CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN Thuật ngữ "lupus" (tiếng La tinh 'sói') lần đầu tiên được sử dụng trong thời Trung Cổ để mô tả các tổn thương ăn mòn da giống như “vết cắn của chó sói". Năm 1846 bác sĩ Ferdinand von Hebra (1816-1880) ở Vienna, Áo giới thiệu thuật ngữ “ban cánh bướm”, “lupus ban đỏ” và công bố các hình ảnh minh họa đầu tiên trong Atlas về bệnh da. Tính chất hệ thống với tổn thương đa phủ tạng của bệnh Lupus lần đầu tiên được mô tả bởi Moriz Kaposi (1837-1902), sau đó là Osler ở Baltimore và Jadassohn ở Vienna.
Những thay đổi cầu thận được mô tả đầu tiên bởi BAEHR năm 1935 [26]. Hiện nay đa số các tác giả thống nhất sử dụng thuật ngữ bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), lupus ban đỏ hệ thống ở trẻ em (cSLE) và viêm thận lupus (LN) trong y văn và các nghiên cứu khoa học. Lupus ban đỏ hệ thống là bệnh tự miễn mạn tính đặc trưng bởi mất dung nạp chống lại tự kháng nguyên nhân, tăng sinh tế bào lympho, sản xuất tự kháng thể đa dòng, bệnh phức hợp miễn dịch và liên quan đến tổn thương nhiều cơ quan trong cơ thể với các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Trong đó, viêm thận Lupus là một trong những biểu hiện lâm sàng chính xác định mức độ trầm trọng và tiên lượng lupus ban đỏ ở trẻ em.
Tổn thương thận xảy ra khoảng 50-75% bệnh nhân nhi bị SLE lúc khởi phát bệnh và có thể lên đến 90% sau 2 năm khởi phát bệnh [2]. Trẻ em có tỷ lệ tổn thương thận cao và nặng hơn người lớn [5],[27]. Mức độ nghiêm trọng về lâm sàng có thể thay đổi từ biểu hiện viêm cầu thận nhẹ đến nghiêm trọng dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), thậm chí tử vong [1],[2]. Những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh liên tục được cập nhật và áp dụng để diễn giải các hình thái tổn thương thận khác nhau trong viêm thận lupus.
Mô tả và phân loại viêm thận lupus rất quan trọng trong điều trị, so sánh các kết quả đầu ra về điều trị và tiên lượng bệnh. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 Với sự xuất hiện nhiều phương pháp điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch trong những thập kỹ gần đây, tỷ lệ cứu sống bệnh nhân LN tốt hơn từ 30% trong những năm 1950 tăng lên hơn 90-95% vào cuối năm 1990 [14],[17],[28]. Tuy nhiên, bệnh vẫn có thể tiến triển đến bệnh thận mạn, thậm chí là bệnh thận giai đoạn cuối và tử vong. Vì vậy, trẻ em mắc bệnh viêm thận lupus cần điều trị sớm kịp thời nhưng không quá mức để bảo vệ thận chậm tiến triển đến tổn thương mạn tính, phòng tránh tác dụng phụ, nguy cơ nhiễm trùng nặng và khối u ác tính về sau [2],[27],[29].
