Tổng quan luận án

Ung thư vú là bệnh lý ác tính phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở nữ giới trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam. Theo thống kê của Globocan 2018, tại Việt Nam có 15.229 trường hợp mới mắc ung thư vú hàng năm (chiếm 20,6% các ca ung thư ở phụ nữ) và 6.103 ca tử vong (chiếm 5,3% tổng số tử vong do ung thư ở cả hai giới). Ngay tại thời điểm chẩn đoán ban đầu, có khoảng 5% đến 10% bệnh nhân đã ở giai đoạn di căn; đồng thời khoảng 30% trường hợp phát hiện ở giai đoạn sớm sẽ tiến triển thành di căn trong quá trình diễn tiến bệnh. Di căn là nguyên nhân trực tiếp dẫn đến 90% số ca tử vong do ung thư vú, với thời gian sống thêm trung bình chỉ dao động từ 2 đến 3 năm và tỷ lệ sống thêm 5 năm ở giai đoạn di căn chỉ đạt khoảng 23% đến 25%.

Ung thư vú di căn là bệnh lý giai đoạn muộn có tính chất lan tràn toàn thân, việc điều trị hiện nay chỉ mang tính chất thuyên giảm nhằm kiểm soát triệu chứng, duy trì chất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm. Hóa trị toàn thân là phương pháp điều trị chủ đạo. Mặc dù phác đồ phối hợp anthracycline và taxane đã được nhiều khuyến cáo quốc tế áp dụng, các nghiên cứu đánh giá đồng thời và toàn diện về hiệu quả sống thêm, độc tính điều trị và chất lượng sống của bệnh nhân ung thư vú di căn tiếp nhận phác đồ này vẫn chưa được thực hiện đầy đủ tại Việt Nam. Do đó, luận án tiến sĩ y học đã thực hiện đề tài "Nghiên cứu điều trị ung thư vú giai đoạn di căn bằng hóa trị phối hợp anthracycline và taxane".

Mục tiêu nghiên cứu của luận án gồm 2 mục tiêu cụ thể:

  1. Đánh giá hiệu quả và độc tính của phác đồ hóa trị phối hợp anthracycline và taxane trên bệnh nhân ung thư vú di căn.
  2. Đánh giá chất lượng sống và các yếu tố liên quan đến chất lượng sống của bệnh nhân ung thư vú di căn trong thời gian hóa trị.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: 62 bệnh nhân nữ từ 18 đến 70 tuổi được chẩn đoán ung thư vú di căn (xương, phổi, gan), có kết quả mô bệnh học là ung thư biểu mô xâm lấn và thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn bệnh.
  • Phạm vi không gian: Nghiên cứu được triển khai tại Khoa Ung bướu - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế và Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện Trung ương Huế.
  • Phạm vi thời gian: Thời gian thu thập bệnh nhân từ tháng 02 năm 2013 đến tháng 08 năm 2015, kết hợp theo dõi dọc diễn tiến bệnh và thời gian sống thêm tại các mốc 3 năm và 5 năm.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật hệ thống các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến đặc điểm bệnh học, hiệu quả của các phác đồ hóa trị phối hợp và các khía cạnh đo lường chất lượng sống:

Nhóm nghiên cứu Tác giả, công trình, năm Nội dung và phát hiện chính được luận án trích dẫn
Dịch tễ & Mô bệnh học Wang (2017) Phân tích cơ sở dữ liệu SEER trên 7.862 ca ung thư vú di căn: thể ống xâm nhập chiếm 76%, thể thùy 8%, thể hỗn hợp ống/thùy 7%, thể nhầy 2,4%, thể tủy 1,2%, thể nhú 1%.
Hiệu quả phác đồ Anthracycline & Taxane Jang B và cộng sự (2013) So sánh phác đồ Docetaxel-Epirubicin (DE) và Docetaxel-Capecitabine (DC) trên 92 bệnh nhân: phác đồ DE đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan 63%, thời gian đến khi tái bệnh (TTP) trung bình 8,7 tháng.
Luck HJ và cộng sự (2013) So sánh Paclitaxel-Epirubicin (PE) và Paclitaxel-Capecitabine (PC) trên 170 bệnh nhân: TTP là 9,2 tháng (PE) so với 10,4 tháng (PC), sống thêm toàn bộ (OS) 26,1 tháng so với 22,0 tháng.
Jassem và cộng sự (2009) Nghiên cứu trên 267 bệnh nhân: phác đồ Paclitaxel-Doxorubicin có TTP (8,1 so với 6,2 tháng) và OS (23,0 so với 18,3 tháng) vượt trội so với phác đồ 5FU-Doxorubicin-Cyclophosphamide. Phác đồ Docetaxel-Doxorubicin đạt tỷ lệ đáp ứng 58% so với 37% của phác đồ 3 thuốc.
Ghersi và cộng sự (2015) Tổng phân tích 8 thử nghiệm lâm sàng (n=3.000): hóa trị phối hợp anthracycline và taxane đạt tỷ lệ đáp ứng khách quan cao hơn rõ rệt so với phác đồ không chứa taxane (57% so với 46%, HR 0,92).
Điều trị di căn xương Hortobagyi và cộng sự (1996); Rosen và cộng sự (2004); ASCO (2011) Pamidronate 90mg và Zoledronic acid 4mg truyền tĩnh mạch định kỳ giúp giảm đau, chậm khởi phát biến chứng xương (13,0 tháng so với 7,0 tháng ở nhóm chứng) và giảm tỷ lệ gãy xương bệnh lý.
Nghiên cứu lâm sàng tại Việt Nam Nguyễn Văn Cầu và cộng sự (2013, 2014) Đánh giá phác đồ Doxorubicin - Paclitaxel: tỷ lệ đáp ứng 74% (12% hoàn toàn, 62% một phần); độc tính huyết học độ III gồm giảm bạch cầu (44%), giảm tiểu cầu (8%), thiếu máu (6%); rụng tóc chiếm 77%. Đánh giá chất lượng sống ghi nhận cải thiện chức năng cảm xúc dù hình ảnh cơ thể sụt giảm 15,9 điểm.
Bùi Diệu và cộng sự (2011); Nguyễn Thị Thu Hường và cộng sự (2017) Bùi Diệu nghiên cứu 221 ca ung thư vú di căn ghi nhận di căn xương (34,2%), di căn phổi (33,4%). Nguyễn Thị Thu Hường nghiên cứu 45 ca di căn xương tại Bệnh viện K ghi nhận 75,6% có đau xương và 70,5% di căn tại cột sống.
Nghiên cứu chất lượng sống (EORTC QLQ-C30 & BR23) Amado (2006); Karamouzis (2007); Jassim (2013); May Leng Tan; Yeon Hee Park (2015); Bei Yan (2016); Bhandari (2017); Peh Joo Ho (2018); Imran (2019) Khẳng định hóa trị và các can thiệp hỗ trợ giúp cải thiện điểm chất lượng sống tổng quát, kiểm soát triệu chứng đau và cải thiện chức năng xã hội/tâm thần so với chỉ điều trị nâng đỡ đơn thuần. May Leng Tan chứng minh hệ số Cronbach’s alpha của EORTC QLQ-C30 (0,846) và BR23 (0,873).
Lưu Quốc Quang và cs; Nguyễn Thái Bảo và cs; Trần Bảo Ngọc và cs; Nguyễn Thu Hà và cs (2017) Xác định tính giá trị và độ tin cậy của bộ công cụ EORTC QLQ-C30 và BR23 tại Việt Nam (Cronbach’s alpha từ 0,620 đến 0,842), chỉ ra các yếu tố liên quan đến chất lượng sống như tuổi, học vấn, giai đoạn bệnh và gánh nặng tài chính.

