Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu điều trị bảo tồn ung thư nguyên bào võng mạc bằng laser diode

Nghiên cứu điều trị bảo tồn ung thư nguyên bào võng mạc bằng laser diode, phương pháp hiệu quả giúp cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

• Tác giả: Phan Thị Anh Thư
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Công Kiệt
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nhãn Khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Điều Trị Bảo Tồn Ung Thư Nguyên Bào Võng Mạc Bằng Laser Diode
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Ung thư nguyên bào võng mạc
• 1.2. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2. Đối tượng nghiên cứu
• 2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
• 2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu
• 2.5. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu
• 2.6. Các biến số nghiên cứu
• 2.7. Quy trình nghiên cứu
• 2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu
• 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư nguyên bào võng mạc hai mắt và thông số kỹ thuật của liệu pháp LASER diode
• 3.2. Tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp LASER diode phối hợp hóa trị nền toàn thân
• 3.3. Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị bảo tồn thị lực, sự tái phát u và cắt bỏ nhãn cầu
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư nguyên bào võng mạc hai mắt và các thông số kỹ thuật của liệu pháp LASER diode
• 4.2. Tính an toàn và hiệu quả điều trị của liệu pháp LASER diode phối hợp hóa trị nền toàn thân
• 4.3. Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị bảo tồn thị lực, sự tái phát u và cắt bỏ nhãn cầu
• PHỤ LỤC 1: MỘT SỐ HÌNH ẢNH LÂM SÀNG
• PHỤ LỤC 2: PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về ung thư nguyên bào võng mạc

Ung thư nguyên bào võng mạc (UTNBVM) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất ở trẻ em, với tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1/16000 đến 1/18000 trẻ sinh ra. Theo thống kê, có khoảng 7000 đến 8000 ca bệnh mới mỗi năm trên toàn thế giới. Đặc biệt, nguy cơ mắc bệnh cao nhất xảy ra ở trẻ dưới 5 tuổi, chiếm khoảng 90%. Tại Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân UTNBVM tương đối thấp, khoảng 2 bệnh nhân trên 1 triệu dân trong vòng 2 năm. Mặc dù UTNBVM có thể chữa khỏi, nhưng tỷ lệ sống sót khác nhau giữa các quốc gia rất lớn, từ 20% đến 94%. Điều này cho thấy cần có những nghiên cứu sâu hơn về phương pháp điều trị bảo tồn để nâng cao tỷ lệ sống sót và chất lượng cuộc sống cho trẻ em mắc bệnh này.

II. Phương pháp điều trị bảo tồn ung thư nguyên bào võng mạc

Phương pháp điều trị bảo tồn cho UTNBVM đã có những bước tiến lớn trong những năm gần đây, đặc biệt là việc sử dụng laser diode kết hợp với hóa trị. Nghiên cứu cho thấy, liệu pháp này không chỉ giúp bảo tồn nhãn cầu mà còn giữ được thị lực cho bệnh nhân. Tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp laser đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, với tỷ lệ giữ được mắt lên đến 91,3% sau 3 năm theo dõi. Điều này đã làm thay đổi chiến lược điều trị cho UTNBVM, từ việc cắt bỏ nhãn cầu sang các phương pháp ít xâm lấn hơn. Việc áp dụng công nghệ laser trong điều trị không chỉ mang lại hiệu quả cao mà còn giảm thiểu tác dụng phụ so với các phương pháp truyền thống.

III. Tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp laser diode

Một trong những điểm nổi bật của nghiên cứu này là việc đánh giá tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp laser diode trong điều trị UTNBVM. Kết quả cho thấy, liệu pháp này có thể mang lại tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu và thị lực cao, đồng thời giảm thiểu nguy cơ tái phát. Các yếu tố liên quan đến sự thành công của điều trị cũng được khảo sát, giúp xác định được những bệnh nhân có nguy cơ cao cần được theo dõi đặc biệt. Việc áp dụng công nghệ laser trong y học không chỉ giúp nâng cao hiệu quả điều trị mà còn mở ra hướng đi mới trong việc điều trị các loại ung thư khác. Kết quả nghiên cứu này có thể được ứng dụng rộng rãi trong thực tiễn lâm sàng, cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

IV. Kết luận và triển vọng nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu về điều trị bảo tồn UTNBVM bằng laser diode đã cung cấp những thông tin quý giá cho cộng đồng y học. Từ những phát hiện này, có thể thấy rằng việc áp dụng các phương pháp điều trị hiện đại không chỉ giúp bảo tồn mắt mà còn tăng cường khả năng sống sót cho bệnh nhân. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc cải thiện các kỹ thuật điều trị và theo dõi lâu dài để tối ưu hóa kết quả điều trị. Nghiên cứu này không chỉ có giá trị trong việc điều trị UTNBVM mà còn mở ra cơ hội cho các nghiên cứu tương lai về ứng dụng của công nghệ laser trong các loại ung thư khác, từ đó nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư nguyên bào võng mạc (UTNBVM) là khối u ác tính nội nhãn nguyên phát thường gặp nhất ở trẻ em, xuất phát từ các tế bào võng mạc thần kinh chưa trưởng thành. Tần suất mắc bệnh trên thế giới ước tính khoảng 1/16.000 đến 1/18.000 trẻ sinh sống, tương đương 7.000 đến 8.000 ca mắc mới mỗi năm, trong đó 90% trường hợp xảy ra ở trẻ dưới 5 tuổi. Tại Việt Nam, tần suất bệnh được ghi nhận vào khoảng 2 bệnh nhân/1 triệu dân/2 năm và tỷ lệ sống còn toàn bộ sau 5 năm đạt 72,6%. Đa số bệnh nhi UTNBVM tại Việt Nam đến khám ở giai đoạn muộn, mắt thứ nhất thường phải phẫu thuật cắt bỏ nhãn cầu. Do đó, việc chẩn đoán sớm và điều trị bảo tồn mắt còn lại ở bệnh nhi mắc thể hai mắt là yêu cầu cấp thiết nhằm duy trì thị lực và bảo đảm sự phát triển bình thường của xương hốc mắt cùng thẩm mỹ khuôn mặt của trẻ.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả xác định xuất phát từ thực tế lâm sàng: mặc dù các phương pháp điều trị bảo tồn tại chỗ kết hợp hóa trị toàn thân đã phát triển, phân tích tổng hợp của Fabian I. và cộng sự (2017) cho thấy thế giới vẫn chưa có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đưa ra bằng chứng tiêu chuẩn về hiệu quả và tính an toàn dài hạn của liệu pháp LASER diode phối hợp hóa trị toàn thân. Tại Việt Nam, trước thời điểm nghiên cứu, chưa có công trình nào đánh giá toàn diện và theo dõi dài hạn về phương pháp điều trị bảo tồn này.

