Một Số Cơ Sở Vật Lý Của Việc Ứng Dụng Vật Liệu Nano Trong Y Học Hiện Đại

Khám phá luận án tiến sĩ về ứng dụng vật liệu nano trong y học hiện đại, phân tích các cơ sở vật lý và tiềm năng trong điều trị bệnh.

• Tác giả: Nguyễn Minh Hoa
• Người hướng dẫn: PGS. Đinh Như Thảo
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Hà Nội 2
• Chuyên ngành: Vật Lý Lý Thuyết Và Vật Lý Toán
• Đề tài: Ứng Dụng Vật Liệu Nano Trong Y Học Hiện Đại: Cơ Sở Vật Lý và Tiềm Năng
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Ứng Dụng Vật Liệu Nano Trong Y Học Hiện Đại

Y học hiện đại ngày càng tích hợp các phương pháp vật lý, như liệu pháp quang nhiệt, quang động lực và xạ trị kết hợp với hạt nano vàng (GNP). Các phương pháp này dựa trên hiệu ứng nhiệt để tiêu diệt tế bào bệnh. GNP, nhờ hiệu ứng plasmon bề mặt, hấp thụ và chuyển hóa ánh sáng và bức xạ thành nhiệt hiệu quả, nâng cao hiệu suất điều trị. Các tác nhân quang nhiệt như vật liệu nano carbon, GNP hoặc chất màu hữu cơ được nghiên cứu rộng rãi trong y học, ứng dụng làm chất đánh dấu sinh học, chẩn đoán và điều trị bệnh. Singh và cộng sự chứng minh tỷ lệ tế bào chết phụ thuộc tuyến tính vào sự thay đổi cường độ huỳnh quang trong liệu pháp quang nhiệt ung thư tiền liệt tuyến. Việc sử dụng vật liệu nano lành tính là rất quan trọng để đảm bảo an toàn khi ứng dụng trong cơ thể sống.

1.1. Mối Liên Hệ Giữa Vật Lý và Tác Động Sinh Học

Cơ thể sống có thể được xem như một hệ nhiệt động mở, với các hoạt động và sự tồn tại liên quan đến sự thay đổi và cân bằng năng lượng. Để hiểu mối liên hệ này, nền tảng về yếu tố sinh học là rất quan trọng. Các tương tác như ánh sáng, sóng siêu âm, bức xạ ion hóa và nhiệt độ đều có tác động lên hệ thống sống. Tương tác nhiệt đóng vai trò quan trọng trong điều trị và chẩn đoán bệnh. Liệu pháp nhiệt được xem là an toàn, ứng dụng để giảm đau, phục hồi chức năng và điều trị bệnh. Tế bào ung thư có thể bị phá hủy ở nhiệt độ khoảng 45°C do sự biến tính protein.

1.2. Tiềm Năng Ứng Dụng Công Nghệ Nano Trong Chẩn Đoán và Điều Trị

Trong những thập kỷ gần đây, vật liệu nano đã được nghiên cứu rộng rãi trong y sinh. Vật liệu nano vàng (GNP) nổi bật nhờ tính chất hấp thụ quang học tốt, hiệu ứng plasmon bề mặt, đỉnh phát xạ cộng hưởng trong vùng ánh sáng nhìn thấy và khả năng tương thích sinh học cao. Nhiều công trình nghiên cứu phương pháp chế tạo vật liệu nano ứng dụng trong y sinh đã được thực hiện. Mỗi phương pháp có ưu điểm riêng, tùy theo mục đích mà lựa chọn phương pháp thích hợp. Để ứng dụng trên cơ thể sống, vật liệu phải an toàn và phương pháp chế tạo phải thân thiện, không sử dụng hóa chất độc hại.

II. Cách Chế Tạo Chấm Lượng Tử Carbon An Toàn CQD

Để hỗ trợ việc ứng dụng vật liệu nano trong cơ thể sống, cần sử dụng các phương pháp chế tạo vật liệu nano lành tính. Các phương pháp chế tạo vật liệu nano phổ biến hiện nay là các phương pháp nuôi cấy “từ dưới lên” hoặc “từ trên xuống”, tuy nhiên hai cách tiếp cận này đều có quy trình phức tạp, thường sử dụng các tiền chất và các dung môi tạo môi trường phản ứng có tính độc hại cho cơ thể sống. So với hai lớp phương pháp truyền thống trên, kỹ thuật thủy nhiệt có ưu điểm hơn là hạn chế việc sử dụng dung môi độc hại, nhưng quy trình xử lý mẫu lại mất nhiều thời gian.

