CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1. Công thức ông thức cấu tạo: CH3 Công thức phân tử: C15H13N3O4S. Khối lượng phân tử: 331,4. Tên khoa học: 4 - hydroxyl - 2 - methyl - N - (pyridin-2-yl) - 2H - 1,2 benzothiazin - 3 - carboxamid - 1,1 – dioxid [6], [32], [114].
Một số đặc điểm T nh chấ vậ lý - Hình thức: Bột kết tinh, màu vàng nhạt, vị đắng, không mùi - Độ tan: rất ít tan trong nước (0,015 mg/ml), trong dung dịch acid (0,023 mg ml ở pH 2,0) và trong một số dung môi hữu cơ, ít tan trong alcol và dung dịch kiềm (1,03 mg/ml ở pH 7,5), tan trong dicloromethan [32], [50]. - Dạng thù hình: có bốn dạng thù hình với nhiệt độ nóng chảy tương ứng là: I (201,6 0C), II (195,5 0C), III (178,4 0C), IV (164,1 0C). Dạng thù hình II không bền dễ chuyển thành dạng I [118]. T nh chấ hó học Tính acid base: tính acid yếu (pKa = 6,3), pKa1 = 1,86 và pKa2 = 5,46.
Định tính: phổ tử ngoại, h ng ngoại. Định lượng: Piroxicam nguyên liệu: định lượng bằng phương pháp chuẩn độ trong môi trường khan. Hòa tan dược chất trong hỗn hợp đ ng thể tích anhydric acetic và acid acetic, chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1M. 4 - Piroxicam trong chế phẩm bào chế: định lượng bằng quang phổ tử ngoại hoặc bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detecter thích hợp [32], [114].
Tác dụng, chỉ định - Tác dụng: tác dụng chống viêm (nhóm NSAIDs), giảm đau, hạ sốt, chống kết tập tiểu cầu. Piroxicam thuộc nhóm oxicam, tác dụng hạ sốt kém, nhưng tác dụng chống viêm mạnh hơn nên chủ yếu dùng giảm đau và chống viêm. - Chỉ định: Piroxicam dùng trong viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, thoái hóa khớp, viêm cột sống dính khớp, bệnh cơ xương cấp, chấn thương trong thể thao. Thống kinh và đau sau phẫu thuật, bệnh Gút cấp [5].
Piroxicam là một trong những thuốc điều trị viêm, dị ứng và xuất huyết dưới kết mạc rất hiệu quả [36], [62]. goài ra, piroxicam còn được sử dụng chống viêm sau phẫu thuật ở mắt [101]. Các dạng bào chế có trên thị trường Thuốc tiêm 20 mg/ml, viên nang, viên nén 10 mg, 20 mg (Felden, Pirox, Kecam, Pirox 10, Pirox 20. Thuốc đặt trực tràng 20 mg (Felden, Oximezin, Zitumex….
ôi ngoài da: gel 0,5 (Felden, Zerospam, Flodenu… 1. CÔNG NGHỆ NANO TRONG NGÀNH DƯỢC 1. Vài nét về hệ nano 1. Khái niệm Công nghệ nano là công nghệ nghiên cứu, phát triển và sử dụng các vật liệu siêu nhỏ ở kích thước nanomet đ ng thời khai thác các đặc tính và hiện tượng mới xuất hiện khi vật chất ở kích thước nano [4].
Trong y học, một số cấu trúc sinh học cơ bản: nguyên tử hydro có đường kính khoảng 0,1 nm, phân tử ADN rộng khoảng 3 nm, ribosom 10 nm, virus 100 nm, vi khuẩn 1000 nm, tế bào h ng cầu có đường kính khoảng 7000 5 nm, dày khoảng 2000 nm,… [10], [48]. o đó, muốn nghiên cứu, điều trị bệnh ở mức độ tế bào hay dưới tế bào, y sinh học là lĩnh vực ứng dụng mạnh mẽ nhất các tiến bộ của công nghệ nano. Đặc tính của hệ nano Kích thước tiểu phân Kích thước tiểu phân là một trong những đặc điểm quan trọng nhất của hệ tiểu phân nano. ếu tố này ảnh hưởng đến khả năng tạo hạt, độ ổn định của tiểu phân nano và khả năng giải phóng thuốc từ hệ nano.