Luận án thực hiện nhằm giải quyết 3 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các thông số kỹ thuật của liệu pháp LASER diode trên nhóm bệnh nhi UTNBVM hai mắt được điều trị bảo tồn.
2. Đánh giá tính an toàn và hiệu quả của liệu pháp LASER diode phối hợp hóa trị nền qua tỉ lệ bảo tồn mắt, bảo tồn thị lực sau 5 năm theo dõi.
3. Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị bảo tồn thị lực, sự tái phát u và cắt bỏ nhãn cầu.

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhi được chẩn đoán UTNBVM hai mắt, trong đó mắt thứ nhất đã được phẫu thuật cắt bỏ nhãn cầu và xác chẩn bằng mô bệnh học, mắt thứ hai ở giai đoạn sớm (nhóm A hoặc B theo Phân loại quốc tế UTNBVM nội nhãn) được chỉ định điều trị bảo tồn bằng LASER diode phối hợp hóa trị toàn thân. Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Mắt Thành phố Hồ Chí Minh, thu thập bệnh nhân từ tháng 01 năm 2005 đến tháng 01 năm 2014 và theo dõi liên tục trong thời gian tối thiểu 5 năm.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu điểm lại lịch sử phân loại và các phương pháp can thiệp UTNBVM qua các thời kỳ. Hệ thống phân loại đầu tiên của Reese và Ellsworth (những năm 1960) được xây dựng cho phương pháp xạ trị ngoài. Đến thập niên 1990, khi hóa trị toàn thân trở thành điều trị nền tảng, hệ thống Phân loại quốc tế UTNBVM nội nhãn (IIRC) ra đời với các biến thể như phiên bản Philadelphia, CHLA (Bệnh viện Nhi đồng Los Angeles) và COG (Nhóm Ung thư Trẻ em). Năm 2006, Shields C. và cộng sự phát triển hệ thống phân loại ICRB (Intraocular Classification of Retinoblastoma), chia bệnh thành 5 nhóm từ A đến E dựa trên kích thước u, vị trí liên quan đến hoàng điểm, gai thị và mức độ gieo rắc tế bào u.

Hệ thống phân loại	Đặc điểm chính theo nhóm A và B	Mục đích ứng dụng
Phân loại Reese - Ellsworth (1960s)	Nhóm I - IV: U đơn độc hoặc đa ổ kích thước nhỏ/vừa; Nhóm V: U lớn chiếm trên 1/2 đáy mắt.	Đánh giá tiên lượng đáp ứng với xạ trị ngoài (EBRT).
Phân loại quốc tế IIRC / ICRB (2006)	Nhóm A: U $\le$ 3 mm, khu trú cách hố trung tâm $\ge$ 3 mm, cách gai thị $\ge$ 1,5 mm; Nhóm B: U > 3 mm hoặc cạnh gai thị/hoàng điểm, dịch dưới võng mạc $\le$ 3 mm.	Đánh giá và tiên lượng điều trị bảo tồn bằng hóa trị phối hợp điều trị tại chỗ.

Các công trình thực nghiệm và lâm sàng trên thế giới được luận án tổng hợp:

• Nghiên cứu thực nghiệm về điều trị nhiệt qua lỗ đồng tử (TTT) bằng LASER diode 810 nm trên mô người (2003) và trên thỏ của Peyman G. (2003) chứng minh mức độ hấp thụ năng lượng nhiệt phụ thuộc chặt chẽ vào mật độ sắc tố melanin của biểu mô sắc tố võng mạc; thỏ không có sắc tố cần mức năng lượng cao gấp 12 lần thỏ có sắc tố.
• Nghiên cứu của Morimura Y. và cộng sự (2004) chỉ ra TTT dưới ngưỡng vẫn gây biến đổi vi thể ở tế bào cảm thụ ánh sáng và tế bào biểu mô sắc tố.
• Nghiên cứu của Morales A. và cộng sự (2006) xác nhận máu trong môi trường trong suốt làm suy giảm đáng kể khả năng truyền năng lượng LASER 810 nm ($p < 0,05$).
• Về mặt lâm sàng, Shields C. và cộng sự chứng minh hóa trị toàn thân đơn thuần chỉ kiểm soát hoàn toàn 46% khối u, 92% trường hợp khối u tiếp tục tiến triển sau hóa trị nếu không có can thiệp tại chỗ bổ sung (White và cộng sự). Phối hợp TTT làm giảm tỷ lệ tái phát u từ 35% xuống 17% nhờ tác dụng hiệp đồng nhiệt trị với Carboplatin (Murphree A.L., 188 u đạt 86% không tái phát sau 1 năm; Schueler A., 94% bảo tồn nhãn cầu sau 1,6 năm; Chawla B., 93,3% kiểm soát khối u sau 22,6 tháng).

