chất. Đồng tinh thể tạo bởi chitosan và diclofenac natri bằng phương pháp trao đổi dung môi được thực hiện bởi Sunita Devi và cộng sự đã làm tăng độ tan của dược chất lên hơn 2 lần và tăng độ hòa tan lên 50,85% so với dạng dược chất ban đầu [35].
Phương pháp hóa học: Tạo phức với cyclodextrin: cyclodextrin là những cấu trúc vòng hình nón rỗng, phần ngoài ưa nước, phần trong kỵ nước, các dược chất kém tan được bao bọc bởi phần kỵ nước bên trong của cyclodextrin, giúp dược chất hòa tan dễ dàng hơn trong môi trường nước. Da và cộng sự tạo phức giữa beta cyclodextrin và diclofenac natri bằng phương pháp vi sóng đã cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chất [15]. Sử dụng thêm các tá dược: Các tá dược trợ tan và đồng dung môi: chất hydrotropic như natri benzoat, natri acetat, ure… chất tan trong nước như polyethylen glycol (PEG) 4000, PEG 6000… đồng dung môi thân nước như PEG 200, PEG 400… Masheer Ahmed Khan và cộng sự đã tiến hành phối hợp các chất trợ tan trên với tỷ lệ và thành phần khác nhau với diclofenac natri, kết quả cho thấy độ tan của diclofenac natri đã tăng lên từ 2,31 – 3,90 lần so với độ tan trong nước [13]. Các tá dược siêu rã: De Castro và cộng sự (2006) đã so sánh các công thức của viên nén diclofenac natri chứa lượng tá dược siêu rã croscamellose natri tăng dần.
Kết quả cho thấy độ hòa tan của viên nén đã tăng lên khi tăng dần lượng croscamellose natri (CCN). Tuy nhiên với lượng lớn CCN sẽ cản trở quá trình giải phóng dược chất do croscamellose natri hút nước, trương nở, tạo gel [17]. Tác dụng dược lý Diclofenac là thuốc chống viêm không steroid, dẫn xuất từ acid phenylacetic. Thuốc có tác dụng chống viêm, giảm đau và giảm sốt nhanh.
Diclofenac là một chất ức chế mạnh hoạt tính của cyclooxygenase, ít nhất là hai isoenzym COX-1 và COX-2 để làm giảm tạo thành prostaglandin, prostacyclin, thromboxan là những chất trung 3 gian của viêm. Thuốc ức chế COX-1 gây ra các tác dụng phụ ở niêm mạc dạ dày (ức chế tạo mucin là một chất có tác dụng bảo vệ đường tiêu hóa) và kết tập tiểu cầu. Cơ chế chống viêm, giảm đau, hạ sốt chủ yếu do ức chế COX-2 [2]. Tác dụng không mong muốn Thường gặp: toàn thân (nhức đầu, bồn chồn), tiêu hóa (đau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, trướng bụng, chán ăn, khó tiêu), gan (tăng các transaminase), tai (ù tai).
Ít gặp: toàn thân (phù, dị ứng, choáng phản vệ kể cả tụt huyết áp), tiêu hóa (đau bụng, chảy máu đường tiêu hóa, làm ổ loét tiến triển, nôn ra máu…), kích ứng tại chỗ, hệ thần kinh (buồn ngủ, ngủ gật, trầm cảm, mất ngủ, lo âu, khó chịu, dễ bị kích thích)…[2]. Chỉ định − Điều trị triệu chứng lâu dài các loại viêm khớp mạn tính: viêm đa khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp vẩy nến, một số thoái hóa khớp gây đau và tàn tật. − Điều trị triệu chứng ngắn ngày các đợt cấp viêm cạnh khớp (vai đau cấp, viêm gân, viêm bao hoạt dịch), viêm khớp do gút, đau lưng, đau rễ thần kinh nặng. − Điều trị triệu chứng đau sau phẫu thuật (chỉnh hình, phụ khoa, răng, chấn thương).
− Điều trị thống kinh vô căn. − Viêm đa khớp dạng thấp thiếu niên. − Điều trị tại chỗ: viêm sau mổ đục thủy tinh thể, giảm đau tạm thời và sợ ánh sáng sau phẫu thuật khúc xạ giác mạc [2]. Liều dùng − Viêm cột sống dính khớp: uống 100 - 125 mg/ngày, chia làm nhiều lần (25 mg, bốn lần trong ngày, thêm một lần 25 mg vào lúc đi ngủ nếu cần).