ơn nữa, đặc điểm này còn ảnh hưởng tới quá trình sinh học của thuốc trong cơ thể và khả năng đưa thuốc tới đích. rong một số nghiên cứu trên thế giới, các tiểu phân nano có thể được chế tạo ở kích thước dưới 1000 nm đến vài chục nano m t [40], [80], [48]. Bề mặt tiểu phân - iểu phân có kích thước càng nhỏ, tốc độ hòa tan càng lớn do diện tích bề mặt tiếp xúc lớn. - Diện tích bề mặt tiểu phân càng lớn, lực an er Waals càng lớn do đó, khả năng kết tụ rất cao [48], [40].
- iểu phân nano vào tĩnh mạch dễ bị hệ thống miễn dịch nhận biết và loại khỏi vòng tuần hoàn bởi các bạch huyết cầu. ề mặt tiểu phân sơ nước hấp phụ nhiều các thành phần của máu, chủ yếu là protein (opsonin gây ra hiện tượng opsonin hóa. ì vậy, để k o dài thời gian lưu thuốc trong vòng tuần hoàn và đưa được thuốc tới đích, các tiểu phân nano thường được bao bằng các polyme hoặc chất diện hoạt thân nước như E , Tween,. - Điện tích bề mặt tiểu phân cũng là một đặc tính quan trọng tạo nên tính chất riêng biệt của tiểu phân nano.
Điện tích bề mặt này ảnh hưởng đến tương tác tĩnh điện của các tiểu phân với nhau, tương tác của tiểu phân với các thành phần trong dịch sinh học hay trên bề mặt màng sinh học. 6 ột số nghiên cứu đã chỉ ra rằng: tiểu phân trung hòa có tốc độ opsonin hóa chậm hơn rất nhiều so với tiểu phân tích điện [40], [80]. ột số nghiên cứu khác đã công bố: tiểu phân nano mang điện tích dương thấm sâu vào trong mắt nhiều hơn tiểu phân mang điện tích âm [15], [42]. Tính chất từ tính chất quang học của tiểu phân nano - Đa số các tiểu phân nano có tính chất từ và quang học, ví dụ: sắt từ chuyển thành chất siêu thuận từ khi kích thước tiểu phân dưới 20 nm.
ác chất siêu thuận từ có từ tính rất yếu nhưng có khả năng hưởng ứng thuận theo từ trường ngoài làm cho cảm ứng từ tổng cộng trong chất tăng lên. ác chất này được sử dụng hiệu quả trong bào chế thuốc tác dụng tại đích. rong điều trị ung thư, tác động xung điện từ lên các tiểu phân nano làm tăng khả năng giải phóng thuốc tới các khối u rắn. - iểu phân nano kim loại (điển hình là vàng và bạc có đặc tính quang học phụ thuộc vào kích thước tiểu phân.
àu sắc của tiểu phân thay đổi theo kích thước do hiện tượng cộng hưởng từ bề mặt. hững nguyên liệu này thích hợp cho chế tạo bộ phận cảm biến trong các thiết bị chẩn đoán hình ảnh [48]. Ưu, nhược điểm của dạng thuốc nano 1. Ưu đ ểm Tăng hấp thu, tăng sinh khả dụng Với các dược chất ít tan, các tiểu phân nano do kích thước nhỏ, diện tích tiếp xúc với môi trường sinh học lớn nên độ tan và tốc độ hòa tan tăng, những tiểu phân có kích thước nhỏ hơn 200 nm dễ dàng đi qua các mạch máu do đó thuốc tác dụng nhanh; mở rộng phạm vi xây dựng công thức, tận dụng các dược chất truyền thống theo cách dùng mới.
Xia và cộng sự nghiên cứu chế tạo nitrendipin nano với KTTP là 209 ± 9 nm. Nitrendipin nano hòa tan được trên 0 sau 2 phút, trong khi đó, 7 nitrendipin nguyên liệu chỉ hòa tan được 20% sau 120 phút. Khi thử trên chuột theo đường uống , giá trị Cmax và AUC0-12 của hỗn dịch nano tương ứng cao gấp 6,1 lần và 5,0 lần so với viên nén trên thị trường [121]. Trong một nghiên cứu khác của Quan và cộng sự, các tác giả bào chế hỗn dịch uống nitrendipin và đánh giá sinh khả dụng của thuốc trên chuột.