Tại Việt Nam, các nghiên cứu trước đây gồm công trình của Nguyễn Ngọc Châu Trang (2001) về tiêm Carboplatin dưới kết mạc phối hợp áp lạnh trên 16 bệnh nhi (theo dõi 6 tháng, bảo tồn 7/20 mắt); nghiên cứu của Phạm Thị Minh Châu và cộng sự (2020) trên 25 mắt theo dõi trung bình 14,8 tháng. Luận án của Phan Thị Anh Thư lựa chọn giải quyết khoảng trống về việc xác lập quy trình kỹ thuật LASER diode 810 nm, đánh giá kết quả điều trị bảo tồn dài hạn (5 năm) trên mẫu bệnh nhi UTNBVM hai mắt được phân loại theo tiêu chuẩn quốc tế tại Bệnh viện Mắt TP.HCM.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở sinh học phân tử và quang đông nhiệt mô học:

• Cơ sở bệnh học và di truyền: UTNBVM thể di truyền chiếm khoảng 45% (80% là thể hai mắt), liên quan đến đột biến gen ức chế khối u RB1 trên nhiễm sắc thể 13q14 hoặc khuếch đại gen sinh ung MYCN. Về mô bệnh học, u đặc trưng bởi cấu trúc hoa hồng Flexner-Wintersteiner, hoa hồng Homer Wright và các cấu trúc fleurettes.
• Nguyên lý quang đông nhiệt qua lỗ đồng tử (TTT): Sử dụng LASER diode bước sóng 810 nm thuộc phổ hồng ngoại gần. Bước sóng này truyền qua môi trường trong suốt của mắt và được hấp thu bởi sắc tố melanin của biểu mô sắc tố võng mạc, chuyển thành nhiệt năng làm tăng nhiệt độ mô u lên 45°C - 65°C. Mức nhiệt này gây độc tế bào trực tiếp, tắc vi mạch nuôi u và tăng cường tác dụng phá hủy ADN của hoạt chất Carboplatin trong hóa trị toàn thân, đồng thời tránh hiệu ứng nổ mô gây phát tán tế bào u vào buồng dịch kính như LASER Argon (nhiệt độ > 65°C).

Phương pháp nghiên cứu được triển khai cụ thể:

• Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng mô tả tiến cứu, không nhóm chứng.
• Tính toán cỡ mẫu: Dựa trên công thức so sánh hai giá trị trung bình thị lực LogMAR trước và sau điều trị: $$n = \frac{(Z_{1-\beta} + Z_{1-\alpha/2})^2 \times \sigma^2}{(\mu_1 - \mu_2)^2}$$ Dữ liệu nghiên cứu thử nghiệm (pilot study) trên 10 bệnh nhân ghi nhận: $\mu_1 = 0,76$ LogMAR, $\mu_2 = 0,82$ LogMAR, phương sai $\sigma^2 = 0,0216$. Với $\alpha = 0,05$ ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$) và $\beta = 0,2$ ($Z_{1-\beta} = 0,842$), cỡ mẫu tính toán tối thiểu là 48 mắt.

TIÊU CHUẨN LỰA CHỌN:
- Bệnh nhi UTNBVM hai mắt, một mắt đã cắt bỏ nhãn cầu (xác chẩn mô bệnh học).
- Mắt còn lại thuộc nhóm A hoặc B (theo Phân loại quốc tế IIRC/ICRB).
- Cha mẹ ký cam kết đồng ý điều trị bảo tồn.

TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ:
- Khối u ở vùng trước xích đạo cần can thiệp áp lạnh đầu tay.
- Khối u che phủ hoàng điểm hoặc gai thị không thoái triển sau 2 chu kỳ hóa trị.
- Mắt cắt bỏ có tế bào u ở diện cắt đầu xa thần kinh thị giác hoặc xâm lấn củng mạc, mống mắt, thể mi, bán phần trước.
- CT Scan/MRI phát hiện u xâm lấn hốc mắt, thần kinh thị giác hoặc não; phát hiện di căn xa.

• Phương tiện và kỹ thuật:
  • Máy LASER diode Iris Medical Oculight SL (IRIDEX - Hoa Kỳ), bước sóng 810 nm, tích hợp với đèn soi đáy mắt gián tiếp đội đầu (kích thước điểm chiếu 350 - 400 µm).
  • Hệ thống chẩn đoán hình ảnh đáy mắt trẻ em RetCam II, thấu kính 20D, siêu âm mắt Doppler màu, CT scan và MRI sọ não - hốc mắt.
  • Phác đồ hóa trị toàn thân phối hợp 3 thuốc VEC (Vincristine, Etoposide, Carboplatin) gồm 6 chu kỳ.
• Phương pháp phân tích dữ liệu: Đánh giá sự thoái triển u thành sẹo (phẳng, teo hắc võng mạc, sẹo vôi hóa), tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu bằng phương pháp Kaplan-Meier, phân tích các biến số liên quan đến tái phát u và bảo tồn thị lực bằng các thuật toán thống kê y sinh.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa kiến thức toàn diện về bệnh học UTNBVM, bao gồm dịch tễ học, phân loại thể di truyền và không di truyền (Bảng 1-1), biểu hiện lâm sàng (dấu hiệu đồng tử trắng, lác mắt, tăng nhãn áp), và các dạng giải phẫu bệnh lý vi thể (Hình 1-1). Chương này phân tích chi tiết vai trò của các phương tiện chẩn đoán hình ảnh: khám đáy mắt dưới gây mê, siêu âm phát hiện canxi hóa (độ đặc hiệu 82%) và xâm lấn củng mạc (độ đặc hiệu 100%), CT scan đánh giá xâm lấn thị thần kinh (độ đặc hiệu 100%), cùng chỉ định chụp MRI để phân biệt bệnh Coats và tầm soát u tuyến tùng.

