Luận án tiến sĩ về mật độ xương và loãng xương ở người thừa cân béo phì

Nghiên cứu mật độ xương và loãng xương ở người thừa cân béo phì cung cấp cái nhìn sâu sắc về sức khỏe xương và các yếu tố nguy cơ liên quan.

• Tác giả: Đào Quốc Việt
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Tiến Bình
• Trường học: Học viện Quân y
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Nghiên Cứu Mật Độ Xương, Tỷ Lệ Loãng Xương Và Một Số Dấu Ấn Chu Chuyển Xương Ở Đối Tượng Thừa Cân, Béo Phì
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Thừa cân, béo phì
• 1.1.1. Khái niệm
• 1.1.2. Dịch tễ học thừa cân, béo phì
• 1.1.3. Sinh lý bệnh của thừa cân, béo phì
• 1.1.4. Chẩn đoán thừa cân, béo phì
• 1.1.5. Hậu quả của thừa cân, béo phì
• 1.2. Mật độ xương, loãng xương
• 1.2.1. Chu chuyển xương bình thường. Dấu ấn chu chuyển xương Osteocalcin và Βeta-Crosslap
• 1.2.2. Loãng xương
• 1.2.3. Mối liên quan giữa mật độ xương với thừa cân, béo phì
• 1.2.3.1. Trọng lượng cơ thể, mô mỡ ảnh hưởng tích cực lên xương
• 1.2.3.2. Trọng lượng cơ thể và mô mỡ ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng của xương
• 1.2.3.3. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về mối liên quan giữa mật độ xương với thừa cân, béo phì
• 1.2.3.4. Các nghiên cứu trên thế giới
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.4.2. Phương tiện nghiên cứu
• 2.4.3. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.4.3.1. Chỉ tiêu về tuổi và giới
• 2.4.3.2. Khám các chỉ số nhân trắc
• 2.4.3.3. Chỉ tiêu về các thói quen, hành vi
• 2.4.3.4. Chẩn đoán một số bệnh lý kèm theo
• 2.4.3.5. Các chỉ tiêu về huyết học, sinh hóa
• 2.4.3.6. Định lượng nồng độ Osteocalcin và Βeta-Crosslap huyết thanh
• 2.4.3.7. Đo mật độ xương và tỷ lệ mỡ cơ thể bằng phương pháp DEXA
• 2.4.4. Xử lý số liệu
• 2.4.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
• 3.2. Đặc điểm về tuổi, giới và tình trạng mãn kinh
• 3.3. Đặc điểm về thói quen sinh hoạt
• 3.4. Đặc điểm chỉ số nhân trắc ở nhóm nghiên cứu
• 3.5. Đặc điểm hội chứng chuyển hóa
• 3.6. Đặc điểm chỉ số sinh hóa
• 3.7. Xác định mật độ xương, tỷ lệ loãng xương, nồng độ OC và ΒC huyết thanh ở đối tượng thừa cân, béo phì
• 3.7.1. Đặc điểm mật độ xương và tỷ lệ loãng xương
• 3.7.2. Đặc điểm nồng độ OC, BC huyết thanh
• 3.8. Mối liên quan giữa mật độ xương, tỷ lệ loãng xương, nồng độ OC, ΒC huyết thanh với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở đối tượng thừa cân, béo phì
• 3.8.1. Mối liên quan giữa mật độ xương, tỷ lệ loãng xương với một số đặc điểm ở đối tượng thừa cân, béo phì
• 3.8.2. Mối liên quan giữa nồng độ OC và BC huyết thanh với một số đặc điểm ở đối tượng thừa cân, béo phì
• 3.9. Phân tích đa biến mối liên quan giữa mật độ xương, tỷ lệ loãng xương, nồng độ OC, BC huyết thanh với một số đặc điểm của thừa cân, béo phì
• 3.10. Một số hạn chế của đề tài
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Mật độ xương và loãng xương

Mật độ xương được định nghĩa là khối lượng xương trên một đơn vị thể tích. Nó là yếu tố quan trọng trong việc đánh giá sức khỏe xương và nguy cơ gãy xương. Loãng xương là tình trạng giảm mật độ xương, dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), loãng xương thường gặp ở người cao tuổi, nhưng hiện nay cũng đang gia tăng ở những người thừa cân béo phì. Các nghiên cứu cho thấy rằng mật độ xương có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như tuổi tác, giới tính, chế độ dinh dưỡng và tình trạng thừa cân béo phì. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng người béo phì có nguy cơ loãng xương thấp hơn so với người bình thường, tuy nhiên, tác động của mô mỡ đến sức khỏe xương vẫn cần được nghiên cứu thêm. Theo đó, việc xác định chính xác mật độ xương thông qua các phương pháp như DEXA là cần thiết để có thể chẩn đoán và điều trị kịp thời.

1.1. Nguy cơ loãng xương ở người thừa cân béo phì

Người thừa cân béo phì thường có sức khỏe xương tốt hơn so với những người có trọng lượng bình thường, tuy nhiên, điều này không có nghĩa là họ không có nguy cơ loãng xương. Nghiên cứu cho thấy rằng mô mỡ có thể gây ra sự thay đổi trong quá trình chuyển hóa xương, dẫn đến sự thay đổi trong mật độ xương. Những người thừa cân béo phì có thể có mức độ Osteocalcin và Beta-Crosslap huyết thanh cao hơn, chỉ ra sự gia tăng trong quá trình tái tạo và hủy xương. Điều này có thể dẫn đến tình trạng loãng xương tiềm ẩn, đặc biệt là khi họ giảm cân một cách đột ngột. Theo một nghiên cứu, khoảng 30% người thừa cân béo phì có thể phát triển tình trạng loãng xương khi họ không duy trì chế độ ăn uống và tập thể dục hợp lý. Do đó, việc theo dõi mật độ xương và tình trạng dinh dưỡng là rất quan trọng trong việc quản lý sức khỏe của người thừa cân béo phì.

II. Ảnh hưởng của chế độ ăn uống và tập thể dục

Chế độ ăn uống và hoạt động thể chất có vai trò quan trọng trong việc duy trì mật độ xương và ngăn ngừa loãng xương. Nghiên cứu cho thấy rằng chế độ ăn uống giàu canxi và vitamin D có thể giúp cải thiện mật độ xương. Những người thừa cân béo phì thường có chế độ ăn uống không hợp lý, dẫn đến tình trạng thiếu hụt các chất dinh dưỡng cần thiết cho sức khỏe xương. Ngoài ra, việc tập thể dục thường xuyên không chỉ giúp kiểm soát trọng lượng mà còn làm tăng cường sức khỏe xương. Các bài tập chịu lực như đi bộ, chạy bộ và nâng tạ có thể giúp tăng cường mật độ xương. Một nghiên cứu cho thấy rằng những người tham gia vào chương trình tập luyện thường xuyên có mật độ xương cao hơn so với những người ít vận động.

2.1. Tác động của béo phì đến sức khỏe xương

Béo phì không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe tổng thể mà còn có tác động tiêu cực đến mật độ xương. Mặc dù mô mỡ có thể cung cấp một số lợi ích cho sức khỏe xương, nhưng khi tích tụ quá mức, nó có thể dẫn đến tình trạng viêm mãn tính và làm giảm khả năng tái tạo xương. Các nghiên cứu cho thấy rằng những người béo phì có nồng độ Osteocalcin thấp hơn, cho thấy sự giảm sút trong quá trình tạo xương. Hơn nữa, sự thay đổi trong hormone do béo phì có thể làm tăng nguy cơ loãng xương. Việc kiểm soát trọng lượng cơ thể thông qua chế độ ăn uống và tập thể dục là rất quan trọng để duy trì sức khỏe xương và ngăn ngừa các biến chứng liên quan đến loãng xương.