2.1. Phương Pháp Plasma Chất Lỏng Chế Tạo CQD

Phương pháp vật lý dựa vào tương tác plasma - chất lỏng dùng chế tạo vật liệu nano đang khá được quan tâm nghiên cứu. Phương pháp này có nhiều ưu điểm so với phương pháp điện hóa hay được sử dụng trước đó. Tương tác của dung dịch với plasma có thể kích hoạt nhiều phản ứng hoá học trong pha lỏng mà không cần nhiều chất phản ứng cũng như chất xúc tác. Phương pháp này hoàn toàn không sử dụng hóa chất độc hại, không làm phát sinh độc tính trong tương tác tạo ra vật liệu nano. So với các phương pháp chế tạo vật liệu nano thông thường, thì phương pháp chế tạo dựa trên tương tác plasma - chất lỏng có thể tạo ra vật liệu “sạch” hơn nên có thể dễ dàng dùng trong y tế.

2.2. Ưu Điểm Của Chấm Lượng Tử Carbon CQD

Các chấm lượng tử, đặc biệt là CQD đã bắt đầu được sử dụng cho những ứng dụng trong y sinh. CQD có những ưu điểm như dễ tan trong môi trường nước, tính tương thích sinh học cao, đỉnh phát xạ nằm trong vùng ánh sáng nhìn thấy. Việc lựa chọn phương pháp chế tạo CQD sao cho đảm bảo an toàn cho cơ thể sống và thân thiện với môi trường là rất quan trọng.

III. Cơ Sở Vật Lý Truyền Năng Lượng Hạt Nano Vàng GNP

Một trong những vấn đề quan trọng cho các ứng dụng trong y sinh đó là cơ chế truyền năng lượng. Perrin đã phát hiện hiện tượng tương tác giữa các phân tử trong không gian xa hơn bán kính của chúng trong dung dịch vào năm 1912. Ông giả thiết tương tác giữa phân tử chất cho và phân tử chất nhận như là tương tác giữa các lưỡng cực điện nằm gần nhau. Các phân tử này được xem là giống nhau, có cùng một tần số dao động cơ bản và sẽ cộng hưởng khi ở gần nhau và chúng không chạm vào nhau. Quá trình truyền năng lượng cộng hưởng này được quan sát có hiệu quả trong khoảng cách tương đương với λ/2π (λ là bước sóng của ánh sáng).

3.1. Truyền Năng Lượng Cộng Hưởng Forster FRET

Cho đến năm 1946, Forster đưa ra lời giải thích cho hiện tượng trên bằng lý thuyết lượng tử. Hiện tượng này đặt tên là truyền năng lượng cộng hưởng Forster (Forster resonance energy transfer - FRET) hay truyền năng lượng cộng hưởng huỳnh quang. Trong quá trình FRET thì ban đầu các phân tử donor (D) hấp thụ một lượng tử năng lượng, sau đó truyền năng lượng sang phân tử acceptor (A) gần đó. Tiếp theo các phân tử D sẽ quay về trạng thái cơ bản thông qua các quá trình hồi phục bức xạ và không bức xạ, nhờ sự cân bằng nhiệt giữa phân tử D được kích thích với môi trường xung quanh nó.

3.2. Các Cơ Chế Truyền Năng Lượng Khác

Năm 1982, Persson và Lang đưa ra lý thuyết truyền năng lượng giữa phân tử huỳnh quang và bề mặt kim loại, dự đoán năng lượng của quá trình này phụ thuộc tỉ lệ với 1/R^4. Năm 2005, Yun và cộng sự đã kiểm chứng lý thuyết này bằng thực nghiệm truyền năng lượng giữa GNP và chất huỳnh quang gắn vào hai đầu của một sợi DNA tại vị trí 5’ bằng liên kết -SH. Lý thuyết về năng lượng tương tác giữa hai điện tích điểm đã được Coulomb đề xuất năm 1785 cho rằng năng lượng tương tác tỉ lệ với 1/R^2.

IV. Ứng Dụng Vật Liệu Nano Trong Chẩn Đoán Ung Thư Sớm

Việc xây dựng cơ sở cho những ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị đòi hỏi sự hiểu biết rộng từ nhiều lĩnh vực và không thể thiếu những cơ sở vật lý, đặc biệt trong việc chẩn đoán và điều trị ung thư, một trong những căn bệnh đang được quan tâm nhất hiện nay. Ngày nay kỹ thuật chẩn đoán ung thư bao gồm siêu âm, CT (Computed Tomography), MRI (Magnetic Resonance Imaging), chụp ảnh hạt nhân. Nhưng hạn chế của các kỹ thuật này là chỉ phát hiện được các khối u khi chúng đã hình thành như một thực thể vật lý chứa một lượng lớn tế bào ung thư mà không thể chẩn đoán sớm bệnh ở giai đoạn đầu.