Điều trị hiệu quả nhất viêm thận lupus ở trẻ em vẫn còn rất nhiều tranh cãi do thiếu các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên lớn đối với trẻ em, hầu hết các phương pháp điều trị mới và điều trị sinh học ở trẻ em hiện nay đều dựa trên các nghiên cứu được tiến hành trên người lớn [17],[30],[31]. Phần tổng quan trình bày cập nhật các kiến thức, các nghiên cứu gần đây về cơ chế bệnh sinh, dịch tễ học, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tổn thương mô bệnh học thận, và các lựa chọn có sẵn cũng như các phát hiện mới trong điều trị viêm thận lupus giúp định hướng, thiết kế và thực hiện đề tài nghiên cứu.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus 1.1 Nguyên nhân của bệnh SLE Cho đến nay căn nguyên của bệnh SLE vẫn chưa hiểu biết tường tận nhưng hầu hết các tác giả đều thống nhất nguyên nhân là do sự kết hợp giữa yếu tố di truyền với các yếu tố khác như miễn dịch, hormone nữ và môi trường [1],[30],[32],[33]. Tự kháng nguyên là sản phẩm tương tác giữa các yếu tố di truyền, môi trường, và miễn dịch dẫn đến khuếch đại hiệu ứng miễn dịch thông qua cả hai cơ chế miễn dịch bẩm sinh và mắc phải, và khởi phát bệnh tự miễn [30].1 Yếu tố di truyền Mô hình 1.1 trình bày những hiểu biết hiện tại về các con đường miễn dịch quan trọng liên quan đến cơ chế bệnh sinh SLE và nhấn mạnh vào các đoạn gen dễ mắc bệnh SLE. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 5 Kích hoạt môi trường/ Đáp ứng miễn dịch tiên phát nhiễm trùng/nội sinh Tế bào chết theo chương trình Tế bào thực bào Tế bào gai Phức hợp miễn dịch Tương bào Đáp ứng miễn dịch thứ phát Tự kháng thể Ghi chú: BCR, thụ thể tế bào B; IFN, interferon; IL, interleukin; SLE, lupus ban đỏ hệ thống; TCR, thụ thể tế bào T; TLR, thụ thể Toll-like Hình 1.1: Mô hình gen di truyền liên kết SLE trong đáp ứng miễn dịch [34] Hình a: Xử lý và thanh lọc kháng nguyên nhân.
Các yếu tố kích hoạt từ môi trường gây ra chết tế bào theo chương trình và giải phóng các kháng nguyên nhân có thể tổn thương tế bào thực bào (gồm đại thực bào và bạch cầu trung tính), làm cho quá trình thanh lọc kháng nguyên nhân bị khiếm khuyết. Hình b: Tín hiệu TLR-IFN. Yếu tố kích hoạt môi trường gồm tia cực tím, thuốc khử methyl và virus có thể sản xuất DNA hoặc RNA, dẫn đến kích hoạt TLRs, bài tiết IFN I. Hình c: Dẫn truyền tín hiệu trong các đáp ứng miễn dịch thích ứng.
Các kháng nguyên nhân trình diện trên các tế bào gai kích hoạt một chuỗi đáp ứng miễn dịch tạo thành các tự kháng thể và phức hợp miễn dịch. Quá trình này được khuếch đại bởi cả hai phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng [34]. Những tiến bộ trong nghiên cứu về di truyền của bệnh SLE phát triển nhanh chóng trong vài năm gần đây. Những nghiên cứu này đã xác định được hơn 30 gen có khuynh hướng mắc bệnh SLE cao (phụ lục 1).
Một số đoạn LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Việc phát hiện các đoạn gen liên quan đến bệnh SLE có thể cung cấp bằng chứng mới về cơ chế phân tử góp phần vào cơ chế bệnh sinh, phát triển của bệnh SLE và phương pháp điều trị sinh học mới dựa vào cơ chế bệnh [31],[35].2 Các yếu tố môi trường Các yếu tố môi trường làm bùng phát SLE gồm ánh sáng cực tím, thuốc khử methyl và nhiễm trùng do virus nội sinh hoặc tác nhân giống virus. Ánh sáng mặt trời là yếu tố môi trường rõ ràng nhất có thể khởi phát và làm trầm trọng hơn bệnh lupus ban đỏ. Nhiễm Epstein-Barr Virus (EBV) có thể gây ra bệnh lupus.
EBV cư trú trong tế bào và tương tác với các tế bào B, thúc đẩy tế bào gai huyết tương sản xuất interferon α (IFNα), làm khởi phát bệnh SLE. Một số loại thuốc có thể kích thích sản xuất tự kháng thể, tuy nhiên hầu hết trong số đó không gây ra bệnh tự miễn. Hơn 100 loại thuốc được thông báo có thể gây lupus bao gồm một số tác nhân sinh học mới và các thuốc kháng virus. Mặc dù cơ chế bệnh sinh của lupus do thuốc chưa rõ ràng nhưng yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng, đặc biệt là các loại thuốc chuyển hóa bởi acetyl hóa như procainamide và hydralazine [30].3 Yếu tố nội tiết Trong hầu hết các nghiên cứu về SLE ở người lớn và trẻ em, nữ giới và trẻ gái tuổi vị thành niên có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nam giới (tỉ lệ 7-9/1) [2],[26],[37].