III. Điều trị và phòng ngừa loãng xương

Việc điều trị và phòng ngừa loãng xương ở người thừa cân béo phì cần phải được thực hiện đồng bộ và toàn diện. Các biện pháp điều trị bao gồm việc sử dụng thuốc chống loãng xương, bổ sung canxi và vitamin D, cùng với việc thay đổi chế độ ăn uống và lối sống. Ngoài ra, việc theo dõi nồng độ Osteocalcin và Beta-Crosslap huyết thanh có thể giúp đánh giá hiệu quả điều trị và nguy cơ mất xương. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng thuốc chống loãng xương có thể làm giảm nguy cơ gãy xương ở người thừa cân béo phì. Hơn nữa, việc giáo dục và nâng cao nhận thức về tầm quan trọng của sức khỏe xương cũng là một phần quan trọng trong chương trình phòng ngừa loãng xương.

3.1. Các biện pháp phòng ngừa

Để phòng ngừa loãng xương, người thừa cân béo phì cần chú ý đến chế độ ăn uống và thói quen vận động. Cần duy trì một chế độ ăn uống cân bằng, giàu canxi và vitamin D, đồng thời tăng cường hoạt động thể chất hàng ngày. Các bài tập thể dục như đi bộ, bơi lội và yoga không chỉ giúp cải thiện sức khỏe xương mà còn hỗ trợ trong việc kiểm soát trọng lượng cơ thể. Ngoài ra, việc thường xuyên kiểm tra mật độ xương và các chỉ số sinh hóa liên quan cũng rất quan trọng để phát hiện sớm các dấu hiệu loãng xương và có biện pháp can thiệp kịp thời.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Sự gia tăng nhanh chóng của quá trình già hóa dân số cùng với sự bùng nổ của đại dịch thừa cân, béo phì đang tạo ra gánh nặng kép nghiêm trọng đối với hệ thống y tế toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo dự báo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), thế kỷ XXI chứng kiến châu Á trở thành tâm điểm của bệnh lý loãng xương và các bệnh rối loạn chuyển hóa. Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Đào Quốc Việt với đề tài "Nghiên cứu mật độ xương, tỷ lệ loãng xương và một số dấu ấn chu chuyển xương ở đối tượng thừa cân, béo phì" (Chuyên ngành: Nội khoa, Mã số: 9720107, thực hiện tại Học viện Quân y dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Nguyễn Tiến Bình và PGS. Nguyễn Thị Phi Nga) là công trình nghiên cứu tiên phong, đào sâu vào cơ chế bệnh sinh học đan xen giữa chuyển hóa mỡ và chuyển hóa khoáng xương tại Việt Nam.

Khoảng trống nghiên cứu (research gap) cốt lõi xuất phát từ sự tranh luận chưa hồi kết trong y văn quốc tế về "nghịch lý béo phì" (obesity paradox) đối với hệ xương khớp. Trong khi quan điểm cơ học cổ điển cho rằng tải trọng cơ thể tăng tạo kích thích cơ học bảo vệ xương, các bằng chứng sinh học phân tử hiện đại lại chỉ ra rằng mô mỡ nội tạng là một cơ quan nội tiết giải phóng các cytokine gây viêm làm tổn hại chất lượng vi cấu trúc xương. Đặc biệt, các dữ liệu dịch tễ học và dấu ấn sinh học chu chuyển xương (BTMs) trên quần thể đặc thù có mức sống, nhận thức và chế độ quản lý sức khỏe chuyên biệt tại khu vực miền núi phía Bắc Việt Nam vẫn chưa từng được khảo sát toàn diện.

Luận án tập trung giải quyết hai câu hỏi nghiên cứu và hệ thống giả thuyết khoa học:

• RQ1: Thực trạng mật độ xương (MĐX), tỷ lệ giảm MĐX, loãng xương và nồng độ các dấu ấn chu chuyển xương huyết thanh (N-MID Osteocalcin và Beta-Crosslaps) ở nhóm đối tượng thừa cân, béo phì được quản lý sức khỏe diễn biến như thế nào so với quần thể chứng?
• RQ2: Mối tương quan đa biến giữa MĐX, tỷ lệ loãng xương và các dấu ấn chu chuyển xương với các chỉ số nhân trắc học (BMI, WHR, PBF), hội chứng chuyển hóa và các chỉ số hóa sinh lâm sàng (HOMA-IR, lipid máu) có tuân theo cơ chế tác động độc lập hay tương hỗ?
• H1: Đối tượng thừa cân, béo phì có MĐX gia tăng cục bộ tại một số vị trí chịu tải nhưng tồn tại tình trạng ức chế hoạt tính tạo xương (giảm Osteocalcin) và tăng hoạt tính hủy xương (tăng Beta-Crosslaps) dưới tác động của tình trạng viêm mạn tính mức độ thấp và kháng insulin.
• H2: Tỷ lệ phần trăm mỡ cơ thể (PBF) và phân bố mỡ trung tâm (WHR) có mối tương quan nghịch với MĐX sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu về tải trọng cơ thể (BMI) và tình trạng mãn kinh.

Nghiên cứu được neo giữ trên khung lý thuyết tích hợp giữa cơ sinh học xương (Mechanostat Theory), thuyết biệt hóa tế bào gốc trung mô (MSC Differentiation Paradigm) và thuyết nội tiết trục Mô mỡ - Xương (Adipose-Bone Endocrine Axis). Phạm vi nghiên cứu bao gồm nhóm đối tượng thừa cân, béo phì thuộc diện Ban Bảo vệ, chăm sóc sức khỏe cán bộ Tỉnh ủy Hòa Bình quản lý, kết hợp đối chứng chặt chẽ, tạo lập cơ sở dữ liệu thực chứng có giá trị ứng dụng cao cho thực hành nội khoa chuyển hóa và cơ xương khớp.

Literature Review và Positioning

Tổng quan y văn quốc tế và trong nước phản ánh hai luồng quan điểm đối nghịch rõ rệt về tác động của thừa cân, béo phì lên hệ thống xương khớp.

Luồng quan điểm thứ nhất khẳng định mô mỡ đóng vai trò bảo vệ hệ xương. Cơ chế được giải thích dựa trên định luật thích ứng tải trọng cơ học và hoạt tính enzyme aromatase trong mô mỡ xúc tác quá trình sinh tổng hợp estrogen ngoại biên. Ở phụ nữ sau mãn kinh, mô mỡ là nguồn cung cấp estrogen chủ yếu giúp ức chế quá trình tái mô hình xương quá mức. Các nghiên cứu kinh điển như đoàn hệ EPIC chỉ ra rằng phụ nữ mãn kinh có BMI thấp bị giảm gần 12% MĐX và tăng gấp đôi nguy cơ mất xương sau hai năm theo dõi so với nhóm có BMI cao. Tương tự, Montazerifar F. (2014) khảo sát trên 80 phụ nữ sau mãn kinh và Chan M. (2014) theo dõi 2.199 phụ nữ và 1.351 nam giới cao tuổi đều ghi nhận chỉ số BMI tương quan thuận với MĐX và làm giảm nguy cơ gãy xương trong các phân tích đơn biến.

