Nghiên cứu cải thiện khả năng mang thuốc chống ung thư cisplatin của nano dendrimer

• Tác giả: Nguyễn Ngọc Hòa
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Cửu Khoa
• Trường học: Viện Hàn Lâm Khoa Học Và Công Nghệ Việt Nam
• Chuyên ngành: Khoa Học Vật Liệu
• Đề tài: Nghiên Cứu Cải Thiện Khả Năng Mang Thuốc Chống Ung Thư Cisplatin Của Chất Mang Nano Dendrimer
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Tp. Hồ Chí Minh

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CÁM ƠN
• MỤC LỤC
• MỞ ĐẦU
• 1.1. Mục tiêu của luận án
• 1.2. Ý nghĩa khoa học của luận án
• 1.3. Đóng góp mới của luận án
• 1.4. Giới thiệu dendrimer
• 1.4.1. Khái niệm và phân loại
• 1.4.2. Tính tương hợp sinh học của dendrimer
• 1.4.3. Độc tính tế bào in vitro của dendrimer
• 1.4.4. Độc tính tế bào in vivo của dendrimer
• 1.4.5. Phương pháp tổng hợp dendrimer
• 1.4.6. Các phương pháp tổng hợp
• 1.4.7. Tổng hợp dendrimer polyamidoamine
• 1.4.8. Các phương pháp xác định tính chất của dendrimer
• 1.5. Ứng dụng của dendrimer trong trị liệu
• 1.5.1. Hoạt tính trị liệu của dendrimer
• 1.5.2. Cải thiện độ hòa tan của thuốc
• 1.5.3. Dendrimer dùng vận chuyển thuốc qua da
• 1.5.4. Dendrimer dùng vận chuyển thuốc uống
• 1.5.5. Dendrimer vận chuyển gen
• 1.5.6. Dendrimer vận chuyển vaccine
• 1.6. Thuốc chống ung thư chứa Platin
• 1.6.1. Tính chất của Cisplatin
• 1.6.2. Cơ chế tác động của Cisplatin đối với tế bào
• 1.6.3. Cơ chế kháng thuốc Cisplatin
• 1.6.4. Độc tính của Cisplatin
• 1.6.5. Sử dụng Cisplatin để điều trị ung thư
• 1.6.6. Các thuốc chống ung thư khác có chứa Platin
• 1.6.7. Điều trị kết hợp Cisplatin với các thuốc ung thư khác
• 1.7. Các hệ chất mang thuốc Cisplatin
• 1.7.1. Liposome mang thuốc Cisplatin
• 1.7.2. Viên nang nano chứa phức Cisplatin phủ lipid
• 1.7.3. Các polymer mang các thuốc chứa platin
• 1.7.4. Ống nano carbon mang thuốc Cisplatin
• 1.7.5. Polymer mixen mang thuốc platin
• 1.7.6. Hệ chất mang dendrimer - platin
• 1.8. Polymer nhạy nhiệt - poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM)
• 1.9. Polymer nhạy pH - Poly Acrylic Acid (PAA)
• 1.10. Nội dung và phương pháp nghiên cứu
• 1.10.1. Nội dung nghiên cứu
• 1.10.2. Phương pháp nghiên cứu
• 1.10.3. Dụng cụ và thiết bị
• 1.11. Phương pháp thực nghiệm
• 1.11.1. Tổng hợp PAMAM dendrimer đến thế hệ G4.5 từ tâm ethylenediamine (EDA)
• 1.11.2. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3
• 1.11.3. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2
• 1.11.4. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2
• 1.11.5. Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.0 biến tính với PNIPAM
• 1.11.6. Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.5 biến tính với PNIPAM
• 1.11.7. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM với Cisplatin
• 1.11.8. Tổng hợp PAMAM dendrimer G3.0 biến tính với PAA
• 1.11.9. Tổng hợp PAMAM dendrimer G4.0 biến tính với PAA
• 1.11.10. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.0-PAA, PAMAM dendrimer G4.0- PAA với Cisplatin
• 1.11.11. Thử nghiệm khả năng mang thuốc 5-FU của phức PAMAM dendrimer G3
• 1.11.12. Xác định hàm lượng Pt bằng phương pháp ICP-MS
• 1.11.13. Khảo sát giải phóng thuốc in vitro
• 1.11.14. Nang hóa và giải phóng thuốc 5-FU
• 1.11.15. Động học và dược động học giải phóng thuốc
• 1.11.16. Kiểm tra độc tố tế bào
• 1. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 1.1. Tổng hợp PAMAM Dendrimer các thế hệ G-0
• 1.2. Xác định cấu trúc các dendrimer PAMAM dựa vào phổ khối lượng MS
• 1.3. Xác định cấu trúc các dendrimer PAMAM dựa vào phổ 1H-NMR
• 1.4. Phổ FTIR các sản phẩm phức của PAMAM dendrimer với Cisplatin
• 1.4.1. Phổ FTIR PAMAM Dendrimer G2
• 1.4.2. Phổ FTIR của phức PAMAM Dendrimer G3
• 1.4.3. Phổ FTIR của phức G3.0-PAA với Cisplatin
• 1.4.4. Phổ FTIR của phức G4
• 1.5. Kết quả phổ 1H-NMR PAMAM G3.5 biến tính với PNIPAM
• 1.6. Kết quả 1H-NMR PAMAM G3.0 biến tính với PAA
• 1.7. Kết quả 1H-NMR PAMAM G4.0 biến tính với PAA
• 1.8. Kết quả đo hàm lượng Pt
• 1.8.1. Kết quả đo hàm lượng Pt của phức PAMAM dendrimer thế hệ chẵn- Cisplatin
• 1.8.2. Kết quả đo hàm lượng Pt của phức PAMAM dendrimer thế hệ lẻ– Cisplatin (không thủy phân)
• 1.8.3. Kết quả đo hàm lượng Pt của phức PAMAM thế hệ lẻ– Cisplatin (thủy phân)
• 1.8.4. Kết quả đo hàm lượng Pt của các phức G3.0-PAA-Cisplatin và G4.0-PAA- Cisplatin (thủy phân) có sử dụng siêu âm
• 1.9. So sánh khả năng mang thuốc Cisplatin của các hệ chất mang trong điều kiện không thủy phân và có thủy phân Cisplatin
• 1.10. Thử nghiệm khả năng mang đồng thời hai thuốc 5-FU và Cisplatin của hệ chất mang PAMAM dendrimer G3
• 1.11. Kết quả đo TEM, DLS và thế zeta
• 1.12. Kết quả và bàn luận khả năng giải phóng thuốc in vitro
• 1.12.1. Khả năng giải phóng thuốc của phức PAMAM thế hệ lẻ - Cisplatin (thủy phân)
• 1.12.2. Khả năng giải phóng thuốc 5-FU và Cisplatin của hệ chất mang hai thuốc G3.5-PNIPAM-Cispaltin – 5FU
• 1.12.3. Khả năng giải phóng thuốc Cisplatin của hệ chất mang PAMAM dendrimer G4
• 1.12.4. Động học quá trình giải phóng thuốc Cisplatin
• 1.12.5. Dự đoán mô hình dược động học của các hệ mang thuốc
• 1.13. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào
• 1.13.1. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào ung thư phổi NCI-H460 của hệ chất mang PAMAM G4
• 1.13.2. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào của hệ chất mang G4
• 1.13.3. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào của hệ chất mang PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM mang hai thuốc cispaltin và 5-FU
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