Lupus xuất hiện chủ yếu ở bệnh nhân nữ tuổi bắt đầu kinh LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 nguyệt cho đến khi mãn kinh. Yếu tố nguy cơ gây bệnh chính là sự hiện diện nồng độ estrogen cao và androgens thấp. Các nghiên cứu trước đây cho thấy trẻ em bị lupus thường có nồng độ cao hormone FSH, luteinizing, prolactin và nồng độ androgens ở mức thấp. Estrogen có nhiều tác dụng miễn dịch, bao gồm điều hòa đáp ứng miễn dịch tiên phát và thứ phát; thay đổi số lượng tế bào giải phóng immunoglobulin; ảnh hưởng đến sự trình diện kháng nguyên trên tế bào gai và đại thực bào; điều chỉnh các đáp ứng tế bào Th1 và Th2.
Bệnh nhân hội chứng Klinefelter có nguy cơ cao bị lupus, viêm thận lupus và suy thận [26].2 Sinh bệnh học của tổn thương thận trong bệnh lupus ban đỏ Tổn thương thận bắt đầu bằng sự lắng đọng phức hợp miễn dịch tại cầu thận, những phức hợp miễn dịch này chủ yếu là có nguồn gốc từ kháng thể chống lại sợi đơn (ss) và kép (ds) DNA cũng như một số tác nhân đa phản ứng gồm kháng thể anti-Sm, anti-histone, anti-RNP, anti-Ro/SS-A, anti- Ra/SS-B và anti-C1q [38]. Ba cơ chế được đưa ra để giải thích các khả năng kháng thể anti-dsDNA lắng đọng tại thận (Hình 1. Cơ chế 1: các tự kháng thể kháng dsDNA có thể hình thành phức hợp miễn dịch với DNA/nucleosome được giải phóng trước đó từ các tế bào chết theo chương trình. Những phức hợp miễn dịch này có thể lắng đọng tại thận và bắt đầu dòng thác viêm.
Cơ chế 2: gọi là giả thuyết kháng nguyên cấy ghép. Cơ chế này cho rằng các DNA/nucleosome tích điện âm bị bắt lại tại màng đáy cầu thận mang điện tích dương và kháng thể anti-dsDNA phản ứng với DNA/nucleosome bị giữ lại trong các màng đáy cầu thận (GBM). Cơ chế 3: liên quan đến phản ứng chéo giữa kháng thể anti- dsDNA với các kháng nguyên thận gồm các thành phần alpha-actinin, laminin, và sulfat heparan [38],[39]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 8 Lắng đọng PHMD anti-dsDNA tại chỗ Cơ chế 1 Cơ chế 2 Cơ chế 3 Chết tế bào theo Thuyết “kháng nguyên Phản ứng chéo kháng chương trình cấy ghép” nguyên thận với anti- giải phóng DNA/ dsDNA nucleosome Anti-dsDNA phản ứng với DNA/nucleosome α-actinin, laminin PHMD với DNA/ (Tích điện âm) và heparan sulfate nucleosome Bị bẫy tại GBM (Tích điện dương) Cytokine viêm Hình 1.2: Cơ chế lắng đọng phức hợp miễn dịch anti-dsDNA tại chỗ [38].
(PHMD: Phức hợp miễn dịch; GBM: màng đáy cầu thận; Nucleosome: chiết hạt nhân) Một khi phức hợp miễn dịch được lắng đọng, chúng có thể không bị thực bào bởi các tế bào gian mạch và sẽ lắng đọng dưới nội mạch. Hiện tượng lắng đọng PHMD kích thích sản xuất cytokine tiền viêm, hoạt hóa hệ thống bổ thể dẫn đến sự di cư, xâm nhập của các bạch cầu đơn nhân (monocyte) và các bạch cầu đa nhân (PMNs) vào gian mạch, nội mạch cuối cùng gây tổn thương mô. Hiện tượng này làm tăng giải phóng nhiều cytokine tiền viêm (IL-1, IL-6 và TNF-α) và chemokine như MCP-1, cytokine bài tiết (RANTES), TNF-liên quan đến dẫn nhập yếu của quá trình chết tế bào theo chương trình (TWEAK), và kích hoạt CAM (ICAM-1, VCAM-1), làm tăng cường và khuếch đại đáp ứng miễn dịch bẩm sinh.