CHƯƠNG 1. Tổng quan về loratadin 1. Công thức hóa học và tính chất vật lý 1. Công thức cấu tạo Hình 1.
Công thức cấu tạo loratadin Tên khoa học: ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6] cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)piperidin-1-carboxylat [8]. Công thức phân tử: C22H23ClN2O2. Khối lượng phân tử: 382,9 g/mol. Tính chất vật lý Thể chất: dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng đục.
Độ tan: không tan trong nước, tan tốt trong aceton, chloroform, methanol, toluen. Độ tan trong nước là <1 mg/ml ở 25°C. Độ tan nhạy cảm với pH ở dạ dày, tại đó loratadin tan tốt [55]. Loratadin thuộc nhóm II theo bảng phân loại sinh dược học (BCS) - nhóm dược chất có tính thấm cao và độ tan kém.
Nhiệt độ nóng chảy là 132 - 137°C. Giá trị logP = 5,2, pKa = 5,0 [41]. Dược lý và cơ chế tác dụng 1. Cơ chế tác dụng Loratadin tác dụng đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên.
Loratadin là dẫn chất piperidin liên quan đến azatadin thuộc nhóm thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai tác dụng kéo dài. Tác dụng kéo dài của loratadin là do sự phân ly chậm 2 Luan van của thuốc sau khi gắn với thụ thể H1 và tạo thành chất chuyển hoá có hoạt tính là desloratadin. Loratadin không qua hàng rào máu não nên hầu như không có tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ương, do vậy ít gây tác dụng an thần, không chống nôn và không kháng cholinergic [1]. Tác dụng dược lý Loratadin không có tác dụng chữa nguyên nhân mà chỉ trợ giúp làm nhẹ triệu chứng.
Do vậy được sử dụng làm giảm nhẹ triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do giải phóng histamin. Ngoài ra còn có tác dụng chống ngứa và chống nổi mày đay liên quan đến histamin. Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ lâm sàng đối với trường hợp giải phóng histamin nặng như sốc phản vệ. Thuốc này không có vai trò trong điều trị hen.
Bệnh viêm mũi dị ứng là bệnh mạn tính và tái diễn do vậy để điều trị cần phải sử dụng thuốc lâu dài và ngắt quãng cũng như phối hợp với thuốc khác [2]. Dược động học Gồm bốn quá trình: hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ [2]. Hấp thu: Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống. Tác dụng kháng histamin xuất hiện trong vòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ.
Phân bố: Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình của loratadin và desloratadin tương ứng là 1,5 và 3,7 giờ. 98% loratadin liên kết với protein huyết tương. Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg. Loratadin và desloratadin vào sữa mẹ nhưng không qua hàng rào máu não ở liều thông thường.
Chuyển hóa: Loratadin bị chuyển hóa qua gan lần đầu bởi hệ enzym CYP450 (CYP3A4 và CYP2D6) [8], hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính là desloratadin. Khi sử dụng đồng thời với thuốc ức chế các enzym này thì sẽ làm giảm quá trình chuyển hóa, dẫn đến sự thay đổi về nồng độ thuốc trong huyết tương. Cho nên cần thận trọng khi dùng chung với những thuốc ức chế enzym như cimetidin, erythromycin, ketoconazol vì nó sẽ làm tăng nồng độ loratadin trong huyết tương. Thải trừ: Độ thanh thải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hưởng bởi urê máu nhưng giảm ở người bệnh xơ gan.
Hầu hết loratadin được bài tiết qua nước tiểu và phân dưới dạng chất chuyển hóa. Thời gian bán thải của loratadin là 8,4 giờ và của desloratadin là 28 giờ. Một số dạng bào chế trên thị trường Loratadin được FDA chấp thuận và lưu hành tại Mỹ năm 1993 và trở thành thuốc không kê đơn năm 2002. Loratadin thường được sử dụng qua đường uống với biệt dược là Claritin ở dạng viên nén và viên nang 5 mg, 10 mg [46].