Ngược lại, luồng quan điểm thứ hai chứng minh mô mỡ dư thừa—đặc biệt là mô mỡ trắng nội tạng (WAT)—gây tác động tiêu cực đến chất lượng và sức bền xương. Mô mỡ hoạt động như một tuyến nội tiết bài tiết các adipokine và cytokine tiền viêm bao gồm TNF-α, Interleukin-6 (IL-6), Resistin và làm suy giảm Adiponectin. Các cytokine này kích thích biểu hiện của RANKL trên tế bào đệm và ức chế Osteoprotegerin (OPG), thúc đẩy biệt hóa và hoạt hóa tế bào hủy xương (osteoclasts). Nghiên cứu của Bredella M. (2011, 2013) sử dụng phổ cộng hưởng từ và HR-pQCT chứng minh phụ nữ tiền mãn kinh béo phì vùng bụng có sự xâm nhập mỡ tủy xương cao hơn đáng kể, đi kèm suy giảm độ cứng và tốc độ hình thành xương. Wang J. và cộng sự chỉ ra mối quan hệ hình chữ U ngược giữa BMI và MĐX, trong đó MĐX đạt đỉnh ở ngưỡng BMI 25 - 30 kg/m² và sụt giảm rõ rệt khi BMI ≥ 30 kg/m² hoặc BMI < 15 kg/m². Đặc biệt, công trình dịch tễ của Oldroyd A. và cộng sự (2015) trên 42.979 đối tượng (19.918 nữ và 23.061 nam) theo dõi suốt 8,1 năm đã khẳng định: mặc dù BMI cao giảm nguy cơ gãy cổ xương đùi nói chung, nhưng chỉ số vòng bụng và tỷ số eo/mông (WHR) cao lại tương quan độc lập với sự gia tăng nguy cơ gãy xương sau khi đã hiệu chỉnh BMI.

Tại Việt Nam, các công trình của Hồ Phạm Thục Lan và cộng sự (2011, 2012), Nguyễn Thị Hoài Châu (2003), Đào Thị Vân Khánh và Hoàng Văn Dũng (2014) đã đặt nền móng cho việc khảo sát dịch tễ học loãng xương và sự biến thiên của các dấu ấn chu chuyển xương. Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu trong nước trước đây chỉ tập trung vào nhóm phụ nữ sau mãn kinh nói chung hoặc bệnh nhân loãng xương nguyên phát, thiếu vắng các khảo sát chuyên sâu đi sâu vào mối tương tác giữa nồng độ dấu ấn sinh học xương (Osteocalcin, Beta-Crosslaps) với các chỉ số mỡ cơ thể (PBF đo bằng DEXA, HOMA-IR) trên quần thể thừa cân, béo phì. Luận án của Đào Quốc Việt định vị chính xác vào khoảng trống này, kết nối khoảng cách giữa cơ chế phân tử và dịch tễ học lâm sàng tại Việt Nam.

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án mở rộng và đóng góp sâu sắc vào ba lý thuyết nền tảng trong y học chuyển hóa và sinh học xương:

                      ┌──────────────────────────────────────────────┐
                      │    Tế bào gốc trung mô (MSC) tủy xương       │
                      └──────────────────────┬───────────────────────┘
                                             │
                      ┌──────────────────────┴───────────────────────┐
                      ▼                                              ▼
          ┌───────────────────────┐                      ┌───────────────────────┐
          │     Runx2 / Osterix   │                      │      PPARγ Pathway    │
          └───────────┬───────────┘                      └───────────┬───────────┘
                      ▼                                              ▼
          ┌───────────────────────┐                      ┌───────────────────────┐
          │      Osteoblasts      │                      │      Adipocytes       │
          │   (Tạo cốt bào - OC)  │                      │ (Tế bào mỡ - Cytokine)│
          └───────────┬───────────┘                      └───────────┬───────────┘
                      │                                              │
                      │ Ức chế bởi Cytokine tiền viêm                │ Tiết TNF-α, IL-6,
                      │ (TNF-α, IL-6) & Đề kháng Insulin             │ Free Fatty Acids
                      ▼                                              ▼
          ┌───────────────────────┐                      ┌───────────────────────┐
          │  Suy giảm tạo xương   │                      │ Hoạt hóa RANKL/RANK   │
          │  & Calci hóa nền mô   │                      │ Tăng tiêu xương (BC)  │
          └───────────────────────┘                      └───────────────────────┘

1. Thuyết biệt hóa tế bào gốc trung mô (MSC Fate Allocation Theory): Luận án củng cố luận điểm của Bringhurst F. và các cộng sự về sự cạnh tranh sinh học giữa hai dòng tế bào: tạo cốt bào (osteoblast) và tế bào mỡ (adipocyte). Dưới tác động của tình trạng dư thừa năng lượng và hoạt hóa thụ thể PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), MSC bị hướng lái biệt hóa ưu tiên thành tế bào mỡ thay vì chuyển hóa thành nguyên bào xương dưới sự kiểm soát của Runx2 và Osterix. Điều này giải thích hiện tượng giảm huy động tạo cốt bào và suy giảm tương đối của nồng độ Osteocalcin huyết thanh.
2. Mô hình tương tác RANK/RANKL/OPG: Nghiên cứu mở rộng lý thuyết cân bằng chu chuyển xương của Garnero P. và cộng sự bằng cách chứng minh rằng tình trạng viêm mạn tính mức độ thấp ở người béo phì (thể hiện qua tăng TNF-α và rối loạn lipid máu) phá vỡ cân bằng RANKL/OPG, kích thích tế bào hủy xương giải phóng ồ ạt các mảnh phân tử Beta-Crosslaps (chuỗi liên kết chéo C-telopeptide của collagen type 1: Glu-Lys-Ala-His-β-Asp-Gly-Gly-Arg) vào hệ tuần hoàn.
3. Thuyết trục điều hòa Xương - Tụy - Mô mỡ: Luận án bổ sung bằng chứng thực nghiệm khẳng định Osteocalcin không chỉ đơn thuần là một sản phẩm cấu trúc xương mà còn là một hormone chuyển hóa tương tác với nồng độ insulin và chỉ số đề kháng insulin HOMA-IR, tạo nên vòng phản hồi nội tiết phức tạp giữa mô xương và chuyển hóa năng lượng toàn thân.

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp phương pháp tiếp cận đa tầng (multi-level conceptual framework), bao gồm:

• Tầng nhân trắc học & Thành phần cơ thể: Tách biệt tác động của tổng tải trọng cơ học (BMI) với tác động của tỷ lệ mỡ thực tế (PBF đo bằng DEXA) và hình thái tích mỡ trung tâm (WHR, vòng bụng theo chuẩn của WHO và Hiệp hội Đái tháo đường Tây Thái Bình Dương).
• Tầng hóa sinh lâm sàng & Chuyển hóa: Đánh giá mức độ đề kháng insulin (HOMA-IR), rối loạn lipid máu (Triglyceride, LDL-C, HDL-C) và hội chứng chuyển hóa (HCCH).
• Tầng dấu ấn sinh học chu chuyển xương kép (Dual BTMs Approach): Đo lường đồng thời dấu ấn phản ánh chức năng tạo xương (N-MID Osteocalcin, MW 5800 Da) và dấu ấn đặc hiệu của quá trình tiêu xương (Beta-Crosslaps/β-CTX) theo chuẩn của Liên đoàn Quốc tế về Hóa sinh Lâm sàng và Y học Phòng thí nghiệm (IFCC) và Hiệp hội Loãng xương Quốc tế (IOF).
• Điều kiện biên (Boundary Conditions): Khung phân tích được xác lập chặt chẽ cho người trưởng thành thừa cân, béo phì (BMI ≥ 23 kg/m² theo chuẩn châu Á), loại trừ các bệnh lý thứ phát gây rối loạn chuyển hóa khoáng (cường cận giáp, suy giáp, hội chứng Cushing, sử dụng corticoid kéo dài hoặc thuốc chống tiêu xương bisphosphonate).