So với hỗn dịch thô, sinh khả dụng của hỗn dịch nano tinh thể cao gấp 9 lần, hỗn dịch nano chứa tiểu phân được bao bề mặt bằng chitosan có sinh khả dụng cao gấp 13 lần [96]. Một số dược chất khác cũng đã được nghiên cứu bào chế ở kích thước nano để làm tăng độ tan, tăng sinh khả dụng bao g m: levofloxacin [35], indomethacin [81], phenytoin, salbutamol [87], artesunat [130], [131], vv. Các hệ nano g m dược chất gắn với chất mang thích hợp dễ dàng đi qua được tế bào, xâm nhập vào máu, hệ thống nội bào, gan, tủy xương, màng ruột, lớp niêm mạc… Điều này có ý nghĩa đặc biệt với các dược chất thấm kém. Mou và cộng sự nghiên cứu dược động học của hỗn dịch nano itraconazol trên chuột đã công bố rằng AUC0-36 của hỗn dịch nano cao gấp 1,5 đến 1,8 lần so với viên nang cứng chứa pellet giải phóng nhanh trên thị trường (Sporanox) [83].
Shudo và cộng sự nghiên cứu chế tạo hệ nano của probucol (Pro.) với một số chất mang g m: polyvinyl pyrolidon (PVP K12, PVP K17, PVP K30) và natri dodecyl sulfat (SDS). Kết quả cho thấy: hệ tiểu phân nano g m Pro và SDS làm tăng hấp thu dược chất lên 3 lần, hệ nano g m Pro-PVP-SDS làm dược chất hấp thu tăng 25 lần so với nguyên liệu [107]. Prajapati và cộng sự nghiên cứu bào chế dendrime poly amido-amin của piroxicam và đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc trên chuột. So với hỗn dịch quy ước, sau khi tiêm tĩnh mạch, diện tích dưới đường cong của hỗn dịch nano cao hơn (321 so với 279 µg.giờ/ml), thời gian bán thải tăng lên giờ.
Tác dụng chống viêm của hỗn dịch nano cao hơn hỗn dịch 8 quy ước rất nhiều khi đánh giá mức độ phù chân chuột [94]. Kim và cộng sự nghiên cứu tính thấm của ketoprofen trên da chuột cho thấy ketoprofen nano liposom thấm cao gấp 9 lần so với nguyên liệu [58]. Nghiên cứu của Han và cộng sự với hệ nano liposom flubiprofen cũng cho thấy dạng liposom này làm tăng tính thấm qua da chuột lên gấp 5 lần so với dược chất ban đầu [51]. Đối với hệ tiểu phân nano lipid chứa quercetin, Bose và cộng sự nhận thấy rằng tùy thuộc vào loại tá dược lipid, lượng dược chất thấm qua da cao gấp 2,3 đến 2,5 lần so với nguyên liệu kích thước micro [30].
Zhang và cộng sự nghiên cứu hệ nano insulin g m: insulin/PEG- chitosan. Với tiểu phân kích thước 150-300 nm, thế Zeta 16-30 mV, hỗn dịch nano hấp thu qua niêm mạc mũi cao gấp 3 lần so với hỗn dịch quy ước và dung dịch insulin [127]. Nhóm nghiên cứu của Shahnaz đã bào chế và đánh giá sinh khả dụng của hỗn dịch nano leuprolid –chitosan thiolat khi sử dụng qua niêm mạc mũi. So với dung dịch leuprolid, hỗn dịch nano có thời gian bán thải k o dài hơn 4 lần, n ng độ đỉnh trong huyết tương tăng 3,8 lần và sinh khả dụng tăng 6,5 lần [103].
Nghiên cứu in vivo của Madhusudhan cho thấy carbamazepin trong hệ nhũ tương nano tiêm tĩnh mạch phân bố tăng ở tất cả các mô. Đặc biệt, n ng độ dược chất trong não và tỉ lệ n ng độ não/huyết thanh tăng cao (2,37 lần và 3 lần với chất ổn định 1-O-decylglycerol) [74]. Kreuter và cộng sự chế tạo hệ nano bao bởi polysorbat, tiểu phân nano giống như các lipoprotein khối lượng phân tử thấp (LDL). Hệ nano này có thể vận chuyển qua mao mạch máu não do gắn vào các receptor LDL [64].