Chương tổng quan trình bày chi tiết hai hệ thống phân loại IIRC và ICRB (Bảng 1-2), làm rõ sự khác biệt giữa các nhóm từ A đến E. Tiếp đó, tác giả phân tích các phương pháp điều trị hiện nay:

• Phẫu thuật cắt bỏ nhãn cầu (kỹ thuật cắt thần kinh thị tối thiểu 15 mm).
• Xạ trị ngoài quy ước, xạ trị điều biến cường độ (IMRT), xạ trị hạt proton và xạ trị áp sát bằng đĩa chứa phóng xạ I-125 (Hình 1-2).
• Hóa trị toàn thân (phác đồ VEC) và hóa trị tại chỗ (tiêm quanh nhãn cầu, tiêm nội nhãn, tiêm chọn lọc qua động mạch mắt - Hình 1-3, 1-4).
• Liệu pháp áp lạnh (cryotherapy) cho các khối u trước xích đạo (Hình 1-5).
• Ứng dụng LASER trong nhãn khoa: phân biệt hiệu ứng quang hóa, hiệu ứng cơ học và hiệu ứng nhiệt (quang đông so với điều trị nhiệt TTT). Phân tích tổng hợp các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng trong và ngoài nước về hiệu quả của LASER diode 810 nm.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp can thiệp lâm sàng tiến cứu được triển khai tại Khoa Mắt Nhi, Bệnh viện Mắt TP.HCM. Tác giả trình bày công thức tính cỡ mẫu dựa trên biến đổi thị lực LogMAR qua nghiên cứu thử nghiệm trên 10 mắt, xác định cỡ mẫu đích là 48 mắt. Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ được xác lập cụ thể bằng văn bản và sơ đồ (Sơ đồ 2-1, Hình 2-1 đến 2-10).

Quy trình nghiên cứu bao gồm:

1. Đánh giá ban đầu: Khám đáy mắt dưới gây mê với RetCam II và thấu kính 20D (Hình 2-14, 2-15, 2-16), đo kích thước và vị trí u, xác định giai đoạn theo ICRB.
2. Điều trị hóa chất: Phác đồ VEC toàn thân 6 chu kỳ tại Bệnh viện Ung bướu TP.HCM.
3. Can thiệp LASER diode 810 nm (máy Iris Medical Oculight SL): Thực hiện trong quá trình hoặc sau các chu kỳ hóa trị, chiếu tia qua đèn soi gián tiếp đội đầu (spot size 350 - 400 µm), điều chỉnh công suất, thời lượng và số lượng xung dựa trên kích thước và đáp ứng mô học của khối u.
4. Theo dõi và đánh giá: Đánh giá phân loại hình thái sẹo thoái triển (Bảng 2-2), kiểm tra định kỳ sự xuất hiện u mới, tái phát, biến chứng can thiệp và đo lường thị lực sau điều trị tối thiểu 5 năm. Quy trình nghiên cứu được hội đồng y đức thông qua.

Chương 3: Kết quả

Chương 3 công bố toàn bộ dữ liệu định lượng thu thập được qua quá trình nghiên cứu và theo dõi 5 năm:

• Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Phân bố độ tuổi, giới tính, địa phương cư trú của bệnh nhi; tỷ lệ u ban đầu và u mới xuất hiện trong quá trình điều trị (Biểu đồ 3-1 đến 3-7). Đặc điểm mắt điều trị bảo tồn (Bảng 3-1), đường kính trung bình của các khối u (Bảng 3-2) và vị trí tổn thương tại võng mạc (Biểu đồ 3-8).
• Thông số kỹ thuật LASER diode: Công suất, thời lượng phát xung, tổng thời gian điều trị tương quan với đường kính và nhóm u theo ICRB (Bảng 3-3, 3-4 và Biểu đồ 3-9).

Nhóm dữ liệu kết quả	Các chỉ số định lượng chính trong luận án
Hình thái sẹo thoái triển (Bảng 3-5, 3-6)	Tỷ lệ sẹo phẳng teo hắc võng mạc chiếm ưu thế ở khối u nhỏ; sẹo vôi hóa nhô cao xuất hiện ở các khối u kích thước lớn hơn.
Tính an toàn và biến chứng (Bảng 3-9, 3-12)	Thống kê tỷ lệ biến chứng tại chỗ: xuất huyết dịch kính, co kéo võng mạc, teo mống mắt, đục thể thủy tinh; không có biến chứng thủng nhãn cầu hay phát tán u ra ngoài hốc mắt.
Hiệu quả bảo tồn nhãn cầu (Bảng 3-10, Biểu đồ 3-12)	Tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu tích lũy qua từng năm theo dõi; đường cong sống còn nhãn cầu Kaplan-Meier sau 5 năm theo dõi.
Hiệu quả bảo tồn thị lực (Bảng 3-11, 3-13)	Tỷ lệ mắt đạt thị lực hữu ích ($\ge 0,1$ hoặc $\le 1,0$ LogMAR) và các phân nhóm thị lực chức năng sau điều trị.
Phân tích yếu tố ảnh hưởng (Bảng 3-14, 3-15, 3-16)	Các yếu tố lâm sàng, kích thước u, vị trí u liên quan đến thị lực bảo tồn $\ge 0,1$, tỷ lệ tái phát tại chỗ và nguy cơ cắt bỏ nhãn cầu thứ phát.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tiến hành biện luận và đối chiếu các kết quả thu được với y văn trong nước và quốc tế:

• Đặc điểm lâm sàng và dịch tễ: So sánh thời gian theo dõi dài hạn (5 năm) với các công trình của Shields C., Schueler A., Chawla B. (Bảng 4-1, 4-2, 4-3); phân tích đặc điểm nhóm tuổi khởi phát của UTNBVM hai mắt tại Việt Nam.
• Thông số kỹ thuật LASER: Phân tích đối chiếu công suất và thời gian chiếu của máy LASER diode 810 nm với các tác giả quốc tế (Bảng 4-5), khẳng định tính phù hợp của kích thước điểm chiếu 350 - 400 µm qua đèn soi gián tiếp khi điều trị cho bệnh nhi nhỏ tuổi dưới gây mê.
• Hiệu quả bảo tồn mắt và thị lực: Biện luận tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu thành công so với các nghiên cứu phối hợp TTT và hóa trị trên thế giới (Bảng 4-6); phân tích cơ chế thoái triển của khối u và nguyên nhân gây tái phát hoặc xuất hiện u mới.
• Các yếu tố tiên lượng: Bàn luận sâu về mối liên quan giữa vị trí khối u (khoảng cách đến hoàng điểm, gai thị), kích thước ban đầu của u đối với kết quả bảo tồn thị lực chức năng $\ge 0,1$ và nguy cơ thất bại điều trị dẫn đến cắt bỏ nhãn cầu.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án nêu rõ các đóng góp mới về mặt khoa học lý luận và ứng dụng thực tiễn trong chuyên ngành Nhãn khoa:

• Đóng góp về mặt lý luận: Cung cấp bằng chứng lâm sàng dài hạn (theo dõi liên tục 5 năm) về hiệu quả và tính an toàn của phương pháp điều trị nhiệt qua lỗ đồng tử bằng LASER diode 810 nm phối hợp hóa trị toàn thân phác đồ VEC trên bệnh nhi UTNBVM hai mắt giai đoạn sớm (nhóm A, B theo ICRB). Công trình bổ sung dữ liệu thực chứng cho khoảng trống y văn mà các phân tích tổng hợp quốc tế đã chỉ ra.
• Đóng góp về mặt thực tiễn:
  • Chuẩn hóa quy trình kỹ thuật can thiệp LASER diode 810 nm (thông số công suất, thời lượng xung, khoảng nghỉ) phù hợp với điều kiện trang thiết bị và đặc điểm bệnh nhi tại Việt Nam.
  • Xác định các yếu tố lâm sàng có giá trị tiên lượng đối với khả năng duy trì thị lực hữu ích ($\ge 0,1$), nguy cơ tái phát u tại chỗ và chỉ định cắt bỏ nhãn cầu thứ phát.
• Kiến nghị và giải pháp:
  • Thiết lập quy trình tầm soát định kỳ đáy mắt dưới gây mê cho mắt thứ hai ở trẻ có nguy cơ cao hoặc đã được phẫu thuật cắt bỏ một mắt do UTNBVM.
  • Áp dụng phác đồ phối hợp LASER diode và hóa trị nền 6 chu kỳ như một phương pháp điều trị bảo tồn chuẩn mực cho UTNBVM nhóm A và B.
  • Tiếp tục theo dõi định kỳ sau khi kết thúc điều trị nhằm phát hiện sớm các khối u mới hình thành do bản chất đột biến gen RB1.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu:
  • Thiết kế can thiệp lâm sàng không có nhóm chứng ngẫu nhiên (RCT) do giới hạn về mặt đạo đức y sinh trong điều trị ung thư ở trẻ em.
  • Tiêu chuẩn chọn mẫu chỉ tập trung vào nhóm nguy cơ thấp và trung bình (nhóm A và B), loại trừ các khối u trước xích đạo cần can thiệp áp lạnh đầu tay và các khối u nhóm C, D tiến triển.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Nghiên cứu mở rộng ứng dụng LASER diode phối hợp với các phương pháp can thiệp tiên tiến khác như hóa trị tiêm nội nhãn hoặc hóa trị qua động mạch mắt chọn lọc cho các nhóm bệnh nặng hơn.
  • Kết hợp xét nghiệm sinh học phân tử tầm soát đột biến gen RB1 và khuếch đại gen MYCN để cá thể hóa phác đồ điều trị và tiên lượng nguy cơ xuất hiện u mới.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị ứng dụng thực tiễn và học thuật cho nhiều đối tượng:

• Bác sĩ Nhãn khoa và Ung bướu Nhi: Cung cấp phác đồ điều trị bảo tồn chi tiết, các thông số cài đặt LASER diode 810 nm và quy trình theo dõi lâm sàng đáy mắt bằng RetCam II dưới gây mê.
• Học viên sau đại học (Bác sĩ Nội trú, Cao học, Nghiên cứu sinh): Là tài liệu tham khảo về phương pháp luận nghiên cứu can thiệp nhãn khoa, kỹ thuật tính cỡ mẫu dựa trên biến số thị lực LogMAR và phương pháp xử lý số liệu sống còn bằng mô hình Kaplan-Meier.
• Các nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Cung cấp dữ liệu cơ sở để xây dựng hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bảo tồn bệnh lý ung thư nhãn nhi tại các trung tâm mắt và ung bướu chuyên sâu.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu điều trị bảo tồn của luận án là gì?
Bệnh nhi được chọn vào nghiên cứu phải thỏa mãn đồng thời: mắc UTNBVM hai mắt, một mắt đã được cắt bỏ nhãn cầu và xác nhận mô bệnh học là UTNBVM; mắt còn lại ở giai đoạn sớm (nhóm A hoặc B theo Phân loại quốc tế IIRC/ICRB) có chỉ định điều trị LASER diode; cha mẹ ký cam kết đồng ý thực hiện can thiệp bảo tồn.

2. Vì sao các khối u ở vùng trước xích đạo bị loại khỏi nghiên cứu?
Các khối u ở vùng trước xích đạo bị che khuất một phần bởi mống mắt, tia LASER diode không thể tiếp cận toàn bộ bề mặt u. Những khối u này có chỉ định điều trị phối hợp áp lạnh (cryotherapy) ngay từ đầu, trong khi mục tiêu của luận án là đánh giá độc lập hiệu quả can thiệp đầu tay của liệu pháp LASER diode.

3. Cơ chế tác dụng của LASER diode 810 nm trong điều trị nhiệt qua lỗ đồng tử (TTT) là gì?
LASER diode 810 nm truyền qua môi trường trong suốt và được hấp thu chọn lọc bởi sắc tố melanin của biểu mô sắc tố võng mạc, làm tăng nhiệt độ mô u lên 45°C - 65°C. Nhiệt độ này gây độc tế bào, tắc mạch nuôi u và tăng nhạy cảm của tế bào ung thư với hoạt chất Carboplatin mà không gây nổ mô làm phát tán tế bào u vào khoang dịch kính.

4. Phác đồ hóa trị nền toàn thân được sử dụng phối hợp trong nghiên cứu gồm những thuốc nào?
Nghiên cứu sử dụng phác đồ hóa trị toàn thân VEC tiêu chuẩn gồm 3 loại thuốc: Vincristine, Etoposide và Carboplatin, được thực hiện đủ 6 chu kỳ điều trị.

5. Cỡ mẫu nghiên cứu được xác định như thế nào?
Cỡ mẫu được tính toán dựa trên công thức so sánh hai trung bình thị lực LogMAR trước và sau can thiệp. Từ kết quả nghiên cứu thử nghiệm trên 10 mắt ($\mu_1 = 0,76$; $\mu_2 = 0,82$; $\sigma^2 = 0,0216$; mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$; lực mẫu $1 - \beta = 0,8$), tác giả tính toán cỡ mẫu tối thiểu cần thiết là 48 mắt.

Kết luận

Luận án tiến sĩ Y học của tác giả Phan Thị Anh Thư đã hoàn thành việc đánh giá kết quả điều trị bảo tồn ung thư nguyên bào võng mạc bằng liệu pháp LASER diode 810 nm phối hợp hóa trị nền toàn thân tại Bệnh viện Mắt TP.HCM. Công trình cung cấp các dữ liệu định lượng có giá trị về tính an toàn, tỷ lệ bảo tồn nhãn cầu và bảo tồn thị lực chức năng sau 5 năm theo dõi liên tục trên nhóm bệnh nhi mắc thể hai mắt nhóm A và B. Kết quả nghiên cứu xác lập cơ sở khoa học và thực tiễn vững chắc cho việc ứng dụng kỹ thuật điều trị nhiệt qua lỗ đồng tử trong chuyên ngành Nhãn khoa tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN 1. UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC 1. Đại cương Ung thư nguyên bào võng mạc (UTNBVM) là loại u ác tính của võng mạc thần kinh chưa trưởng thành thường gặp nhất ở trẻ em. Mặc dù việc điều trị UTNBVM đã mở ra từ 100 năm qua cùng với những tiến bộ trong việc cứu sống bệnh nhân, thậm chí giữ được mắt và thị lực [13], nhưng những bước tiến trong 10 năm gần đây đã làm tất cả chuyên gia trong ngành phải sửng sốt.

Chiến lược điều trị UTNBVM đã mở ra khi vẫn chưa có các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm. Phương pháp xạ trị ngoài bắt đầu trong vòng 10 năm sau khi Roentgen phát hiện tia X mà không có các thí nghiệm khoa học nào trên mắt bị UTNBVM. [101] đã đưa xạ trị áp sát vào điều trị UTNBVM khi chưa được nghiên cứu trên người hay động vật. Liệu pháp LASER quang đông và áp lạnh cũng lần lượt được đưa vào điều trị mà không có các thử nghiệm lâm sàng.

Khi hóa trị toàn thân đã thay thế xạ trị ngoài trong điều trị UTNBVM từ giữa những năm 1990, chưa có thử nghiệm lâm sàng nào được thực hiện. Hơn nữa, phân loại UTNBVM cũng thay đổi làm cho việc đối chiếu với các dữ liệu trước đây gần như không thể thực hiện được. Mặc dù thiếu các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trong vòng 100 năm qua, tỉ lệ sống sót của bệnh nhân UTNBVM và mắt được điều trị bảo tồn ngày càng tăng. UTNBVM hiện nay là một loại ung thư ở trẻ em được chữa khỏi nhiều nhất và là một loại bệnh ung thư duy nhất không có các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm [14].

