ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, các bệnh liên quan đến dị ứng như viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, nổi mày đay có xu hướng ngày càng tăng. Bệnh viêm mũi dị ứng ảnh hưởng tới chất lượng cuộc sống của một bộ phận không nhỏ dân số trên thế giới; khoảng 27% ở Hàn Quốc [29], từ 10 - 30% ở Mỹ [36] hay 20 - 25% ở Canada [17]. Khí hậu nhiệt đới cùng với các yếu tố về biến đổi khí hậu, ô nhiễm môi trường gia tăng như hiện nay thì bệnh dị ứng cũng rất phổ biến ở Việt Nam. Loratadin là thuốc chống dị ứng kháng histamin thế hệ thứ hai có tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên được sử dụng phổ biến trong điều trị các bệnh dị ứng liên quan đến giải phóng histamin.
Tuy nhiên do đặc tính tan kém nên sinh khả dụng đường uống của loratadin thấp (khoảng 40%) dẫn đến tác dụng lâm sàng không đạt được hiệu quả như mong muốn. Vì vậy, cho đến nay, các nhà khoa học luôn tìm kiếm các giải pháp để nâng cao sinh khả dụng của thuốc như tạo muối [26], giảm kích thước hạt [39], tạo phức với β-cyclodextrin [31], sử dụng chất diện hoạt [40] , tạo hệ phân tán rắn [12, 24, 27]. Trong đó, hệ phân tán rắn là giải pháp có nhiều tiềm năng do phương pháp bào chế đơn giản, giúp tăng cường độ hòa tan cũng như khắc phục được những hạn chế của các phương pháp trước đây. Trong hệ phân tán rắn trạng thái của dược chất được thay đổi từ kết tinh sang vô định hình, kích thước tiểu phân được giảm đến mức độ rất mịn, sự có mặt của chất mang thân nước làm tăng tính thấm ướt do đó mà cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [41].
Hệ phân tán rắn thường được điều chế bằng phương pháp nóng chảy, phương pháp dung môi hoặc kết hợp cả nóng chảy - dung môi. Tuy nhiên, phương pháp nóng chảy có nhược điểm là sử dụng nhiệt độ cao trong quá trình bào chế có thể gây ra sự phân hủy hóa học của dược chất, chất mang hoặc cả hai [20]. Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hòa tan của loratadin chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy” với mục tiêu: 1. Bào chế và đánh giá được một số đặc tính hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy.
Tối ưu hóa được công thức và một số thông số kỹ thuật của quá trình bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy. Tổng quan về loratadin 1. Công thức hóa học và tính chất vật lý Hình 1. Công thức cấu tạo của loratadin Loratadin có tên khoa học là ethyl 4 - (8-chloro - 5,6 - dihydro - 11H - benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin - 11 - yliden) piperidin - 1 - carboxylat [8, 33] và công thức phân tử là C22H23ClN2O2.
Ngoài loratadin, thuốc kháng histamin thế hệ hai còn có fexofenadin, cetirizin, levocetirizin. Khối lượng phân tử của loratadin là 382,9 g/mol. Loratadin có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng đục; không tan trong nước, tan tốt trong aceteon, chloroform, methanol, toluen. Theo bảng phân loại sinh dược học (BCS), loratadin thuộc nhóm II là nhóm dược chất có tính thấm cao và độ tan kém.
Độ tan của loratadin trong nước dưới 1 mg/ml ở 25oC. Nhiệt độ nóng chảy của loratadin là 132 - 137oC [8, 33], giá trị logP là 5,2 và pKa là 5,0 [19]. Tác dụng dược lý Loratadin là thuốc kháng histamin tác dụng kéo dài thuộc thế hệ thứ hai. Loratadin tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên.
Loratadin không qua hàng rào máu não nên hầu như không có tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ương, do đó ít gây an thần, không chống nôn và không kháng cholinergic. Loratadin cho thấy tác dụng phụ, đặc biệt là tác dụng an thần, thấp hơn những thuốc kháng histamin thuộc thế hệ hai khác. 2 Loratadin có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do giải phóng histamin. Ngoài ra còn có tác dụng chống ngứa và nổi mày đay liên quan đến histamin.
Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ lâm sàng đối với trường hợp giải phóng histamin nặng như sốc phản vệ [2, 8]. Loratadin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 isoenzym CYP3A4 và CYP2D6 nên khi sử dụng đồng thời những thuốc ức chế hoặc bị chuyển hóa bằng những enzym này có thể tạo ra thay đổi về nồng độ thuốc trong huyết tương. Khi dùng loratadin chung với những thuốc ức chế enzym như cimetidin, erythromycin, ketoconazol sẽ làm tăng nồng độ loratadin trong huyết tương [1, 2]. Dược động học Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống.
Tác dụng kháng histamin xuất hiện trong vòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ. Loratadin bị chuyển hóa qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom cytochrom P450, hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính là descarboethoxyloratadin (desloratadin). Nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình của loratadin và desloratadin tương ứng là 1,5 và 3,7 giờ. 98% loratadin liên kết với protein huyết tương.
Thời gian bán thải của loratadin là 8,4 giờ và của desloratadin là 28 giờ. Thời gian bán thải biến đổi nhiều giữa các cá thể, không bị ảnh hưởng bởi urê máu, tăng ở người cao tuổi và người xơ gan. Độ thanh thải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hưởng bởi urê máu nhưng giảm ở người bệnh xơ gan. Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg.
