Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. SƠ LƯỢC DỊCH TỄ HỌC 1. Ung thư nội mạc tử cung Ung thư nội mạc tử cung là một trong các bệnh ung thư phổ biến ở phụ nữ, năm 2018 tính chung trên toàn cầu, UTNMTC đứng hàng thứ 6 trong tổng số các loại ung thư ở người, sau ung thư vú, ung thư cổ tử cung và xếp trên UTBT [3]. Theo ghi nhận của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) năm 2002, trên thế giới chỉ có khoảng 199.000 trường hợp mới mắc chiếm tỷ lệ 3,9% các bệnh ung thư mới mắc ở nữ, 50.000 trường hợp tử vong chiếm tỷ lệ 1,7% [5].000 trường hợp mới mắc UTNMTC (đứng thứ tư trong các trường hợp ung thư ở nữ) và 74.005 trường hợp tử vong vì căn bệnh này [6].
Đến năm 2018 trên toàn thế giới có 382.069 trường hợp UTNMTC mắc mới (tỷ lệ mắc là 8,4/100.000 dân), chiếm khoảng 4,4% các bệnh ung thư ở phụ nữ và có 89.929 trường hợp tử vong vì căn bệnh này, chiếm 2,4% [3]. UTNMTC là một trong những ung thư phổ biến nhất ở các nước Bắc Mỹ và Châu Âu, thấp ở các nước Châu Phi, Nam Mỹ và Châu Á. UTNMTC phụ thuộc vào độ tuổi, thường gặp ở phụ nữ mãn kinh [7]. Từ 2- 14% UTNMTC xảy ra ở phụ nữ <40 tuổi, tỷ lệ gặp cao nhất 55-65 tuổi và độ tuổi trung bình là 63[8].
Về chủng tộc, tỷ lệ cao nhất ở phụ nữ da trắng và thấp nhất ở phụ nữ châu Á [9]. UTNMTC ít phổ biến ở phụ nữ Mỹ gốc Phi nhưng tỷ lệ tử vong lại cao hơn. Phụ nữ da đen có tỷ lệ mắc UTNMTC 13/100.000 người so với 23/100.000 phụ nữ da trắng với nguy cơ tử vong gấp 4 lần [1]. Tỷ lệ tử vong quá mức ở nhóm này do nhiều yếu tố bao gồm chẩn đoán bệnh giai đoạn 4 muộn, các typ mô học ác tính, yếu tố dịch tễ, vấn đề điều trị, các bệnh kèm theo.
Phụ nữ da đen có tỷ lệ mắc cao với các typ mô học có tiên lượng xấu như UTBM thanh dịch, UTBM tế bào sáng, ung thư biểu mô-liên kết (carcinosarcoma) và ung thư liên kết (sarcoma). Các typ u xâm nhập chiếm tới 53% tỷ lệ tử vong ở phụ nữ da đen so với 36% ở phụ nữ da trắng [10]. Ở các nước phát triển, UTNMTC là loại ung thư phụ khoa khá phổ biến; tuy nhiên tại các nước đang phát triển, nó ít phổ biến hơn nhiều so với ung thư cổ tử cung [7]. Tại Hoa Kỳ, có khoảng 61.880 trường hợp UTNMTC mới mắc được dự kiến chẩn đoán trong năm 2019 (3,5% trong số tất cả các trường hợp ung thư mắc mới ở Hoa Kỳ); trong số những phụ nữ này, khoảng 12.160 người sẽ chết vì căn bệnh này (2,0% tổng số ca tử vong do ung thư) [11].
Số trường hợp UTNMTC mắc mới được chẩn đoán ở châu Âu là gần 100.000 vào năm 2012 với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 13,6/100. Nguy cơ tích lũy để chẩn đoán UTNMTC là 1,71% [12]. Hơn 90% trường hợp UTNMTC xảy ra ở phụ nữ > 50 tuổi, với độ tuổi trung bình được chẩn đoán là 63 tuổi. Tuy nhiên, 4% phụ nữ mắc bệnh UTNMTC trẻ hơn 40 tuổi, một số người trong nhóm này vẫn muốn duy trì khả năng sinh sản [13].