I. Giới thiệu về cisplatin và nano dendrimer

Cisplatin là một trong những thuốc chống ung thư phổ biến nhất, được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều loại ung thư như ung thư tinh hoàn, buồng trứng và phổi. Tuy nhiên, việc sử dụng cisplatin thường gặp phải các vấn đề như độc tính cao và sự phát triển kháng thuốc ở tế bào ung thư. Nano dendrimer, một loại polymer có cấu trúc phân nhánh, đã được nghiên cứu như một phương tiện hiệu quả để cải thiện khả năng mang và phân phối cisplatin đến các tế bào ung thư. "Dendrimer có khả năng tương tác với cisplatin thông qua các nhóm chức năng trên bề mặt, giúp tăng cường khả năng hấp thu và giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc". Việc áp dụng công nghệ nano trong dược phẩm không chỉ giúp tăng cường hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu tác động không mong muốn lên các tế bào khỏe mạnh.

II. Cải thiện khả năng vận chuyển của nano dendrimer

Nghiên cứu này tập trung vào việc cải thiện khả năng vận chuyển của cisplatin bằng cách sử dụng PAMAM dendrimer biến tính với PNIPAM và PAA. Các polymer này được thiết kế để nhạy cảm với pH và nhiệt độ, cho phép chúng giải phóng thuốc một cách có kiểm soát trong môi trường tế bào ung thư. "Sự biến tính này không chỉ tăng cường khả năng mang thuốc mà còn cho phép giải phóng thuốc ở mức độ tối ưu, nhờ vào sự khác biệt về pH giữa môi trường bên trong và bên ngoài tế bào ung thư". Kết quả cho thấy rằng hệ chất mang này có khả năng nhả thuốc chậm và ổn định trong điều kiện in vitro, điều này rất quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

III. Đánh giá hiệu quả điều trị và tính an toàn

Đánh giá khả năng gây độc tế bào của hệ chất mang PAMAM dendrimer G4 cho thấy rằng hệ này có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư hiệu quả mà không gây hại nhiều cho tế bào khỏe mạnh. "Kết quả thử nghiệm cho thấy hệ chất mang này có thể giảm thiểu tác dụng phụ của cisplatin, đồng thời tăng cường hiệu quả điều trị". Việc sử dụng nano dendrimer không chỉ giúp cải thiện khả năng mang thuốc mà còn góp phần vào việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư an toàn và hiệu quả hơn. Hệ chất mang này cho thấy tiềm năng lớn trong việc ứng dụng thực tiễn trong điều trị ung thư, mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu tiếp theo.

IV. Kết luận và triển vọng

Luận án này đã chứng minh rằng việc sử dụng nano dendrimer là một phương pháp hứa hẹn để cải thiện khả năng mang và phân phối cisplatin trong điều trị ung thư. Các kết quả nghiên cứu không chỉ cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế hoạt động của hệ chất mang mà còn mở ra hướng đi mới cho việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn. "Với những cải tiến trong thiết kế và tổng hợp, nano dendrimer có thể trở thành một công cụ hữu ích trong y học hiện đại, đặc biệt trong lĩnh vực điều trị ung thư". Triển vọng trong tương lai là tiếp tục nghiên cứu và tối ưu hóa các hệ chất mang này để phát huy tối đa hiệu quả điều trị.