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được xây dựng trên lập trường triết học thực chứng (positivism) với phương pháp định lượng nghiêm ngặt, sử dụng thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang có so sánh đối chứng (cross-sectional comparative design). Thiết kế này cho phép đánh giá đồng thời cấu trúc MĐX, tỷ lệ hiện mắc loãng xương và mức độ hoạt hóa của các dấu ấn chu chuyển xương tại cùng một thời điểm, đồng thời phân tích mối liên hệ tương quan và hồi quy đa biến giữa các biến số độc lập (nhân trắc, chuyển hóa) với các biến số phụ thuộc (MĐX, OC, BC).

Cỡ mẫu nghiên cứu được tính toán theo công thức ước tính một tỷ lệ trong quần thể có hiệu chỉnh độ chính xác, phân tầng theo lứa tuổi và giới tính. Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm các đối tượng từ đủ 18 tuổi trở lên, có chỉ số khối cơ thể BMI ≥ 23 kg/m² (nhóm thừa cân, béo phì) hoặc 18,5 ≤ BMI < 23 kg/m² (nhóm chứng), đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ được kiểm soát gắt gao: đối tượng mắc các bệnh lý ảnh hưởng đến chuyển hóa xương (suy thận mạn, xơ gan, cường giáp, cường cận giáp, viêm khớp dạng thấp, ung thư xương), bệnh nhân bất động kéo dài trên 3 tháng, tiền sử dùng glucocorticoid liên tục trên 3 tháng, hoặc đang sử dụng liệu pháp hormone thay thế, Calcitonin, Bisphosphonate, Vitamin D liều cao trong vòng 6 tháng trước thời điểm nghiên cứu.

Quy trình nghiên cứu rigorous

Quy trình thu thập số liệu tuân thủ các hướng dẫn chuẩn hóa quốc tế:

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│                     QUY TRÌNH THU THẬP & ĐO LƯỜNG SỐ LIỆU               │
└────────────────────────────────────┬────────────────────────────────────┘
                                     │
         ┌───────────────────────────┼───────────────────────────┐
         ▼                           ▼                           ▼
┌──────────────────┐       ┌──────────────────┐        ┌──────────────────┐
│   KHÁM NHÂN TRẮC │       │  ĐO MẬT ĐỘ XƯƠNG │        │  XÉT NGHIỆM MÁU  │
│  & HỘI CHỨNG CH  │       │     & TỶ LỆ MỠ   │        │     SINH HÓA     │
└────────┬─────────┘       └─────────┬────────┘        └─────────┬────────┘
         │                           │                           │
         │ Cân, Chiều cao (BMI)      │ Phương pháp DEXA          │ Lấy máu tĩnh mạch
         │ Vòng bụng, Vòng mông      │ Máy DEXXUM T              │ 7h00 - 9h00 sáng
         │ Đo Huyết áp               │ Khảo sát:                 │ (nhịn ăn 8-12h)
         │ Chuẩn WHO châu Á          │ - CSTL (L1 - L4)          │
         │                           │ - Cổ xương đùi (CXĐ)      │
         │                           │ - Tỷ lệ % mỡ (PBF)        │
         └─────────────┬─────────────┴─────────────┬─────────────┘
                       │                           │
                       ▼                           ▼
         ┌───────────────────────────┐ ┌───────────────────────────┐
         │     MÁY AU480 BECKMAN     │ │    MÁY COBAS E411 ROCHE   │
         │        (Sinh hóa)         │ │        (Miễn dịch)        │
         ├───────────────────────────┤ ├───────────────────────────┤
         │ • Glucose, Lipid Profile  │ │ • N-MID Osteocalcin       │
         │ • Insulin (Tính HOMA-IR)  │ │ • Beta-Crosslaps (β-CTX)  │
         │ • Chức năng gan, thận     │ │ • Công nghệ ECLIA         │
         └─────────────┬─────────────┘ └───────────┬───────────────┘
                       │                           │
                       └─────────────┬─────────────┘
                                     ▼
                       ┌───────────────────────────┐
                       │  PHÂN TÍCH THỐNG KÊ SPSS  │
                       │ • T-Test, ANOVA, Chi-bình │
                       │ • Tương quan Pearson      │
                       │ • Hồi quy đa biến Linear  │
                       └───────────────────────────┘

• Đo mật độ xương và thành phần mỡ bằng DEXA: Sử dụng hệ thống đo hấp phụ tia X năng lượng kép DEXXUM T (OsteoSys, Hàn Quốc) ứng dụng chùm tia rẻ quạt (fan-beam). Thiết bị được chuẩn chuẩn định chuẩn hàng ngày bằng Phantom tiêu chuẩn. Khảo sát tại hai vị trí giải phẫu chuẩn: Cột sống thắt lưng (tư thế trước - sau từ L1 đến L4, loại trừ các đốt sống thoái hóa nặng hoặc có ảnh giả kim loại) và Khớp háng/Cổ xương đùi (Femoral Neck và Total Hip) bên không thuận. Chẩn đoán loãng xương căn cứ theo tiêu chuẩn vàng của WHO dựa trên T-score:
  • Bình thường: $T\text{-score} \ge -1{,}0\text{ SD}$
  • Giảm mật độ xương (thiếu xương): $-2{,}5\text{ SD} < T\text{-score} < -1{,}0\text{ SD}$
  • Loãng xương: $T\text{-score} \le -2{,}5\text{ SD}$
  • Đo tỷ lệ phần trăm mỡ cơ thể (PBF) toàn thân: Béo phì khi $\text{PBF} \ge 25%$ ở nam và $\text{PBF} \ge 35%$ ở nữ.
• Định lượng dấu ấn chu chuyển xương và sinh hóa: Mẫu máu tĩnh mạch được lấy vào buổi sáng sớm (từ 7h00 đến 9h00) sau khi đối tượng nhịn ăn ít nhất 8-12 giờ để triệt tiêu ảnh hưởng của nhịp sinh học và trạng thái dinh dưỡng lên nồng độ Beta-Crosslaps. Huyết thanh được tách bằng ly tâm lạnh và bảo quản đúng chuẩn kỹ thuật.
  • Định lượng N-MID Osteocalcin và Beta-Crosslaps (β-CTX) trên máy phân tích miễn dịch tự động Cobas e411 (Roche Diagnostics, Đức) bằng công nghệ điện hóa phát quang (ECLIA). Xét nghiệm Elecsys N-MID Osteocalcin sử dụng hai kháng thể đơn dòng kháng trực tiếp phân đoạn N-MID bền vững (acid amin 1-43), loại bỏ sai số do mảnh C-tận không bền.
  • Các chỉ số sinh hóa máu (Glucose, Cholesterol toàn phần, Triglyceride, HDL-C, LDL-C, Acid Uric, Creatinine) được phân tích trên máy tự động AU480 (Beckman Coulter, Hoa Kỳ). Đánh giá đề kháng insulin bằng chỉ số HOMA-IR: $$\text{HOMA-IR} = \frac{\text{Glucose lúc đói (mmol/L)} \times \text{Insulin lúc đói }(\mu\text{U/mL})}{22{,}5}$$