4.1. Tiềm Năng Chẩn Đoán Sớm Bằng Vật Liệu Nano

Việc sử dụng kết hợp vật liệu nano trong kỹ thuật chẩn đoán cho thấy tiềm năng trong chẩn đoán sớm bệnh ở những giai đoạn đầu, một ví dụ trong số đó là sự rò rỉ của GNP từ các mạch máu liên quan đến khối u, còn mạch máu bình thường không có rò rỉ này. Điều này chứng tỏ khả năng phát hiện bệnh sớm từ tín hiệu huỳnh quang phát xạ của GNP.

4.2. Liệu Pháp Quang Nhiệt Tiềm Năng Trong Điều Trị Ung Thư

Các liệu pháp truyền thống thường dùng trong chữa trị bệnh ung thư là phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Tuy nhiên, các liệu pháp này có hạn chế là điều trị không có tính chọn lọc, ngoài tiêu diệt các tế bào ung thư chúng cũng có thể tiêu diệt cả những tế bào khỏe mạnh lân cận. Do vậy các nhà khoa học luôn muốn tìm kiếm biện pháp chữa trị mới tối ưu hơn. Một trong các phương pháp tiềm năng trong chữa bệnh ung thư là liệu pháp quang nhiệt. Đây là một liệ...

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 trình bày về tổng quan về các ứng dụng mới của vật lý trong y học hiện đại. Cụ thể trong chương này chúng tôi sẽ trình bày về mối liên hệ giữa một số đại lượng vật lý và tác động sinh học cũng như một số ứng dụng công nghệ nano trong chẩn đoán và điều trị. Chương 2 trình bày về chấm lượng tử carbon và tiềm năng ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị. Trong chương này chúng tôi sẽ trình bày về chấm lượng tử carbon, đề xuất phương pháp chế tạo chấm lượng tử carbon, đồng thời thảo luận các kết quả khảo sát về hình dạng, kích thước và tính chất quang.

Chương 3 trình bày về mô hình hóa cơ chế truyền năng lượng ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị. Chương này chúng tôi sẽ trình bày về GNP, các cơ chế truyền năng lượng, xây dựng các mô hình vật lý, biện luận cho những ứng dụng trong chẩn đoán và điều trị. TỔNG QUAN VỀ CÁC ỨNG DỤNG MỚI CỦA VẬT LÝ TRONG Y HỌC HIỆN ĐẠI Chương này trình bày về mối liên hệ giữa một số đại lượng vật lý và tác động sinh học, các ứng dụng mới của vật lý trong y học hiện đại, một số ứng dụng của công nghệ nano trong chẩn đoán và điều trị. Trong phần thứ nhất chúng tôi tập trung trình bày tác động sinh học của bốn đại lượng vật lý lên cơ thể sống, đó là nhiệt độ, sóng âm, ánh sáng và bức xạ ion hóa.

Trong phần thứ hai của chương chúng tôi giới thiệu các tiềm năng ứng dụng của công nghệ nano trong chẩn đoán và điều trị. Trong chẩn đoán chúng tôi tập trung vào các kỹ thuật X quang, siêu âm, MRI (Magnetic resonance imaging), PET/SPECT (Positron Emission Tomography/Single Photon Emission Computerized Tomography) và CT (Computed Tomography). Trong điều trị chúng tôi tập trung giới thiệu về việc ứng dụng hạt nano kết hợp các phương pháp truyền thống và liệu pháp quang nhiệt trong chữa bệnh ung thư. Mối liên hệ giữa một số đại lượng vật lý và tác động sinh học Sự tác động của các đại lượng vật lý khác nhau đều gây nên những quá trình lý sinh và hóa sinh [2, 7].

Tất cả các quá trình này xảy ra bên trong hệ thống sống luôn kèm theo sinh nhiệt, hay sản phẩm cuối cùng là cung cấp nhiệt năng cho vùng bị kích thích. Hiệu ứng nhiệt cung cấp cơ sở vật lý cho ứng dụng trong y học trong các liệu pháp điều trị và phương pháp chẩn đoán hiện đại [6, 7]. Trong mục này chúng tôi trình bày tác động sinh học của một số tác nhân vật lý như nhiệt độ, sóng âm, ánh sáng, bức xạ lên cơ thể sống như được minh họa theo sơ đồ ở Hình 1. Nhiệt độ Sóng âm Hiệu ứng Hệ thống Biến đổi nhiệt sống sinh học Ánh sáng Bức xạ Hình 1.