Tại Việt Nam, các số liệu về tình hình UTNMTC được công bố rất ít ỏi và thường là các thống kê về tần suất các ung thư đến khám chữa bệnh tại một hay một vài bệnh viện. Năm 1988 lần đầu tiên tại Việt nam tổ chức một ghi nhận quần thể ung thư (GNQTUT) tại thành phố Hà Nội dưới sự giúp đỡ của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC). Năm 1997, một GNQTUT cũng đã được tổ chức tại thành phố Hồ Chí Minh [14]. Theo GNQTUT, giai đoạn 1995-1996 ở hai thành phố lớn này, tỷ lệ mắc UTNMTC chuẩn theo tuổi ở Hà Nội là 1,3 và thành phố Hồ Chí Minh là 3,1/100.
Ung thư buồng trứng Theo số liệu thống kê của Globocan năm 2018, trong 33 loại ung thư hay gặp nhất ở cả 2 giới trên toàn thế giới, UTBT đứng thứ 18 với tổng số mắc mới khoảng 295.414 người và số tử vong vào khoảng 184. UTBT là loại ung thư đứng thứ tám và cũng nguyên nhân thứ tám gây tử vong do ung thư ở phụ nữ (số trường hợp mắc mới với tỷ lệ 6,6/100.000 dân và tử vong là 3,9/100 000 dân) [3]. Cao nhất là ở khu vực phát triển với tỷ lệ mắc vượt quá 7,5/100.000 dân và thấp nhất ở châu Phi cận Sahara với tỷ lệ mắc dưới 5/100. Trong khi UTBT là tương đối hiếm so với các loại ung thư khác nhưng nó lại gây ra khoảng gần một nửa số phụ nữ tử vong trong vòng 5 năm.
Ngược lại, UTNMTC là ung thư phổ biến hơn ở phụ nữ Hoa Kỳ, nhưng do thường được phát hiện ở giai đoạn đầu bởi dấu hiệu chảy máu sau mãn kinh và do đó, số UTNMTC có tỷ lệ sống thêm tốt hơn nhiều so với UTBT (82% sống thêm sau 5 năm) [10]. Tỷ lệ mắc UTBT đã có biểu hiện suy giảm nhẹ ở Mỹ trong 40 năm qua bắt đầu từ giữa những năm 1980 (tỷ lệ mắc UTBT đã giảm từ 16,6/100.000 theo thống kê năm 1985 xuống còn 11,8/100.000 năm 2014 và tỷ lệ tử vong giảm từ 10/100. Về biến đổi theo tuổi, UTBT loại ung thư hiếm gặp ở tuổi trẻ và nguy cơ mắc tăng dần khi sinh sản. Độ tuổi trung bình khi được chẩn đoán UTBT tại Hoa Kỳ là 63.
Theo ước tính của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc và tử vong do UTBT như sau: dưới 20 tuổi tỷ lệ mắc là 0,7 và tỷ lệ tử vong là 0,04; tương ứng nhóm tuổi 20-49 là 6,6 và 2,0; tuổi từ 50-64 là 26,9 và 16; nhóm tuổi 65-74 là 48,6 và 36,1 và nhóm tuổi trên 75 là 55,6 và 55,2 [18]. Về sự thay đổi theo khu vực địa lý, tỷ lệ mắc UTBT cao hơn ở các nước phát triển so với các nước đang phát triển. Cao nhất ở Châu Âu, Bắc Mỹ và Úc, thấp nhất ở châu Phi [19]. Ở châu Á, UTBT tương đối hiếm nhưng hầu 6 hết các trường hợp đều là ung thư tế bào sáng và thường có tiên lượng xấu do nó không đáp ứng với hóa trị ở giai đoạn muộn [19].
Ở Việt Nam, thống kê của bệnh viện K Hà Nội từ giai đoạn 1991-1995 và 1996-1999, UTBT là một trong 10 loại ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ, có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 2,8 và 4,4/100. Theo GNQTUT của Nguyễn Bá Đức giai đoạn 2001 - 2004, tại 5 tỉnh thành của Việt Nam gồm Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ, tỷ lệ mắc UTBT chuẩn theo tuổi/100.000 dân lần lượt như sau: 4,7; 2,5; 1,2; 2,1 và 6,5 [21]. CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ NHỮNG THAY ĐỔI Ở MỨC PHÂN TỬ 1. Ung thư nội mạc tử cung UTNMTC thường xảy ra ở phụ nữ mãn kinh và sau mãn kinh, tuy nhiên cũng có thể gặp ở những phụ nữ trẻ hơn, đặc biệt là ở những người cường estrogen.