Ngoài ra loratadin còn có viên nén rã nhanh Claritin RediTabs 10mg, siro Erolin 1 mg/ml và chế phẩm viên nén giải phóng kéo dài Claritin-D là sự kết hợp của 5 mg loratadin và 120 mg pseudoephedrin sulfat. Hiện nay, nhiều thuốc chứa dược chất loratadin được đăng ký và lưu hành ở Việt Nam như Clarityne, Loratadin 10, Loridin rapitab, Ardin, Lisino… 1. Phương pháp bào chế nano loratadin Hiện nay các phương pháp bào chế tiểu phân nano được chia thành hai nhóm là “Bottom – up” và “Top – down” Top – down là những phương pháp làm giảm kích thước tiểu phân bằng cách sử dụng các kỹ thuật như nghiền, đồng nhất hóa tốc độ cao, đồng nhất áp lực cao, … Các phương pháp này đều an toàn bởi không sử dụng dung môi độc hại nhưng chi phí và năng lượng đầu vào cao, hiệu quả thấp. Phổ biến nhất là phương pháp nghiền bi, bao gồm nghiền ướt và nghiền khô.
Kỹ thuật nghiền khô là kỹ thuật mà vật liệu cần làm nhỏ kích thước được nghiền ở thể khô thường bao gồm dược chất và bi [5]. Tuy nhiên ta thu được tiểu phân có kích thước micromet nên không đủ để tăng độ hòa tan và khả năng hấp thu của dược chất qua đường uống [50]. Phương pháp ít được sử dụng và chỉ áp dụng cho hợp chất hợp chất dễ bị phân hủy khi có mặt của nước. Còn nghiền ướt là kỹ thuật mà vật liệu được phân tán trong môi trường lỏng chứa tỉ lệ chất diện hoạt và polyme thân nước nhất định [5].
Hỗn hợp được đưa vào máy nghiền có chứa các bi nhỏ với kích thước khác nhau. Các viên bi được xoay với tốc độ cao ở nhiệt độ xác định sẽ tác động tới vật liệu làm giảm kích thước tiểu phân [67]. Bottom – up là quá trình ngưng tụ bởi vì nguyên tắc tạo tiểu phân thuốc ngưng tụ từ dung dịch thuốc quá bão hòa. Sự ngưng tụ xảy ra khi tăng sự quá bão hòa của hệ bằng cách hóa hơi dung môi, giảm nhiệt độ hoặc trộn dung dịch với dung môi kết tủa.
Phương pháp đơn giản, dễ thực hiện, không tốn kém và hiệu quả cao [68], và được thực hiện bằng một số kỹ thuật như kết tủa trong dung môi, sử dụng dung môi siêu tới hạn, sử dụng năng lượng cao, … Phổ biến nhất là sử dụng phương pháp kết tủa trong dung môi. Hoạt chất được hòa tan trong một dung môi 4 Luan van có thể trộn lẫn với nước, sau đó phân tán vào một dung môi kết tủa với tốc độ cho dịch vào, tỉ lệ thành phần, yếu tố của quá trình trộn được kiểm soát chặt chẽ để thu được tiểu phân có kích thước mong muốn [68]. Tổng quan về màng film đặt dưới lưỡi 1.1 Khái niệm Theo dược điển Châu Âu (EP 10 năm 2020), màng film đặt dưới lưỡi (orodispersible film) được định nghĩa là màng được làm từ nguyên liệu thích hợp dạng đơn hoặc đa lớp được đặt vào dưới lưỡi sẽ phân tán nhanh [12]. Màng film đặt dưới lưỡi là matrix polyme đáp ứng lượng lớn tiêu chí cần thiết để sử dụng một cách hiệu quả như một nền tảng để giải phóng dược chất [9].
Ưu nhược điểm 1. Đối với người bệnh: Thích hợp sử dụng cho người gặp vấn đề về khả năng nuốt như trẻ em, người già, người bị rối loạn về tâm thần, người nằm liệt giường, … b. Với dạng bào chế khác: So với viên nén đặt dưỡi lưỡi thì film mềm dẻo, không bị vỡ vụn, trong khi viên nén đặt dưới lưỡi phải có sự bao gói đặc biệt trong quá trình vận chuyển bảo quản [13]. Với dạng thuốc lỏng mặc dù đã khắc phục được vấn đề nuốt khó nhưng vẫn còn nhiều hạn chế như liều lượng được lấy không chính xác.