Luận án tiến sĩ Y học 5 1. Đặc điểm di truyền UTNBVM di truyền chiếm 45% các trường hợp; 80% là dạng bệnh hai mắt, 15% dạng bệnh một mắt và 5% có u ở tuyến tùng hoặc đường giữa [100]. Con của bệnh nhân bị UTNBVM di truyền có 45% cơ hội mắc bệnh (trong đó 50% nguy cơ do di truyền và 90% do khả năng thâm nhập của gen). Khoảng 55% UTNBVM là thể không di truyền, chỉ xuất hiện bệnh ở 1 mắt.

Trong số các dạng bệnh không di truyền, 98% do mất cả hai alen RB1 trong tế bào tiền thân võng mạc, và 2% có các alen RB1 bình thường nhưng khởi phát bằng sự khuếch đại của gen sinh ung MYCN [84]. Các dạng không di truyền luôn luôn xuất hiện ở 1 mắt và được chẩn đoán bệnh muộn hơn [16]. Bảng 1-1: UTNBVM di truyền và không di truyền UTNBVM Di truyền Không di truyền Mắt bệnh 2 mắt (90 – 95%) 1 mắt (100%) Tuổi khởi phát Thường < 1 tuổi Từ dưới 1 đến 5 tuổi Tiền sử gia đình 10 – 20% Không U tuyến tùng, sarcôm xương, Ung thư thứ hai sarcôm mô mềm, melanôm và Không các ung thư khác 50% : truyền đột biến RB1 0 – 50% : phụ thuộc vào Di truyền cho con đột biến ở giao tử “Nguồn: Arupa G et al. Biểu hiện lâm sàng Các triệu chứng thực thể và cơ năng ở mắt bị UTNBVM phụ thuộc vào kích thước và vị trí của khối u.

Dấu hiệu thường gặp nhất là đồng tử trắng [23], Luận án tiến sĩ Y học 6 thường gặp thứ hai là lác mắt, xảy ra khi u phát triển vào hoàng điểm, gây mất thị lực trung tâm, dẫn đến mất cảm nhận ánh sáng gây lác trong hoặc lác ngoài. Các dấu hiệu khác có thể gặp là xuất huyết tiền phòng, giả mủ tiền phòng, tăng nhãn áp (có thể có glôcôm tân mạch), viêm tổ chức hốc mắt. Giảm thị lực không phải là một dấu hiệu có giá trị ở trẻ nhỏ. U nội nhãn thường không gây đau, trừ khi có biến chứng tăng nhãn áp hay viêm nội nhãn.

UTNBVM phát triển hướng nội chủ yếu từ lớp trong của võng mạc hướng vào buồng dịch kính. UTNBVM phát triển hướng ngoại từ lớp ngoài của võng mạc hướng ra khoang dưới võng mạc và đội mô võng mạc lên. Đa số các UTNBVM có cả hai hình thức phát triển trên. Bong võng mạc thường xảy ra ở các khối u to do rò rỉ dịch từ mạch máu trong khối u [23].

Các tế bào u thường bong ra khỏi khối u và tiếp tục phát triển độc lập ở các vị trí mới, tạo ra các khối tế bào gọi là sự gieo rắc (seeding). Các u xâm lấn ở khoang dưới võng mạc có thể phát triển qua màng Bruch vào màng mạch, gây di căn theo đường máu. U có thể gây tăng nhãn áp thứ phát do các nguyên nhân: (1) khối u phát triển đẩy mống mắt về phía trước làm nghẽn sự lưu thông thủy dịch, (2) màng tân mạch hình thành ngay trên mống mắt và lưới bè gây nghẽn và làm tăng áp lực nội nhãn. Tăng áp lực nội nhãn thứ phát do tân mạch ở mống mắt sẽ tiến triển nặng hơn khi chiếu xạ [46],[53].

Giải phẫu bệnh Hình ảnh “hoa hồng Flexner-Wintersteiner” là một đặc điểm vi thể thường gặp nhất của UTNBVM. Ngoài ra còn có dạng “hoa hồng Homer Wright” hoặc chỉ có các tế bào có bào tương ưa màu eosin gọi là “các bông hoa nhỏ” (fleurettes) [34]. Luận án tiến sĩ Y học 7 Hình 1-1: Giải phẫu bệnh lý UTNBVM A - Hoa hồng Flexner-Wintersteiner: trung tâm rỗng, có màng. B - Hoa hồng Homer Wright: trung tâm lấp đầy bởi các bào tương kéo dài.

C - Fleurettes: giống một nhóm tế bào cảm nhận ánh sáng. “Nguồn: Chévez-Barrios P, Gombos DS, 2010” [28] 1. Chẩn đoán Chẩn đoán UTNBVM thường dựa vào khám lâm sàng. Khám bệnh nhi đã được nhỏ thuốc giãn đồng tử dưới gây mê giúp đánh giá toàn bộ võng mạc.