Sơ đồ minh họa mối liên hệ tác động sinh học giữa các tác nhân vật lý lên hệ thống sống. Ảnh hưởng nhiệt độ lên cơ thể sống Liệu pháp nhiệt trong y học, tức là sử dụng yếu tố nhiệt độ để giảm đau, phục hồi chức năng và điều trị bệnh. Đa số tốc độ của các quá trình lý sinh và hóa sinh trong cơ thể đều phụ thuộc vào nhiệt độ [7]. Nhiệt độ cơ thể là một đại lượng vật lý giúp bác sỹ chẩn đoán được tình trạng tổng thể của bệnh nhân.

Trạng thái cơ bản của người có thân nhiệt vào khoảng 37oC. Sự ổn định của giá trị này là do tổng của hai dòng nhiệt lượng sinh ra và thải đi luôn cân bằng nhau. Quá trình này cũng đã được tác giả Đoàn Suy Nghĩ trình bày trong nội dung về nguyên lý I nhiệt động học áp dụng cho hệ thống sống khi tính toán lượng nhiệt tiêu thụ trong một ngày đêm [2]. Người ta có thể cung cấp nhiệt cho cơ thể bằng các con đường trực tiếp hay gián tiếp.

Khi nhiệt đến từ một nguồn tiếp xúc trực tiếp, ban đầu làm nóng lớp ngoài của da, sau đó truyền đến lớp da sâu hơn bằng cách dẫn nhiệt, nhờ đó mà dẫn đến những tác động sinh học. Nhiệt tạo ra nhiệt độ tại các mô cao hơn, dưới tác dụng của nhiệt các mạch máu sẽ giãn ra, gây nên hiện tượng giãn mạch làm tăng cung cấp oxy và chất dinh dưỡng và loại bỏ carbon dioxide và chất thải chuyển hóa, làm tăng hoạt động của tế bào và chống viêm. Liệu pháp nhiệt rất hữu ích trong điều trị co thắt cơ, đau cơ, đau xơ cơ, viêm bao hoạt dịch, còn nhiệt ẩm có thể được sử dụng điều trị áp - xe; điều trị leishmaniasis và nhiễm ký sinh trùng trên da [4]; tăng hiệu quả của hóa trị liệu hoặc xạ trị, nhưng nó không đủ để tự diệt các tế bào ung thư [139]. Liệu pháp tăng thân nhiệt đã được sử dụng để điều trị ung thư kết hợp với bức xạ ion hóa [45].

Nguồn nhiệt có thể đến từ các nguồn gián tiếp như sóng siêu âm, ánh sáng, bức xạ năng lượng cao, sẽ được chúng tôi trình bày ở các phần sau. Việc sử dụng nhiệt trong điều trị rất hữu ích, tuy nhiên nhiệt độ tối đa an toàn khoảng 45°C. Bởi vì nhiệt độ cao có thể làm biến tính protein, qua đó làm cho tổ chức tế bào bị phá hủy, đông kết và tiêu diệt tế bào. Đặc điểm này là cơ sở của phương pháp tiêu diệt tế bào ung thư bằng nhiệt độ.

Tế bào ung thư có thể bị phá hủy ở nhiệt độ khoảng 45oC do protein bị biến tính [76, 118]. Do đó, chúng có thể tiêu diệt khối u ung thư mà không ảnh hưởng các tế bào khỏe mạnh lân cận. Ảnh hưởng sóng âm lên cơ thể sống Sự tác động của sóng âm lên cơ thể sống cũng gây nên những ảnh hưởng tới các quá trình vật lý, hóa học và biến đổi sinh học [2, 6, 7]. Sóng âm có thể phân thành ba loại, sóng hạ âm (tần số nhỏ hơn 20 Hz), sóng siêu âm (tần số lớn hơn 20000 Hz) và sóng âm nghe được (tần số từ 20 – 20000 Hz).

Siêu âm là do sự dao động của tinh Tác dụng cơ học Sóng âm truyền Tác dụng qua các mô sinh học Tác dụng nhiệt Hình 1. Sơ đồ minh họa sự tác động của sóng âm lên cơ thể sống. thể nằm trong đầu phát siêu âm lan truyền trong môi trường giãn nở thông qua hiệu ứng áp điện nghịch [3]. Tương tác của siêu âm lên cơ thể sống về cơ bản gây nên tác dụng cơ học, tác dụng nhiệt và từ đó gây nên tác dụng sinh học được minh họa ở Hình 1.