− Viêm khớp dạng thấp: viên giải phóng kéo dài diclofenac natri, viên giải phóng nhanh diclofenac kali hay viên bao tan ở ruột: liều thường dùng uống 75 - 150 mg/ngày chia làm 2 - 3 lần [2]. Một số chế phẩm viên nén diclofenac natri bao tan trong ruột trên thị trường Một số chế phẩm viên nén DFN bao tan trong ruột đang lưu hành trên thị trường được liệt kê ở bảng 1. Một số chế phẩm viên nén diclofenac natri bao tan trong ruột trên thị trường [22], [46], [48], [50] Tên biệt Nhà sản STT dược và Tá dược xuất hàm lượng Cellulose vi tinh thể, lactose monohydrat, magnesi stearat, tinh bột ngô, polyvinyl pyrrolidon K30, silic keo khan, tinh bột natri Voltaren glycolat, hydroxypropyl methylcellulose, oxyd Novartis (25 mg, sắt vàng, polyethylen glycol hydroxystearat, (USA) 50 mg, acid methacrylic và ethyl acrylat đồng trùng 1 75 mg) hợp (1:1) dịch phân tán 30%, polyethylen glycol 8000, bột talc, titan dioxyd, oxyd sắt đỏ, nhũ dịch chống sủi bọt silicon SE2. Tinh bột sắn, lactose, polyvinyl pyrrolidon Công ty cổ Diclofenac K30, magnesi stearat, talc, titan dioxyd, phần Dược 2 75 hydroxypropyl methylcellulose 615, Eudragit Vacopharm (75 mg) L100, caramel, sunset yellow, quinolin yellow, (Việt Nam) polyethylen glycol 6000.
Lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tinh bột ngô, dinatri hydrophosphat dihydrat, polyvinyl pyrrolidon, tinh bột natri glycolat, Công ty cổ Diclofenac magnesi stearat, silic keo khan, natri lauryl phần 3 Tablets sulfat, polymethacrylat, hydroxypropyl Pymepharco (50 mg) methylcellulose, talc, triethyl citrat, polyethylen (Việt Nam) glycol 400, polyethylen glycol 6000, titan dioxyd, oxyd sắt vàng, oxyd sắt đỏ. Hydroxypropyl methylcellulose, lactose Diclofenac monohydrat, magnesi stearat, acid methacrylic sodium Carlsbad và methyl methacrylat đồng trùng hợp, triethyl 4 (25 mg, technology citrat, cellulose vi tinh thể, shellac, polyethylen 50 mg, (USA) glycol 2000, povidon, tinh bột natri glycolat, 75 mg) talc, titan dioxyd. Povidon, isopropyl alcohol, titan dioxyd, hydroxypropyl methylcellulose, methacrylic Voren enteric Y.P acid copolyme, riboflavin, triethyl citrat, 5 coated tablet Industries cellulose vi tinh thể, magnesi stearat, silic keo (50 mg) (Malaysia) khan, tinh bột natri glycolat, polyethylen glycol, sunset yellow lake, dimethylpolysiloxan. Cellulose vi tinh thể, lactose monohydrat, magnesi stearat, tinh bột ngô, povidon, silic keo khan, tinh bột natri glycolat,, hydroxypropyl Dicloberl methylcellulose , sắt oxyd đỏ (E172); Berlin 6 (50 mg) polyethylen glycon hydroxystearat, methacrylic Chemie AG acid và ethyl acrylat đồng trùng hợp, (Đức) polyethylen glycol 8000, talc, titan dioxyd (E171), simethicon, acid sorbic, alpha- octadecyl-omega-hydroxy polyglycol ether.
Định nghĩa Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau. Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những “chế phẩm trung gian” được đóng vào nang cứng hoặc dập viên nén [5]. Ưu điểm và nhược điểm của pellet ➢ Ưu điểm − Sau khi được giải phóng từ dạng thuốc, pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, hạn chế tác dụng kích ứng tại chỗ, giảm nguy cơ tổn thương niêm mạc dạ dày. Pellet dễ đi qua môn vị xuống ruột non, tạo điều kiện để dược chất được hấp thu nhanh và triệt để hơn (đối với những dược chất có vị trí hấp thu tối ưu là ruột non).
− Bào chế viên nén hoặc nang cứng từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều hoặc hiện tượng viên không rã trong dịch ruột do sai sót trong kỹ thuật bào chế. Có thể phối hợp các loại pellet có tốc độ giải phóng khác nhau trong cùng một liều thuốc để tạo ra các dạng thuốc giải phóng dược chất theo chương trình mong muốn. − Nhờ công nghệ sản xuất pellet, các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên nén hay nang thuốc. − Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so với bao viên nén hay bao hạt.
− Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên viên nén hay viên nang bào chế từ pellet dễ đạt được khối lượng và hàm lượng dược chất đồng nhất, độ lặp lại cao [5]. ➢ Nhược điểm − Quy trình bào chế pellet thường kéo dài, chi phí khá cao, cần có thiết bị chuyên dụng, phù hợp đối với từng phương pháp sản xuất khác nhau. − Pellet chỉ là sản phẩm trung gian, muốn tạo ra sản phẩm cuối cùng cần đưa pellet vào nang cứng hoặc dập thành viên nén, độ đồng đều của sản phẩm cuối cùng phụ thuộc vào độ đồng đều về kích thước, tỷ trọng, thành phần của pellet. Đối với các pellet có hàm lượng dược chất cao, khi đóng nang sẽ khó đạt được sự đồng đều về hàm lượng trong các nang thuốc [5].