CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Thừa cân, béo phì 1. Khái niệm Béo phì là một bệnh chuyển hóa mạn tính đặc trưng bởi sự gia tăng của chất béo trong cơ thể. Theo WHO, béo phì là một báo hiệu tình trạng sức khỏe kém, làm suy giảm chất lượng cuộc sống và đã trở thành một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra tình trạng tàn tật và tử vong [19].
Theo tiêu chuẩn đánh giá béo phì của WHO dành cho người châu Á trưởng thành, thừa cân khi BMI ≥ 23 kg/m 2 và béo phì BMI ≥ 25 kg/m2 [20]. Chẩn đoán béo phì dựa vào trọng lượng mỡ cơ thể bằng phương pháp đo hấp phụ tia X năng lượng kép (DEXA: Dual-Energy X-ray Absorptiometry), béo phì khi trọng lượng mỡ cơ thể ở nữ ≥ 35% và ở nam ≥ 25% [21], [22]. Dịch tễ học thừa cân, béo phì Những nghiên cứu gần đây cho thấy, tỉ lệ thừa cân béo phì (TC-BP) nói chung đang gia tăng trên toàn thế giới với một tốc độ đáng báo động, xuất hiện ở cả các nước đang phát triển và phát triển [23]. Trong năm 2010, TC- BP đã được ước tính gây ra 3,4 triệu ca tử vong, làm giảm 3,9% năm tuổi thọ.
Một báo cáo năm 2012 cho thấy, tỷ lệ TC-BP chuẩn hóa theo tuổi tăng gần gấp đôi từ 6,4% (5,7-7,2%) năm 1980 lên 12,0% (11,5-12,5%) trong năm 2008 [24]. Trên toàn cầu từ năm 1980 đến năm 2013 tỷ lệ TC-BP đã tăng lên 27,5% ở người lớn và 47,1% cho trẻ em [25]. Dữ liệu dịch tễ học cho thấy gần 36% số người Mỹ trưởng thành hiện đang bị béo phì [26]. Ở nhiều nước đang phát triển, béo phì cùng tồn tại với suy dinh dưỡng (BMI <18,5), đặc biệt ở các nước châu Phi và châu Á, nhưng TC-BP phổ biến hơn ở đô thị so với nông thôn [23].
Tỷ lệ TC-BP ở một số nước đã được coi như một yếu tố nguy cơ của bệnh tật và sức khỏe [24], [27]. 4 Điều đáng lo ngại là trên phạm vi toàn cầu, tình trạng gia tăng TC-BP ở lứa tuổi trẻ em trong đó tỷ lệ béo phì ở các nước phát triển cao gấp hai lần các nước đang phát triển [28]. Tính chung trên toàn châu Âu, tỷ lệ TC-BP ở trẻ em nữ (21,1%) cao hơn so với trẻ em trai (18,6%) [29]. Ở Việt Nam, TC-BP cũng đang có xu hướng tăng nhanh và trở thành một vấn đề sức khoẻ cộng đồng của thế kỷ XXI.
Theo điều tra của Viện Dinh dưỡng, tỉ lệ TC-BP (BMI ≥ 23) cả nước ở người trưởng thành năm 2005 là 16,3% trong khi đó tỉ lệ TC-BP (BMI ≥ 23) trong độ tuổi 20-60 của thành phố Hồ Chí Minh năm 2004 là 32,6% [30]. Nghiên cứu của Đỗ Thị Ngọc Diệp năm 2011 ở 2500 học sinh tiểu học tại thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỷ lệ TC-BP khá cao (theo thứ tự là 20,8% và 7,7%). Đa số thừa cân hay béo phì đều là nam (67,1% và 91,7%) [30]. Sinh lý bệnh của thừa cân, béo phì 1.
Bệnh nguyên và yếu tố thuận lợi Béo phì đang gia tăng trên toàn thế giới như là hệ quả của việc tiêu thụ thức ăn có hàm lượng calo cao, giảm hoạt động thể chất, yếu tố di truyền, và lượng dư thừa glucocorticoid [31], [32], [33]. Gần đây, một số nghiên cứu genome quy mô lớn (GWAS) đã cho thấy cấu trúc di truyền và cơ chế sinh học của bệnh béo phì, hơn 250 locus gen đã được xác định cho monogenic, hội chứng, hoặc các hình thức phổ biến của bệnh béo phì [33]. Một số căn nguyên nhân chính được xác định có vai trò quan trọng dẫn tới TC-BP: - Quá tải calo: Về phương diện chuyển hóa, TC-BP do quá tải calo vượt quá nhu cầu cơ thể. Tuy nhiên có sự khác nhau tùy cá nhân trong sử dụng năng lượng và nhu cầu cơ vân.
