Luận án tiến sĩ về phản ứng thủy phân acetylcholine và vai trò của enzym acetylcholinesterase

• Tác giả: Tống Thị Thu Cúc
• Người hướng dẫn: GS. Đặng Ứng Vận
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và Hóa lý
• Đề tài: Nghiên Cứu Phản Ứng Thủy Phân Acetylcholine Với Enzym Acetylcholinesterase
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. MỤC LỤC
• 1.1. LỜI CAM ĐOAN
• 1.2. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
• 1.3. DANH MỤC CÁC BẢNG
• 1.4. DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
• 1.5. TỔNG QUAN ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
• 1.6. CƠ CHẾ PHẢN ỨNG XÚC TÁC ENZYM
• 1.7. MỘT SỐ CHẤT ỨC CHẾ ĐỐI VỚI ACETYLCHOLINESTERASE. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU
• 1.8. TỔNG QUAN PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.8.1. PHƯƠNG PHÁP CƠ HỌC PHÂN TỬ
• 1.8.2. PHƯƠNG PHÁP PHIẾM HÀM MẬT ĐỘ
• 1.8.3. PHƯƠNG PHÁP KẾT HỢP CƠ HỌC LƯỢNG TỬ - CƠ HỌC PHÂN TỬ (QM/MM)
• 1.8.4. KĨ THUẬT PROTEIN DOCKING
• 1.9. NGUỒN DỮ LIỆU VÀ CÔNG CỤ NGHIÊN CỨU
• 1.9.1. NGUỒN DỮ LIỆU
• 1.9.2. GAUSSIAN 09W VÀ GAUSSVIEW
• 1.10. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 1.10.1. KẾT QUẢ KHẢO SÁT DOCKING CHO CƠ CHẤT ACETYLCHOLINE
• 1.10.2. KẾT QUẢ DOCKING ĐỐI VỚI ACETYLCHOLINESTERASE Ở CÁ ĐUỐI ĐIỆN
• 1.10.3. KẾT QUẢ DOCKING ĐỐI VỚI ACETYLCHOLINESTERASE Ở NGƯỜI
• 1.10.4. KẾT QUẢ TÍNH QM/MM CHO PHẢN ỨNG THỦY PHÂN ACETYLCHOLINE NHỜ XÚC TÁC ENZYM Ở CÁ ĐUỐI ĐIỆN VÀ Ở NGƯỜI
• 1.10.5. KẾT QUẢ TÍNH QM/MM CHO PHẢN ỨNG Ở CÁ ĐUỐI ĐIỆN
• 1.10.6. KẾT QUẢ TÍNH QM/MM CHO PHẢN ỨNG Ở NGƯỜI
• 1.10.7. KẾT QUẢ KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ CHẤT ĐẾN ACETYLCHOLINESTERASE
• 1.10.8. KẾT QUẢ DOCKING CỦA DONEPEZIL
• 1.10.9. KẾT QUẢ DOCKING CỦA GALANTAMIN
• 1.10.10. KẾT QUẢ DOCKING CỦA TACRIN
• 1.10.11. KẾT QUẢ DOCKING CỦA NEOSTIGMIN
• 1.10.12. KẾT QUẢ DOCKING CỦA PHYSOSTIGMIN
• 1.10.13. KẾT QUẢ DOCKING CỦA RIVASTIGMIN
• 1.10.14. ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ KHI GẮN KẾT NGOÀI HỐC PHẢN ỨNG
• 1.11. KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
• 1.12. CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• 1.13. TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Tổng quan đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu về acetylcholine và enzym acetylcholinesterase là một lĩnh vực quan trọng trong hóa sinh. Acetylcholine là một chất dẫn truyền xung thần kinh chủ yếu trong hệ thần kinh tự chủ, có vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu giữa các tế bào thần kinh. Enzym acetylcholinesterase xúc tác cho phản ứng thủy phân acetylcholine, giúp điều chỉnh nồng độ của chất này trong cơ thể. Phản ứng này không chỉ quan trọng trong sinh lý học mà còn có ý nghĩa trong việc phát triển các liệu pháp điều trị cho các rối loạn liên quan đến hệ thần kinh. Việc hiểu rõ cơ chế của phản ứng này sẽ giúp phát triển các chất ức chế enzym, từ đó điều chỉnh hoạt động của acetylcholine trong các bệnh lý như Alzheimer.

II. Cơ chế phản ứng xúc tác enzym

Cơ chế xúc tác của acetylcholinesterase diễn ra qua hai giai đoạn chính: acetyl hóa và thủy phân. Trong giai đoạn acetyl hóa, acetylcholine gắn vào vị trí hoạt động của enzym, tạo thành phức hợp trung gian. Sau đó, phức hợp này trải qua quá trình thủy phân để giải phóng axit acetic và choline. Sự tương tác giữa các amino axit trong enzym, đặc biệt là Ser, His, và Glu, đóng vai trò quan trọng trong việc xác định hoạt tính xúc tác. Nghiên cứu cho thấy rằng sự thay đổi cấu trúc của enzym có thể ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng, từ đó mở ra hướng nghiên cứu mới trong việc phát triển các chất ức chế enzym nhằm điều trị các bệnh lý liên quan đến rối loạn dẫn truyền thần kinh.

III. Một số chất ức chế đối với acetylcholinesterase

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiều chất ức chế có khả năng tác động lên enzym acetylcholinesterase, làm giảm hoạt tính của enzym này. Các chất như donepezil, galantamin, và rivastigmin đã được khảo sát và cho thấy khả năng gắn kết mạnh mẽ với enzym, từ đó ức chế quá trình thủy phân acetylcholine. Việc sử dụng các chất ức chế này trong điều trị các bệnh lý như Alzheimer đã được chứng minh là có hiệu quả. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các chất ức chế này có thể tạo ra các phức hợp với enzym, làm thay đổi cấu trúc và hoạt tính của enzym, từ đó ảnh hưởng đến quá trình truyền dẫn xung thần kinh.

IV. Kết quả và bàn luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các phương pháp hóa tin như DFT và QM/MM đã giúp làm rõ cơ chế phản ứng thủy phân acetylcholine nhờ enzym acetylcholinesterase. Các mô hình docking cho thấy sự tương đồng trong cấu trúc enzym giữa cá đuối điện và người, mặc dù có sự khác biệt về năng lượng và cấu trúc chi tiết. Những phát hiện này không chỉ làm sáng tỏ cơ chế xúc tác mà còn mở ra hướng nghiên cứu mới trong việc phát triển các liệu pháp điều trị cho các rối loạn liên quan đến hệ thần kinh. Việc hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của enzym sẽ giúp cải thiện hiệu quả của các chất ức chế enzym trong điều trị lâm sàng.