Nếu lượng lấy quá nhiều dẫn đến quá liều, còn khi lượng nhỏ thì không đủ cho hiệu quả điều trị. Trong khi đó film có thể cải thiện vấn đề đó bằng tạo liều chính xác trong mỗi màng film được sản xuất. Ngoài ra với thuốc dạng lỏng thì cần phải mang theo lọ rất cồng kềnh, khó vận chuyển, độ ổn định kém theo thời gian đặc biệt là hỗn hợp có chứa nước. Ngược lại, film nhỏ gọn dễ mang theo bên mình hoặc thậm chí không cần dùng tới đóng gói thứ cấp [13].
Về lâm sàng: - Do đặt ở dưới lưỡi - nơi có nhiều mạch máu nên hấp thu trực tiếp vào vòng tuẩn hoàn, tránh chuyển hóa qua gan lần đầu nên tăng sinh khả dụng của thuốc. 5 Luan van - Với diện tích bề mặt lớn nên thời gian rã và hòa tan nhanh trong khoang miệng. - Không cần sử dụng nước trong quá trình sử dụng. Nhược điểm - Liều cao không được yêu cầu đối với dạng bào chế này.
- Vấn đề hút ẩm nên yêu cầu bao gói bảo quản cẩn thận. Phân loại Có 3 loại màng film [15]: Bảng 1. Ba loại màng film và đặc tính Màng film bám Màng film dính màng nhầy bám dính màng Màng film giải Đặc tính giải phóng kiểu nhầy giải phóng phóng nhanh chảy lỏng kéo dài Diện tích 2-8 2-7 2-4 (cm2) Độ dày màng film 20-70 50-500 50-250 (µm) Cấu trúc Một lớp Một hoặc nhiều lớp Nhiều lớp Hòa tan, polyme Hòa tan, polyme Polyme không Tá dược thân nước cao thân nước hoặc ít hòa tan Hỗn dịch Dạng Dạng dung dịch Dạng dung dịch rắn và/hoặc dung dược chất rắn hoặc hỗn dịch dịch rắn Nướu, lợi hoặc vùng Vị trí đặt Lưỡi Nướu, lợi má 6 Luan van Thời gian Rã trong vài phút 5-30s [48] Tối đa là 8-10h rã tạo dạng gel 1. Thành phần trong công thức Bảng 1.
Thành phần màng film [29] STT Thành phần % 1 Dược chất 0-25 2 Polyme tạo film 40-50 3 Chất hóa dẻo 0-20 4 Chất điều vị 0-10 5 Chất diện hoạt Lượng vừa đủ 6 Chất tạo màu, chất tạo ngọt Lượng vừa đủ 7 Chất kích thích tiết nước bọt 0-6 1. Dược chất Dạng bào chế có tiềm năng ứng dụng với nhiều loại dược chất. Thách thức của dạng bào chế này là liều cao của dược chất không được đưa vào. Một số dược chất được sử dụng là chất chống tiêu chảy, chất tác dụng làm giãn phế quản, dược chất điều trị bệnh tim mạch, chất chống động kinh, chất chống nôn, chất giảm đau, chống dị ứng, điều trị parkinson, chống khối u, điều trị Alzheimer, …[7].
Một số tiêu chí để lựa chọn dược chất: liều nhỏ, không có vị đắng, ổn định trong môi trường nước và pH nước bọt, dễ dàng thấm qua niêm mạc. Polyme tạo film Dạng bào chế sử dụng polyme thân nước hòa tan nhanh ở miệng hoặc vùng má, đưa thuốc tới hệ tuần hoàn chung khi tiếp xúc với chất lỏng trong miệng. Đó là những polyme hòa tan trong nước với đặc tính rã nhanh, tạo cảm giác tốt, tạo đặc tính cơ học cho màng film. Tốc độ rã của polyme giảm khi tăng khối lượng phân tử của nó [18].