Theo quan điểm lâm sàng, UTNMTC được chia thành hai loại là loại I và loại II [22]. Loại I là những ung thư có độ ác tính thấp và liên quan estrogen, chủ yếu là typ dạng nội mạc, thường gặp ở phụ nữ độ tuổi mãn kinh có kèm quá sản nội mạc tử cung trước đó. Ngược lại, loại II gồm những typ không phải typ dạng nội mạc, thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi và không liên quan đến estrogen, đôi khi xuất hiện ở polyp hoặc các tổn thương tiền ung thư ở nội mạc tử cung [22]. Quá sản NMTC (sự phát triển quá mức của các tế bào NMTC) là một yếu tố nguy cơ quan trọng bởi các trường hợp quá sản nội mạc không điển hình thường phát triển thành UTBM nội mạc, mặc dù UTNMTC có thể phát triển mà không cần có sự hiện diện của một quá sản nội mạc.
Trong vòng 10 năm, khoảng 8-30% các trường hợp quá sản NMTC không điển hình sẽ phát triển thành UTBM nội mạc, chỉ có từ 1-3% các trường hợp quá sản không điển hình sẽ thoái triển [23]. Quá sản NMTC không điển hình hay tổn thương tiền ung thư cũng được gọi là tân sản nội biểu mô nội mạc tử cung 7 (Endometrial intraepithelial neoplasia-EIN). Đột biến KRAS có thể gây ra quá sản NMTC và do đó cũng gây nên UTNMTC loại I [24]. Ngoài ra loạn sản tuyến NMTC có bộc lộ quá mức với p53 cũng thường phát triển thành một UTNMTC typ thanh dịch [24].
Các đặc điểm mô tả cơ chế bệnh sinh phân tử trong ung thư bao gồm thay đổi bộ gen quy mô lớn cũng như đột biến hoặc thay đổi trong các gen hoặc con đường cụ thể. Các cơ chế chính chịu trách nhiệm cho sự thay đổi bộ gen quy mô lớn trong các tế bào khối u là sự mất ổn định vi vệ tinh (Microsatellite instability-MSI) hoặc mất ổn định nhiễm sắc thể (thay đổi số lượng bản sao DNA). MSI thường là kết quả trực tiếp của các cơ chế sửa chữa sai lệch bị lỗi và có thể được xác định bằng các lỗi sao chép trong các đơn vị lặp lại của 1-4 cặp cơ sở DNA được phân phối trên toàn bộ bộ gen [24]. MSI được báo cáo trong khoảng 20% UTNMTC loại I ở tất cả các loại, tuy nhiên do phần lớn UTBM nội mạc tử cung không biểu hiện MSI nên đây không phải là đặc điểm cần thiết, thậm chí là chủ yếu của UTNMTC [24].
Sự thay đổi di truyền phổ biến nhất trong UTNMTC loại I là bất hoạt PTEN và tỷ lệ này thay đổi tùy theo trường hợp, với tỷ lệ cao nhất (83%) được quan sát thấy trong các trường hợp lẻ tẻ liên quan đến tổn thương tiền ung thư cùng tồn tại hoặc trước đó [24]. Vai trò chức năng của PTEN trong phát triển UTNMTC loại I đã được chứng minh ở chuột bị loại bỏ PTEN trong đó 20% phát triển thành UTNMTC [24]. Đột biến trong KRAS gây ra kích hoạt bất thường có liên quan tới 10-30% UTNMTC loại I. Tăng đột biến chức năng ở exon 3 của gen CTNNB1 (β-catenin) cũng được quan sát thấy ở 25-38% ung thư loại I [24].
Điều thú vị là MSI, PTEN và KRAS đột biến thường cùng tồn tại với cùng một khối u, tuy nhiên lại thường không được thấy khi kết hợp với đột biến β-catenin. Do đó, người ta cho rằng UTNMTC loại I với đột biến β- catenin có thể phát triển thông qua một con đường duy nhất bao gồm sự thay đổi trạng thái biệt hóa theo hình thái vảy [24].