- Ăn nhiều: Ăn quá nhu cầu cơ thể thường là nguyên nhân gây TC-BP (95%). - Nguyên nhân di truyền: 69% người TC-BP có bố hoặc mẹ TC-BP; 18% cả bố lẫn mẹ đều béo phì, có 7% là có tiền sử gia đình không có ai bị TC-BP. 5 - Nguyên nhân nội tiết: Hội chứng Cushing, cường insulin, giảm chức năng tuyến giáp, hội chứng béo phì-sinh dục (hội chứng Froehlich hay Babinski-Froehlich). - Nguyên nhân do thuốc: Tăng cân có thể do sử dụng hocmon steroid và bốn nhóm thuốc kích thích tâm thần chính (Chống trầm cảm cổ điển Benzodiazepin, Lithium, thuốc chống loạn thần) [120].
Bệnh sinh Sinh bệnh học của hội chứng chuyển hoá (HCCH) nói chung và TC-BP nói riêng phần lớn là do đề kháng Insulin. Tuổi, gen và các yếu tố môi trường, như ăn thức ăn giàu calo và lối sống kém vận động làm tăng mức độ đề kháng Insulin. Tuy nhiên, trong hai thập kỷ qua, quan điểm này đã thay đổi đáng kể. Mô mỡ hiện được biết đến là một cơ quan nội tiết hoạt động, giải phóng các axit béo tự do (FFA) và các Adipokine như Leptin, Adiponectin, TNFα, interleukin-6 (IL-6), và Protein liên kết Retinol-4 (RBP-4).
Tất cả đều có thể hoạt động trên các mô khác, bao gồm não, gan và cơ để điều chỉnh lượng thức ăn, cân bằng năng lượng và độ nhạy Insulin [34]. Mô mỡ ở người có hai loại: mô mỡ màu trắng (White adipose tissue - WAT) và mô mỡ màu nâu (brown adipose tissue – BAT). Trong khi WAT có vai trò dự trữ năng lượng thì BAT có vai trò đốt cháy năng lượng để sinh nhiệt [35]. Sự chuyển đổi từ WAT sang BAT chịu nhiều tác động bởi các yếu tố nội tiết và tác nhân môi trường [36].
WAT dễ dàng được chuyển đổi thành BAT khi tiếp xúc với lạnh kéo dài hoặc được điều trị bằng thuốc chủ vận β- adrenergic [36]. Tập thể dục cũng được báo cáo làm tăng quá trình chuyển đổi từ WAT thành BAT và giúp tiêu hao năng lượng [37]. Ở cấp độ phân tử, quá trình chuyển đổi WAT thành BAT được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố và con đường tín hiệu, trong đó có sự tham gia của thụ thể kích hoạt peroxisome-γ (PPARγ) coactivator-1α (PGC-1α, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi số 21 (Fibroblast Growth Factor - FGF 21) [38], protein tạo hình xương (Bone 6 morphogenetic protein - BMPs) đặc biệt là BMP4 và BMP7, các yếu tố tăng trưởng dạng β (Transforming growth-factor-beta - TGF-β) [39], [40]. Các nghiên cứu trước đây chỉ cho thấy BAT quan trọng đối với quá trình sinh nhiệt và cân bằng năng lượng ở động vật có vú nhỏ, các loài gặm nhấm do nó có tác dụng thúc đẩy tiêu hao năng lượng, giảm mỡ và bảo vệ các loài này khỏi béo phì do chế độ ăn uống [41], [42].
Nhưng thường được coi là không tồn tại ở người trưởng thành, ngoại trừ những trường hợp không phổ biến như tiếp xúc với lạnh thường xuyên, cường Adrenergic trong u Pheochromocytoma và trong các khối u [43]. Từ năm 2009, các tác giả đã sử dụng chụp cắt lớp phát xạ positron (PET/CT) với các chất phóng xạ như 18F- fluorodeoxyglucose (18F-FDG) để đo hoạt động trao đổi chất của các mô, kết quả của các nghiên cứu cho thấy BAT hiện diện và có thể được kích hoạt ở hầu hết người trưởng thành; tổng hoạt động của BAT có liên quan nghịch với tỷ lệ mỡ và các chỉ số của HCCH. Điều này cho thấy việc tăng khối lượng và/hoặc hoạt động của BAT có thể là mục tiêu dược lý cho điều trị ở bệnh nhân béo phì [44], [45], [46]. Ở chiều ngược lại, sự phân bố của WAT ảnh hưởng lớn đến nguy cơ trao đổi chất.