Data và phân tích

Số liệu được quản lý và xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS phiên bản chuyên dụng. Các biến định lượng có phân phối chuẩn được trình bày dưới dạng Giá trị trung bình $\pm$ Độ lệch chuẩn ($\text{Mean} \pm \text{SD}$), so sánh giữa các nhóm bằng kiểm định Student's t-test hoặc ANOVA. Các biến định tính được biểu diễn bằng tần số và tỷ lệ phần trăm (%), so sánh bằng kiểm định Chi-bình phương ($\chi^2$) hoặc Fisher's exact test. Phân tích tương quan đơn biến sử dụng hệ số tương quan Pearson ($r$) hoặc Spearman ($r_s$). Mô hình hồi quy tuyến tính đa biến (Multiple Linear Regression) và hồi quy logistic đa biến (Multivariate Logistic Regression) được áp dụng để xác định các yếu tố dự báo độc lập đối với MĐX và nồng độ các dấu ấn chu chuyển xương sau khi đã kiểm soát toàn bộ các yếu tố đồng biến (tuổi, giới tính, tình trạng mãn kinh, hoạt động thể lực). Ngưỡng ý nghĩa thống kê được thiết lập tại giá trị $p < 0{,}05$ với khoảng tin cậy 95% (95% CI).

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

Kết quả nghiên cứu cung cấp hệ thống dữ liệu thực nghiệm đột phá với nhiều phát hiện then chốt:

┌─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│              TỔNG HỢP CÁC KẾT QUẢ ĐỘT PHÁ CỦA NGHIÊN CỨU                 │
└────────────────────────────────────┬────────────────────────────────────┘
                                     │
         ┌───────────────────────────┼───────────────────────────┐
         ▼                           ▼                           ▼
┌──────────────────┐       ┌──────────────────┐        ┌──────────────────┐
│   MẬT ĐỘ XƯƠNG   │       │   DẤU ẤN CHU     │        │     HỘI CHỨNG    │
│    (DEXA BMD)    │       │   CHUYỂN XƯƠNG   │        │  CHUYỂN HÓA & MỠ │
└────────┬─────────┘       └─────────┬────────┘        └─────────┬────────┘
         │                           │                           │
         │ • MĐX thô cao hơn ở nhóm  │ • Osteocalcin giảm        │ • PBF & WHR tương quan
         │   thừa cân, béo phì       │   tương đối ở nhóm TC-BP  │   nghịch với MĐX sau
         │ • Tỷ lệ loãng xương vẫn   │ • Beta-Crosslaps tăng cao │   khi hiệu chỉnh BMI
         │   ở mức đáng kể (vùng cổ  │   ở nhóm loãng xương      │ • HOMA-IR liên quan độc
         │   xương đùi & CSTL)       │ • Đảo lộn cân bằng Tạo -  │   lập với suy giảm chất
         │ • Ngưỡng bão hòa tải trọng│   Hủy xương sinh học      │   lượng chu chuyển xương
         └───────────────────────────┴───────────────────────────┘

1. Thực trạng MĐX và tỷ lệ loãng xương tiềm ẩn ở người thừa cân, béo phì: Mặc dù giá trị trung bình MĐX tuyệt đối ($g/\text{cm}^2$) tại cột sống thắt lưng và cổ xương đùi ở nhóm thừa cân, béo phì có xu hướng cao hơn nhóm đối chứng có trọng lượng bình thường ($p < 0{,}05$), tỷ lệ giảm mật độ xương và loãng xương ở nhóm này vẫn duy trì ở mức đáng báo động. Điều này đập tan ngộ nhận lâm sàng phổ biến cho rằng "người béo phì không thể bị loãng xương".
2. Sự biến đổi đặc hiệu của dấu ấn chu chuyển xương N-MID Osteocalcin và Beta-Crosslaps:
   • Nồng độ Osteocalcin huyết thanh ở đối tượng thừa cân, béo phì thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng ($p < 0{,}05$), chứng minh quá trình tạo xương và khoáng hóa nền mô xương bị ức chế sinh học trong môi trường đề kháng insulin và viêm mạn tính.
   • Nồng độ Beta-Crosslaps huyết thanh tăng cao vượt trội ở phân nhóm có loãng xương và giảm MĐX ($p < 0{,}01$), tương quan nghịch chặt chẽ với chỉ số T-score tại mọi vị trí khảo sát ($r = -0{,}32$ đến $-0{,}45$, $p < 0{,}01$). Nồng độ BC phản ánh chính xác tốc độ mất xương tiềm ẩn ngay cả khi giá trị MĐX đo bằng DEXA chưa sụt giảm rõ rệt.
3. Mối tương quan nghịch giữa mô mỡ nội tạng (WHR, PBF) và sức khỏe xương: Phân tích hồi quy đa biến bóc tách rõ: trong khi trọng lượng cơ thể nạc (lean mass) và tải trọng toàn thân có mối liên hệ đồng biến với MĐX, thì tỷ lệ mỡ cơ thể (PBF) và phân bố béo bụng (WHR) lại có mối tương quan nghịch độc lập với MĐX ($p < 0{,}05$). Điều này giải thích tại sao những cá nhân béo bụng, thừa mỡ nội tạng lại có chất lượng xương suy giảm nghiêm trọng.
4. Ảnh hưởng hiệp đồng của đề kháng insulin và hội chứng chuyển hóa: Các đối tượng có chỉ số đề kháng insulin HOMA-IR thuộc tứ phân vị cao nhất có nồng độ Osteocalcin thấp nhất và tỷ lệ loãng xương cao hơn nhóm có độ nhạy insulin bình thường, xác lập vai trò điều hòa chuyển hóa xương của tín hiệu insulin.

Implications đa chiều

• Đóng góp lý thuyết: Kết quả nghiên cứu xác nhận tính đúng đắn của mô hình bệnh học phân tử mô mỡ - xương, bác bỏ giả thuyết tải trọng cơ học đơn thuần và khẳng định tác động độc hại chuyển hóa (lipotoxicity) của mô mỡ lên tế bào xương.
• Đổi mới phương pháp luận: Khẳng định giá trị của việc kết hợp đo MĐX bằng DEXA với định lượng bộ đôi dấu ấn BTMs (N-MID Osteocalcin và Beta-Crosslaps bằng ECLIA) như một quy trình tiêu chuẩn kép để đánh giá toàn diện nguy cơ loãng xương ở bệnh nhân chuyển hóa.
• Ứng dụng thực hành lâm sàng: Bác sĩ nội khoa, tim mạch và nội tiết cần chỉ định đo MĐX và sàng lọc BTMs định kỳ cho bệnh nhân thừa cân, béo phì, đái tháo đường týp 2 và hội chứng chuyển hóa; không được loại trừ nguy cơ loãng xương chỉ dựa vào thể trạng béo tốt bên ngoài.
• Khuyến nghị chính sách y tế công cộng: Cần tích hợp chương trình tầm soát loãng xương vào quy trình quản lý bệnh không lây nhiễm (NCDs) và chăm sóc sức khỏe cán bộ, xây dựng phác đồ can thiệp lối sống nhằm giảm mỡ nội tạng đồng thời bảo tồn khối xương và khối cơ.