Khi sóng siêu âm truyền qua các mô, chúng làm cho các tế bào dao động. Tần số càng lớn thì các tế bào càng dao động mạnh. Tác dụng đầu tiên đối với tổ chức sinh học là tác dụng cơ học như là “xoa bóp vi thể”, phụ thuộc vào cường độ của sóng siêu âm [2, 3]. Sóng siêu âm truyền qua các tổ chức sinh học năng lượng sẽ giảm dần do hiện tượng khúc xạ và tán xạ, đặc biệt là quá trình biến đổi cơ năng thành nhiệt năng.

Cụ thể hiện tượng “xoa bóp vi thể” tại các tổ chức sinh ra nhiệt do ma sát [3, 6, 7]. Sự sinh nhiệt trong tổ chức sinh học của siêu âm có thể có độ sâu tới 8 - 10 cm [6, 7]. Tác dụng cơ học và tác dụng sinh nhiệt của siêu âm dẫn đến các tác dụng sinh học như: tăng tuần hoàn và dinh dưỡng, giãn cơ, giảm đau, chữa các bệnh thần kinh, khớp [3, 4]. Tương tác ánh sáng với cơ thể sống Ánh sáng mặt trời là nguồn năng lượng chủ yếu của cơ thể sống, nhờ đó sự sống đã phát sinh, duy trì và phát triển.

Ảnh hưởng của ánh sáng lên các tổ chức sinh học tùy thuộc vào bước sóng của nó [2-4, 6, 7]. Tác nhân ánh sáng bao gồm ánh sáng nhìn thấy, ánh sáng tử ngoại, ánh sáng hồng ngoại. Tiêu chí để phân biệt các nhóm ánh 20 sáng này là dựa vào bước sóng. Theo Plank, ánh sáng là những hạt chuyển động gọi là photon.

Ánh sáng có lưỡng tính sóng - hạt, được truyền đi với vận tốc rất lớn cỡ 3  108 m/s và mang năng lượng. Độ thấm sâu lớn hay bé phụ thuộc ánh sáng chiếu, mà bản chất của nó là do sự khác nhau về năng lượng, từ đó dẫn tới những quá trình biển đổi hóa học và sinh học không giống nhau. Tất cả các quá trình sinh học đều liên quan đến biến đổi hóa học trước đó [2]. Do vậy, phản ứng quang hóa luôn xảy ra trước phản ứng quang sinh học.

Ánh sáng khi chiếu vào cơ thể sống qua da có thể được hấp thụ, tán xạ hay khúc xạ. Nhưng chỉ có ánh sáng nào được hấp thụ thì mới gây biến đổi quang sinh học. Sự tác động của ánh sáng lên cơ thể sống có thể gây nên các phản ứng sinh lý chức năng, tức là các phản ứng tạo ra những sản phẩm cần thiết cho tế bào hay cơ thể để thực hiện những chức năng sinh lý bình thường của chúng, ví dụ như phản ứng sinh tổng hợp sắc tố và vitamin [2, 3]; hay cũng có thể là các phản ứng phá hủy, biến tính gây nên các tác hại ảnh hưởng đến hoạt động của tế bào, ví dụ như liệu pháp điều trị bằng hiệu ứng quang nhiệt [2, 7]. Đây là một trong những cơ sở vật lý đang được nghiên cứu chữa bệnh trong y học hiện đại.

Ảnh hưởng bức xạ ion hóa lên cơ thể sống Tác dụng của bức xạ ion hóa lên cơ thể sống xảy ra từ cấp độ phân tử đến tế bào [2, 3]. Những bức xạ có năng lượng đủ lớn phá hủy các liên kết hóa học, các điện tử bật ra khỏi các nguyên tử, tạo ra các ion có hoạt tính cao gọi là bức xạ ion hóa. Khi đi qua môi trường vật chất, tùy thuộc vào bản chất của môi trường nó sẽ làm ion hóa môi trường đó thông qua cơ chế tác dụng trực tiếp hay cơ chế tác dụng gián tiếp do đó làm thay đổi cấu trúc hóa học của các đối tượng vật chất trong môi trường đó [2]. Bức xạ ion hoá làm biến tính về mặt hình thái cũng như sinh lý của acid nucleic, ví dụ gây phá hủy cấu trúc không gian của phân tử DNA như đứt chuỗi polynucleotid, đứt liên kết phosphodieste và tạo ra các mối liên kết hóa học mới thông qua hiện tượng kết hợp chéo (cross linking).