Dấu hiệu đại thể là khối u màu hồng kem hoặc trắng nhô vào phía trong dịch kính cho phép nghĩ đến UTNBVM. Các dấu hiệu khác như bong võng mạc, vẩn đục hay xuất huyết dịch kính, đục trung tâm giác mạc thường gây khó khăn khi khám đáy mắt, cần phải khảo sát thêm bằng hình ảnh siêu âm, CT scan, MRI [28]. Siêu âm: cho thấy hình ảnh khối u xuất phát từ võng mạc nhô vào dịch kính, có hiện tượng can xi hóa với phản âm cao, có thể thấy bong võng mạc một phần hoặc toàn bộ, vẩn đục dịch kính khi có hiện tượng gieo rắc. Siêu âm giúp đo kích thước và đếm số lượng u.

Siêu âm Doppler màu cho phép khảo sát mạch máu trong u. Siêu âm còn giúp theo dõi diễn tiến u trong quá trình Luận án tiến sĩ Y học 8 điều trị. Hình ảnh xâm lấn củng mạc trên siêu âm là sự không liên tục của củng mạc có độ đặc hiệu là 100% [4]. Dấu hiệu khối u võng mạc có canxi hóa trên siêu âm giúp chẩn đoán đúng UTNBVM đến 82% [4].

CT scan: cho thấy hình ảnh khối u xuất phát từ võng mạc, bong võng mạc, dấu hiệu can-xi hóa, hiện tượng gieo rắc ở dịch kính và xâm lấn củng mạc. Không nên dùng CT Scan cho trẻ dưới 1 tuổi hoặc có đột biến gen RB1 do nguy cơ làm xuất hiện bệnh ung thư thứ phát do tia xạ. CT Scan có giá trị trong chẩn đoán xâm lấn thị thần kinh với độ đặc hiệu là 100% [4]. MRI: giúp khảo sát kỹ hơn mô quanh nhãn cầu, thần kinh thị giác đoạn trong hốc mắt và có thể giúp phân biệt giữa bệnh Coats và UTNBVM.

Tất cả các bệnh nhi có tiền sử gia đình bị UTNBVM cần được khám mắt ngay sau sinh bởi bác sĩ nhãn khoa để có thể phát hiện bệnh sớm. Xâm lấn và di căn UTNBVM thường di căn vào hệ thần kinh trung ương, xương và tủy xương, ít di căn đến các cơ quan nội tạng như gan hay hạch bạch huyết. Biểu hiện lâm sàng của u di căn rất khác nhau phụ thuộc vào cơ quan tổn thương. Các bệnh nhi có di căn đều có dấu hiệu tái phát tại chỗ trong vòng 12-18 tháng sau lần điều trị hiệu quả đầu tiên.

Chụp phim CT scan cho bệnh nhi UTNBVM thể di truyền cần chú ý vùng tuyến tùng. Bệnh nhi có nguy cơ cao cần được chụp CT scan hoặc MRI não và hốc mắt định kỳ [28],[43]. Các xét nghiệm tầm soát di căn khi có nghi ngờ: - MRI sọ não, hốc mắt. - Chọc dò dịch não tủy làm xét nghiệm tế bào học.

- MRI tủy sống khi có tổn thương thần kinh trung ương hoặc có dấu hiệu thần kinh khu trú tương ứng. Luận án tiến sĩ Y học 9 - CT scan bụng. - Chụp Xquang hoặc CT scan xương. - Sinh thiết tủy xương.

Phân loại UTNBVM Đối với UTNBVM nội nhãn, hệ thống phân loại đầu tiên được Reese và Ellsworth giới thiệu vào những năm 1960 khi xạ trị ngoài được sử dụng đầu tay trong điều trị bảo tồn UTNBVM [59]. Phân loại này giúp tiên lượng khả năng điều trị thành công cho từng nhóm u với xạ trị ngoài. Vào những năm 1990, khi hóa trị toàn thân được đưa vào điều trị UTNBVM, hệ thống phân loại Reese-Ellsworth không còn phù hợp, do đó sơ đồ phân loại mới đã ra đời: Phân loại UTNBVM nội nhãn quốc tế (IIRC) [85]. Phân loại này có nhiều phiên bản khác nhau với cùng một hệ thống phân loại từ nhóm A đến nhóm E, bao gồm: phiên bản Philadelphia, phiên bản của bệnh viện nhi đồng Los Angeles (Children's Hospital of Los Angeles - CHLA), và của nhóm ung thư trẻ em (Children's Oncology Group - COG).

Các phiên bản này khác nhau chủ yếu ở đặc điểm của nhóm D [36],[85]. Cụ thể, hệ thống phân loại theo phiên bản Philadelphia định nghĩa nhóm D gồm mắt có các khối u chiếm dưới 50% thể tích nhãn cầu kèm gieo rắc dưới võng mạc và / hoặc gieo rắc dịch kính > 3 mm từ rìa khối u. Trong khi phiên bản của nhóm ung thư trẻ em (COG) bao gồm các tiêu chí về gieo rắc dịch kính và / hoặc gieo rắc dưới võng mạc với bán kính gieo rắc > 6 mm bên cạnh sự hiện diện của dịch dưới võng mạc. Phiên bản của bệnh viện nhi đồng Los Angeles (CHLA) định nghĩa mắt thuộc nhóm D có khối u xuất nội hoặc xuất ngoại kèm gieo rắc dịch kính hoặc dưới võng mạc lan tỏa và / hoặc bong võng mạc trên một cung phần tư [85].

Sau đó, tác giả Shields C. và cộng sự đã đưa ra phân loại UTNBVM nội nhãn (Intraocular Classification of Retinoblastoma - ICRB) khác với Phân Luận án tiến sĩ Y học 10 loại quốc tế IIRC chủ yếu trong định nghĩa của nhóm D và E.