Limitations và Future Research

Mặc dù đạt được những kết quả có ý nghĩa khoa học và thực tiễn sâu sắc, luận án thẳng thắn ghi nhận một số hạn chế nội tại:

• Thiết kế cắt ngang (Cross-sectional design): Chưa cho phép thiết lập mối quan hệ nhân quả tuyệt đối theo trục thời gian giữa biến thiên adipokine, dấu ấn chu chuyển xương và biến cố gãy xương thực tế.
• Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu là cán bộ thuộc diện quản lý tại tỉnh Hòa Bình, có điều kiện kinh tế, dinh dưỡng và tiếp cận y tế tương đối tốt, đòi hỏi sự thận trọng khi ngoại suy kết quả cho toàn bộ dân số nông thôn hoặc các vùng miền khác.
• Hạn chế kỹ thuật đo lường: Phương pháp DEXA 2D tuy là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán nhưng chưa đánh giá trực tiếp được thể tích vi cấu trúc không gian 3D của bè xương (trabecular bone score - TBS) và chưa định lượng trực tiếp các adipokine chuyên biệt như Leptin, Adiponectin nội tạng trong cùng một mẫu.

Chương trình nghiên cứu tiếp nối cần tập trung vào:

1. Thực hiện các nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu (prospective cohort studies) theo dõi dọc từ 5-10 năm để đánh giá tỷ lệ gãy xương mới xuất hiện ở nhóm béo phì có biến đổi BTMs.
2. Ứng dụng kỹ thuật chụp cắt lớp vi tính định lượng độ phân giải cao (HR-pQCT) để phân tích sâu vi cấu trúc vỏ xương và bè xương ở bệnh nhân béo phì.
3. Đánh giá hiệu quả can thiệp của các nhóm thuốc điều trị đái tháo đường mới (như đồng vận thụ thể GLP-1, ức chế SGLT2) lên mật độ xương và động học của Osteocalcin, Beta-Crosslaps.

Tác động và ảnh hưởng

Luận án tạo ra tác động học thuật và xã hội mạnh mẽ:

• Tác động học thuật: Cung cấp nguồn trích dẫn và dữ liệu gốc giá trị cho các nghiên cứu sinh, học viên cao học chuyên ngành Nội khoa, Cơ xương khớp và Lão khoa tại Việt Nam; công bố các bài báo khoa học chất lượng trên các tạp chí y học chuyên ngành uy tín trong danh mục của Hội đồng Giáo sư Nhà nước.
• Tác động chính sách & Y tế: Cung cấp bằng chứng thực tiễn cho Ban Bảo vệ, chăm sóc sức khỏe cán bộ các cấp và Bộ Y tế trong việc xây dựng hướng dẫn chẩn đoán, điều trị sớm bệnh lý loãng xương trên đối tượng có nguy cơ chuyển hóa cao.
• Lợi ích kinh tế - xã hội: Dự phòng và phát hiện sớm loãng xương ở người thừa cân, béo phì giúp giảm thiểu các biến cố gãy xương nặng nề (như gãy cổ xương đùi, xẹp đốt sống), tiết kiệm hàng tỷ đồng chi phí phẫu thuật, nằm viện và chăm sóc y tế dài hạn, đồng thời nâng cao chất lượng sống và tuổi thọ khỏe mạnh cho cộng đồng.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh & Bác sĩ chuyên khoa: Tiếp cận khung phân tích chuẩn mực, phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa DEXA và BTMs điện hóa phát quang, mở ra các hướng đề tài chuyên sâu về sinh học phân tử xương.
• Bác sĩ lâm sàng tuyến cơ sở & Trung ương: Có thêm công cụ nhận diện sớm nguy cơ loãng xương ở bệnh nhân thừa cân, béo phì, tối ưu hóa việc lựa chọn thuốc chống hủy xương (Bisphosphonate) và theo dõi đáp ứng điều trị thông qua động học Beta-Crosslaps sau 3-6 tháng.
• Nhà hoạch định chính sách: Sử dụng số liệu thực chứng để phân bổ nguồn lực y tế dự phòng, xây dựng phác đồ quản lý toàn diện hội chứng chuyển hóa và bệnh xương khớp mạn tính.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và đã mở rộng lý thuyết nào?
Trả lời: Đóng góp độc đáo nhất là việc mở rộng Thuyết Biệt hóa Tế bào gốc Trung mô (MSC Paradigm) và Trục Nội tiết Mô mỡ - Xương trong điều kiện thực tiễn lâm sàng tại Việt Nam. Luận án chứng minh sự phân kỳ biệt hóa của MSC và tình trạng lipotoxicity của mỡ nội tạng là nguyên nhân cốt lõi gây suy giảm chất lượng xương ở người béo phì, vượt qua quan niệm cơ học thuần túy trước đây.

2. Điểm đổi mới về phương pháp luận so với các nghiên cứu trước đây là gì?
Trả lời: Khác với các nghiên cứu chỉ đo MĐX đơn thuần (như nghiên cứu của Nguyễn Thị Hoài Châu, 2003) hoặc chỉ khảo sát nhóm phụ nữ mãn kinh (Đào Thị Vân Khánh, 2014), luận án đã thiết lập quy trình tích hợp ba trục: Đo MĐX trung tâm + Tỷ lệ mỡ PBF bằng máy DEXXUM T; Định lượng đồng thời bộ đôi dấu ấn BTMs (N-MID Osteocalcin và Beta-Crosslaps) bằng công nghệ điện hóa phát quang ECLIA trên hệ thống Cobas e411; và Phân tích tương quan đa biến với chỉ số kháng insulin HOMA-IR.

3. Phát hiện bất ngờ nhất từ số liệu thực nghiệm là gì?
Trả lời: Đó là "nghịch lý mật độ xương cao nhưng chuyển hóa xương suy giảm": mặc dù giá trị MĐX tuyệt đối ở người béo phì có thể không giảm mạnh nhờ tải trọng cơ học, nhưng nồng độ N-MID Osteocalcin lại giảm và Beta-Crosslaps tăng cao ở những người có hội chứng chuyển hóa, phản ánh tình trạng "xương yếu bên trong lớp vỏ đặc", tiềm ẩn nguy cơ gãy xương cao khi xảy ra chấn thương.

4. Nghiên cứu có cung cấp giao thức lặp lại (Replication Protocol) hoàn chỉnh không?
Trả lời: Có. Luận án mô tả chi tiết từng bước quy trình: tiêu chuẩn lấy máu chuẩn hóa từ 7h-9h sáng để kiểm soát nhịp sinh học của BC, kỹ thuật ly tâm và bảo quản mẫu ở $\text{pH} > 8{,}0$, quy trình định chuẩn Phantom máy DEXA hàng ngày, và thuật toán phân tích đa biến kiểm soát biến số nhiễu.

5. Lộ trình nghiên cứu 10 năm tiếp theo được vạch ra như thế nào?
Trả lời: Lộ trình 10 năm bao gồm: Xây dựng đoàn hệ theo dõi dọc đa trung tâm đánh giá tỷ lệ gãy xương ở bệnh nhân đái tháo đường/béo phì; Triển khai kỹ thuật TBS (Trabecular Bone Score) và HR-pQCT; và Nghiên cứu thử nghiệm can thiệp đánh giá tác động của các thuốc chuyển hóa mới lên sự phục hồi dấu ấn chu chuyển xương.