Tăng mỡ bụng/nội tạng có liên quan đến nguy cơ cao mắc bệnh chuyển hóa, trong khi tăng mỡ dưới da ở đùi và hông gây ra ít hoặc không có nguy cơ mắc bệnh chuyển hóa. Bằng chứng gần đây chỉ ra rằng những khác biệt về chức năng này có thể là do nguồn gốc phát triển của mô mỡ và có lẽ do mức độ xâm nhập của các mô mỡ này vào các mô khác là khác nhau, chúng giải phóng ra các cytokine góp phần vào việc đề kháng insulin ở bệnh béo phì [47]. Ở người TC-BP thường có sự đề kháng Insulin do các hormone khác tiết ra từ mô mỡ trắng nội tạng, mô mỡ trắng dưới da bụng (sau đây gọi tắt là WAT) gây tăng insulin máu. Nhiều nghiên cứu gần đây thấy rằng Adiponectin là một hormone do WAT bài tiết có vai trò quan trọng trong đề kháng insulin, giảm ở các trường hợp béo phì [48].
7 Các nghiên cứu đã chứng minh vai trò trung tâm của Adiponectin trong điều hòa kiểm soát năng lượng, làm tăng hoạt tính của insulin thông qua hoạt hóa PPARγ (peroxisome proliferator – activated receptor γ) có vai trò điều hòa phiên mã các gen chuyển hóa ở cơ vân, gan và mô mỡ, qua đó giúp cơ thể điều hòa tổng hợp protein, lipid và kiểm soát glucose. Ngoài tác dụng làm tăng nhạy cảm insulin, tăng tiêu thụ mỡ làm phục hồi lại tác dụng của Leptin, Adiponectin lại có khả năng chống lại quá trình xơ vữa động mạch, chống viêm và chống oxy hóa. Vì vậy, Adiponectin ngăn cản được sự phát triển béo phì [49]. Nguyễn Kim Lưu khi nghiên cứu nồng độ Adiponectin trên người bệnh béo phì là 5,2 ± 6,6 µg/ml thấp hơn nhiều so với nhóm chứng 26,91 ± 18,83 µg/ml [49].
Theo nghiên cứu của K Kotani cho thấy nam giới béo phì có nồng độ Adiponectin là 3,96 µg/ml (2,91-6,09) thấp hơn người bình thường là 6,27 µg/ml (3,96-9,28) [50]. Bên cạnh vai trò của Leptin và Adiponectin, người ta còn nói đến vai trò của các cytokin tiền viêm trong sinh lý bệnh của TC-BP [51]. TNF–α là một cytokin tiền viêm được sản xuất bởi đại thực bào, tế bào lympho và các tế bào mỡ. Ở người béo phì tăng TNF-α do tác động của hệ thống leptin hoặc các cytokin khác.
Nghiên cứu gần đây cho thấy tăng IL–6, CRP, TNF–α và giảm adiponectin, IL–10 dẫn đến tình trạng viêm, kháng insulin và gây ra nhiều tổn thương trong các mô và các cơ quan của cơ thể. Ở bệnh nhân béo phì có tăng biểu hiện TNF – α làm tăng ly giải mô mỡ dẫn đến tăng nồng độ acid béo tự do chưa este hóa và tăng triglyceride (TG) gây ra nhiễm độc mỡ trên tế bào và các cơ quan gây tổn thương tế bào và các cơ quan như tăng lắng đọng TG, tăng tiết insulin nền thông qua sự kích thích của glucose, đồng thời làm tăng ly giải glycogen ở gan, tăng tân tạo glucose gây ĐTĐ týp 2. Các adipocytokins giải phóng các acid béo từ WAT là nguyên nhân chính hình thành HCCH. Các acid béo tự do được phóng thích từ các TG của mô mỡ thông qua hoạt động của men lipase nhạy cảm với hormone, và từ các 8 lipoprotein giàu TG thông qua ly giải mô mỡ bởi men lipoprotein lipase.