Loratadin và chất chuyển hóa của nó desloratadin vào sữa mẹ nhưng không qua hàng rào máu - não ở liều thông thường. Hầu hết liều của loratadin được bài tiết ngang nhau qua nước tiểu và phân dưới dạng chuyển hóa [1, 2, 8]. Một số dạng bào chế Loratadin được chấp thuận lưu hành ở Mỹ vào năm 1993 và trở thành thuốc không kê đơn vào năm 2002. Loratadin thường được sử dụng qua đường uống với biệt dược gốc là Claritin ở dạng viên nén và viên nang 5 mg, 10 mg [21].
Ngoài dạng viên nang và viên nén, loratadin còn có cả viên nén rã nhanh Claritin RediTabs 10 mg, sirô Erolin 1 mg/ml và chế phẩm viên nén giải phóng kéo dài Claritin-D kết hợp 5 mg loratadin với 120 mg pseudoephedrin sulfat. 3 Hiện nay có nhiều thuốc chứa dược chất loratadin được đăng ký và lưu hành ở Việt Nam. Các thuốc được nhập khẩu từ Mỹ (Clarityne), từ Hungary (Erolin) hay từ Ấn Độ (Loratadine 10, Loridin rapitab) và thuốc sản xuất trong nước như Airtalin, Savi lora 10, Loratadin 10 mg (Traphaco),. Tổng quan về hệ phân tán rắn 1.
Khái niệm Hệ phân tán rắn là hệ mà một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang rắn hoặc cốt trơ về mặt dược lý được điều chế bằng nhiều phương pháp [5, 11]. Trong đó, dược chất ít tan được phân tán vào trong chất mang và tồn tại dưới dạng tinh thể mịn, vô định hình hoặc dạng phân tử trong chất mang tinh thể hoặc vô định hình. Sekiguchi và Obi là những người đầu tiên đặt nền móng nghiên cứu hệ phân tán rắn vào năm 1961 như là một biện pháp để cải thiện độ tan và tăng sinh khả dụng của dược chất kém tan trong nước bằng cách tạo hỗn hợp eutecti gồm dược chất đó và một chất dễ tan trong nước (urê) [25]. HPTR cho đến ngày nay đã được sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu và chế phẩm trên thị trường với mục đích làm tăng độ tan, độ ổn định, che dấu mùi vị hay kiểm soát giải phóng dược chất nhằm làm tăng sinh khả dụng của thuốc khi đưa vào dạng viên nén, viên nang, thuốc đạn, thuốc mỡ hay thuốc tiêm.
Phân loại Căn cứ vào cấu trúc lý hóa mà người ta phân HPTR thành các loại như sau [11]: - Hỗn hợp eutecti đơn giản. - Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang. - Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh. - Cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn.
- Phức hợp giữa dược chất và chất mang. - Sự kết hợp của các loại trên. Cơ chế làm tăng sinh khả dụng cho dược chất của HPTR HPTR làm tăng sinh khả dụng cho dược chất ít tan bằng cách làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan theo một số cơ chế như HPTR làm giảm kích thước tiểu phân dược chất, dược chất được phân tán ở mức độ cực mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu 4 trúc dung dịch rắn. Ngoài ra, sự tương tác giữa dược chất và chất mang sẽ ngăn chặn sự kết tụ của các tiểu phân mịn do chất mang bao quanh các tiểu phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang được hòa tan.
Dược chất được chuyển từ dạng tinh thể thành dạng vô định hình trong HPTR. Độ tan của dược chất ở trạng thái vô định hình tăng lên đáng kể do không cần năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể trong quá trình hòa tan. Hơn nữa, sự có mặt của chất mang thân nước (acid hữu cơ, acid mật và dẫn chất, urea.) và chất diện hoạt trong HPTR làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất [11, 27, 34]. Ưu nhược điểm của HPTR • Ưu điểm HPTR cải thiện độ hòa tan của dược chất ít tan, làm tăng độ hòa tan của dược chất qua cơ chế giảm kích thước tiểu phân, tăng tính thấm, tồn tại ở dạng vô định hình,.
từ đó tăng tính thấm qua màng sinh học và tăng sinh khả dụng. Do có chất mang thân nước bao quanh mà HPTR còn cải thiện cả độ ổn định của dược chất [35]. • Nhược điểm Mặc dù có nhiều ưu điểm nhưng HPTR lại không ổn định làm cho dược chất bị kết tinh lại từ trạng thái vô định hình trong quá trình bảo quản dẫn đến giảm sinh khả dụng. Một trong những lí do khiến HPTR không ổn định là do chất mang dễ hút ẩm, dẫn đến tách pha, kết tinh tinh thể khi bảo quản.
Khi hòa tan còn gặp phải hiện tượng tái kết tủa dược chất do quá bão hòa. Không chỉ tính chất vật lý mà các đặc điểm, tính chất của từng phương pháp cần được xem xét kĩ càng: như phương pháp đun chảy cần quan tâm tới nhiệt độ đun nóng, thời gian đun nóng, phương pháp làm lạnh,. hay đối với phương pháp dung môi thì là loại dung môi, tỷ lệ dược chất/dung môi, kĩ thuật loại bỏ dung môi. Một nhược điểm khác của HPTR là mối tương quan kém giữa dữ liệu hòa tan in vitro và sự hấp thu khi làm in vivo [35].