Kết luận

1. Luận án đã xác định toàn diện thực trạng mật độ xương, tỷ lệ giảm MĐX, loãng xương và nồng độ các dấu ấn chu chuyển xương huyết thanh (N-MID Osteocalcin, Beta-Crosslaps) ở nhóm đối tượng thừa cân, béo phì tại tỉnh Hòa Bình, cung cấp bằng chứng thực nghiệm khẳng định tỷ lệ loãng xương ở nhóm này vẫn ở mức đáng kể.
2. Công trình chứng minh quy luật biến đổi đặc hiệu của dấu ấn sinh học: N-MID Osteocalcin có xu hướng giảm phản ánh sự ức chế chức năng tạo cốt bào, trong khi Beta-Crosslaps tăng cao tương quan nghịch chặt chẽ với chỉ số T-score, trở thành chỉ dấu nhạy bén cho tốc độ mất xương.
3. Phân tích đa biến đã bóc tách rõ nét tác động hai mặt của thể trọng: tải trọng nạc kích thích tạo xương nhưng tỷ lệ mỡ cơ thể (PBF) và phân bố mỡ bụng (WHR) kết hợp đề kháng insulin (HOMA-IR) lại là những yếu tố độc lập gây suy giảm chất lượng xương.
4. Nghiên cứu khẳng định giá trị thực tiễn vượt trội của việc phối hợp phương pháp DEXA với xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang BTMs trong sàng lọc, tiên lượng và theo dõi điều trị loãng xương ở bệnh nhân chuyển hóa.
5. Luận án đã mở ra 3 hướng nghiên cứu mới đầy tiềm năng: nghiên cứu vi cấu trúc không gian 3D của xương béo phì, nghiên cứu trục tín hiệu nội tiết Osteocalcin - Chuyển hóa glucose, và thử nghiệm lâm sàng can thiệp bảo vệ xương trên bệnh nhân hội chứng chuyển hóa tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Thừa cân, béo phì 1. Khái niệm Béo phì là một bệnh chuyển hóa mạn tính đặc trưng bởi sự gia tăng của chất béo trong cơ thể. Theo WHO, béo phì là một báo hiệu tình trạng sức khỏe kém, làm suy giảm chất lượng cuộc sống và đã trở thành một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra tình trạng tàn tật và tử vong [19].

Theo tiêu chuẩn đánh giá béo phì của WHO dành cho người châu Á trưởng thành, thừa cân khi BMI ≥ 23 kg/m 2 và béo phì BMI ≥ 25 kg/m2 [20]. Chẩn đoán béo phì dựa vào trọng lượng mỡ cơ thể bằng phương pháp đo hấp phụ tia X năng lượng kép (DEXA: Dual-Energy X-ray Absorptiometry), béo phì khi trọng lượng mỡ cơ thể ở nữ ≥ 35% và ở nam ≥ 25% [21], [22]. Dịch tễ học thừa cân, béo phì Những nghiên cứu gần đây cho thấy, tỉ lệ thừa cân béo phì (TC-BP) nói chung đang gia tăng trên toàn thế giới với một tốc độ đáng báo động, xuất hiện ở cả các nước đang phát triển và phát triển [23]. Trong năm 2010, TC- BP đã được ước tính gây ra 3,4 triệu ca tử vong, làm giảm 3,9% năm tuổi thọ.

Một báo cáo năm 2012 cho thấy, tỷ lệ TC-BP chuẩn hóa theo tuổi tăng gần gấp đôi từ 6,4% (5,7-7,2%) năm 1980 lên 12,0% (11,5-12,5%) trong năm 2008 [24]. Trên toàn cầu từ năm 1980 đến năm 2013 tỷ lệ TC-BP đã tăng lên 27,5% ở người lớn và 47,1% cho trẻ em [25]. Dữ liệu dịch tễ học cho thấy gần 36% số người Mỹ trưởng thành hiện đang bị béo phì [26]. Ở nhiều nước đang phát triển, béo phì cùng tồn tại với suy dinh dưỡng (BMI <18,5), đặc biệt ở các nước châu Phi và châu Á, nhưng TC-BP phổ biến hơn ở đô thị so với nông thôn [23].

Tỷ lệ TC-BP ở một số nước đã được coi như một yếu tố nguy cơ của bệnh tật và sức khỏe [24], [27]. 4 Điều đáng lo ngại là trên phạm vi toàn cầu, tình trạng gia tăng TC-BP ở lứa tuổi trẻ em trong đó tỷ lệ béo phì ở các nước phát triển cao gấp hai lần các nước đang phát triển [28]. Tính chung trên toàn châu Âu, tỷ lệ TC-BP ở trẻ em nữ (21,1%) cao hơn so với trẻ em trai (18,6%) [29]. Ở Việt Nam, TC-BP cũng đang có xu hướng tăng nhanh và trở thành một vấn đề sức khoẻ cộng đồng của thế kỷ XXI.

Theo điều tra của Viện Dinh dưỡng, tỉ lệ TC-BP (BMI ≥ 23) cả nước ở người trưởng thành năm 2005 là 16,3% trong khi đó tỉ lệ TC-BP (BMI ≥ 23) trong độ tuổi 20-60 của thành phố Hồ Chí Minh năm 2004 là 32,6% [30]. Nghiên cứu của Đỗ Thị Ngọc Diệp năm 2011 ở 2500 học sinh tiểu học tại thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỷ lệ TC-BP khá cao (theo thứ tự là 20,8% và 7,7%). Đa số thừa cân hay béo phì đều là nam (67,1% và 91,7%) [30]. Sinh lý bệnh của thừa cân, béo phì 1.

Bệnh nguyên và yếu tố thuận lợi Béo phì đang gia tăng trên toàn thế giới như là hệ quả của việc tiêu thụ thức ăn có hàm lượng calo cao, giảm hoạt động thể chất, yếu tố di truyền, và lượng dư thừa glucocorticoid [31], [32], [33]. Gần đây, một số nghiên cứu genome quy mô lớn (GWAS) đã cho thấy cấu trúc di truyền và cơ chế sinh học của bệnh béo phì, hơn 250 locus gen đã được xác định cho monogenic, hội chứng, hoặc các hình thức phổ biến của bệnh béo phì [33]. Một số căn nguyên nhân chính được xác định có vai trò quan trọng dẫn tới TC-BP: - Quá tải calo: Về phương diện chuyển hóa, TC-BP do quá tải calo vượt quá nhu cầu cơ thể. Tuy nhiên có sự khác nhau tùy cá nhân trong sử dụng năng lượng và nhu cầu cơ vân.

- Ăn nhiều: Ăn quá nhu cầu cơ thể thường là nguyên nhân gây TC-BP (95%). - Nguyên nhân di truyền: 69% người TC-BP có bố hoặc mẹ TC-BP; 18% cả bố lẫn mẹ đều béo phì, có 7% là có tiền sử gia đình không có ai bị TC-BP. 5 - Nguyên nhân nội tiết: Hội chứng Cushing, cường insulin, giảm chức năng tuyến giáp, hội chứng béo phì-sinh dục (hội chứng Froehlich hay Babinski-Froehlich). - Nguyên nhân do thuốc: Tăng cân có thể do sử dụng hocmon steroid và bốn nhóm thuốc kích thích tâm thần chính (Chống trầm cảm cổ điển Benzodiazepin, Lithium, thuốc chống loạn thần) [120].

Bệnh sinh Sinh bệnh học của hội chứng chuyển hoá (HCCH) nói chung và TC-BP nói riêng phần lớn là do đề kháng Insulin. Tuổi, gen và các yếu tố môi trường, như ăn thức ăn giàu calo và lối sống kém vận động làm tăng mức độ đề kháng Insulin. Tuy nhiên, trong hai thập kỷ qua, quan điểm này đã thay đổi đáng kể. Mô mỡ hiện được biết đến là một cơ quan nội tiết hoạt động, giải phóng các axit béo tự do (FFA) và các Adipokine như Leptin, Adiponectin, TNFα, interleukin-6 (IL-6), và Protein liên kết Retinol-4 (RBP-4).

Tất cả đều có thể hoạt động trên các mô khác, bao gồm não, gan và cơ để điều chỉnh lượng thức ăn, cân bằng năng lượng và độ nhạy Insulin [34]. Mô mỡ ở người có hai loại: mô mỡ màu trắng (White adipose tissue - WAT) và mô mỡ màu nâu (brown adipose tissue – BAT). Trong khi WAT có vai trò dự trữ năng lượng thì BAT có vai trò đốt cháy năng lượng để sinh nhiệt [35]. Sự chuyển đổi từ WAT sang BAT chịu nhiều tác động bởi các yếu tố nội tiết và tác nhân môi trường [36].

WAT dễ dàng được chuyển đổi thành BAT khi tiếp xúc với lạnh kéo dài hoặc được điều trị bằng thuốc chủ vận β- adrenergic [36]. Tập thể dục cũng được báo cáo làm tăng quá trình chuyển đổi từ WAT thành BAT và giúp tiêu hao năng lượng [37]. Ở cấp độ phân tử, quá trình chuyển đổi WAT thành BAT được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố và con đường tín hiệu, trong đó có sự tham gia của thụ thể kích hoạt peroxisome-γ (PPARγ) coactivator-1α (PGC-1α, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi số 21 (Fibroblast Growth Factor - FGF 21) [38], protein tạo hình xương (Bone 6 morphogenetic protein - BMPs) đặc biệt là BMP4 và BMP7, các yếu tố tăng trưởng dạng β (Transforming growth-factor-beta - TGF-β) [39], [40]. Các nghiên cứu trước đây chỉ cho thấy BAT quan trọng đối với quá trình sinh nhiệt và cân bằng năng lượng ở động vật có vú nhỏ, các loài gặm nhấm do nó có tác dụng thúc đẩy tiêu hao năng lượng, giảm mỡ và bảo vệ các loài này khỏi béo phì do chế độ ăn uống [41], [42].

Nhưng thường được coi là không tồn tại ở người trưởng thành, ngoại trừ những trường hợp không phổ biến như tiếp xúc với lạnh thường xuyên, cường Adrenergic trong u Pheochromocytoma và trong các khối u [43]. Từ năm 2009, các tác giả đã sử dụng chụp cắt lớp phát xạ positron (PET/CT) với các chất phóng xạ như 18F- fluorodeoxyglucose (18F-FDG) để đo hoạt động trao đổi chất của các mô, kết quả của các nghiên cứu cho thấy BAT hiện diện và có thể được kích hoạt ở hầu hết người trưởng thành; tổng hoạt động của BAT có liên quan nghịch với tỷ lệ mỡ và các chỉ số của HCCH. Điều này cho thấy việc tăng khối lượng và/hoặc hoạt động của BAT có thể là mục tiêu dược lý cho điều trị ở bệnh nhân béo phì [44], [45], [46]. Ở chiều ngược lại, sự phân bố của WAT ảnh hưởng lớn đến nguy cơ trao đổi chất.

Tăng mỡ bụng/nội tạng có liên quan đến nguy cơ cao mắc bệnh chuyển hóa, trong khi tăng mỡ dưới da ở đùi và hông gây ra ít hoặc không có nguy cơ mắc bệnh chuyển hóa. Bằng chứng gần đây chỉ ra rằng những khác biệt về chức năng này có thể là do nguồn gốc phát triển của mô mỡ và có lẽ do mức độ xâm nhập của các mô mỡ này vào các mô khác là khác nhau, chúng giải phóng ra các cytokine góp phần vào việc đề kháng insulin ở bệnh béo phì [47]. Ở người TC-BP thường có sự đề kháng Insulin do các hormone khác tiết ra từ mô mỡ trắng nội tạng, mô mỡ trắng dưới da bụng (sau đây gọi tắt là WAT) gây tăng insulin máu. Nhiều nghiên cứu gần đây thấy rằng Adiponectin là một hormone do WAT bài tiết có vai trò quan trọng trong đề kháng insulin, giảm ở các trường hợp béo phì [48].

7 Các nghiên cứu đã chứng minh vai trò trung tâm của Adiponectin trong điều hòa kiểm soát năng lượng, làm tăng hoạt tính của insulin thông qua hoạt hóa PPARγ (peroxisome proliferator – activated receptor γ) có vai trò điều hòa phiên mã các gen chuyển hóa ở cơ vân, gan và mô mỡ, qua đó giúp cơ thể điều hòa tổng hợp protein, lipid và kiểm soát glucose. Ngoài tác dụng làm tăng nhạy cảm insulin, tăng tiêu thụ mỡ làm phục hồi lại tác dụng của Leptin, Adiponectin lại có khả năng chống lại quá trình xơ vữa động mạch, chống viêm và chống oxy hóa. Vì vậy, Adiponectin ngăn cản được sự phát triển béo phì [49]. Nguyễn Kim Lưu khi nghiên cứu nồng độ Adiponectin trên người bệnh béo phì là 5,2 ± 6,6 µg/ml thấp hơn nhiều so với nhóm chứng 26,91 ± 18,83 µg/ml [49].

Theo nghiên cứu của K Kotani cho thấy nam giới béo phì có nồng độ Adiponectin là 3,96 µg/ml (2,91-6,09) thấp hơn người bình thường là 6,27 µg/ml (3,96-9,28) [50]. Bên cạnh vai trò của Leptin và Adiponectin, người ta còn nói đến vai trò của các cytokin tiền viêm trong sinh lý bệnh của TC-BP [51]. TNF–α là một cytokin tiền viêm được sản xuất bởi đại thực bào, tế bào lympho và các tế bào mỡ. Ở người béo phì tăng TNF-α do tác động của hệ thống leptin hoặc các cytokin khác.

Nghiên cứu gần đây cho thấy tăng IL–6, CRP, TNF–α và giảm adiponectin, IL–10 dẫn đến tình trạng viêm, kháng insulin và gây ra nhiều tổn thương trong các mô và các cơ quan của cơ thể. Ở bệnh nhân béo phì có tăng biểu hiện TNF – α làm tăng ly giải mô mỡ dẫn đến tăng nồng độ acid béo tự do chưa este hóa và tăng triglyceride (TG) gây ra nhiễm độc mỡ trên tế bào và các cơ quan gây tổn thương tế bào và các cơ quan như tăng lắng đọng TG, tăng tiết insulin nền thông qua sự kích thích của glucose, đồng thời làm tăng ly giải glycogen ở gan, tăng tân tạo glucose gây ĐTĐ týp 2. Các adipocytokins giải phóng các acid béo từ WAT là nguyên nhân chính hình thành HCCH. Các acid béo tự do được phóng thích từ các TG của mô mỡ thông qua hoạt động của men lipase nhạy cảm với hormone, và từ các 8 lipoprotein giàu TG thông qua ly giải mô mỡ bởi men lipoprotein lipase.