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn giải quyết: Trước đây tại Việt Nam, các nghiên cứu ung thư vú di căn chủ yếu tiếp cận đơn lẻ từng khía cạnh như dịch tễ, tỷ lệ đáp ứng hoặc khảo sát cắt ngang chất lượng sống. Luận án này giải quyết khoảng trống dữ liệu thực chứng tiến cứu thông qua việc theo dõi dọc một đoàn hệ bệnh nhân ung thư vú di căn điều trị đồng nhất bằng các phác đồ phối hợp anthracycline và taxane đủ 8 chu kỳ, đánh giá kết hợp đồng thời ba trục: hiệu quả sống thêm (OS 3 năm, 5 năm và mô hình hồi quy Cox), độc tính chi tiết sau 4 và 8 chu kỳ (theo tiêu chuẩn CTCAE 2010), và sự biến thiên chất lượng sống (theo bộ công cụ EORTC QLQ-C30 và EORTC QLQ-BR23).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở lý thuyết bệnh sinh học ung thư vú, dược lý học lâm sàng của nhóm thuốc ức chế vi ống (taxanes) và nhóm kháng sinh xen phủ ADN (anthracyclines), kết hợp với các hệ thống phân loại và tiêu chuẩn đánh giá chuẩn hóa quốc tế:

  • Phân loại phân tử Luminal: Áp dụng tiêu chuẩn đồng thuận St. Gallen 2013 dựa trên hóa mô miễn dịch:
    • Luminal A: ER (+), PR (+), Her-2 (-), Ki-67 thấp (< 14%).
    • Luminal B: ER (+) và/hoặc PR (+), Her-2 (-) hoặc Her-2 (+), Ki-67 cao (≥ 14%).
    • Her-2 (+): Her-2 dương tính, ER (-) và PR (-).
    • Thể bộ ba âm tính: ER (-), PR (-) và Her-2 (-).
  • Phân loại mô bệnh học và độ ác tính: Phân loại theo WHO (2004) và phân độ mô học Scarff-Bloom-Richardson cải tiến bởi Elston và Ellis (1991/1993) dựa trên sự hình thành ống tuyến, tính đa hình thái nhân và tỷ lệ nhân chia (Độ I: 3-5 điểm; Độ II: 6-7 điểm; Độ III: 8-9 điểm).
  • Đánh giá thụ thể: Thang điểm Allred đánh giá thụ thể nội tiết ER, PR (tổng điểm tỷ lệ bắt màu 0-5 và cường độ bắt màu 0-3; dương tính khi > 0). Thụ thể Her-2 dương tính khi màng tế bào u bắt màu mức 2+ và 3+.
  • Phân chia giai đoạn và thể lực: Xếp giai đoạn TNM theo tiêu chuẩn AJCC 2010; đánh giá toàn trạng sức khỏe bằng thang điểm ECOG (từ 0 đến 2).
  • Tiêu chuẩn đánh giá lâm sàng và độc tính: Tiêu chuẩn RECIST phiên bản 1.1 đánh giá đáp ứng khối u; tiêu chuẩn CTCAE 2010 phân loại độc tính huyết học và ngoài hệ tạo huyết.
  • Bộ công cụ đo lường chất lượng sống: Bộ câu hỏi EORTC QLQ-C30 (gồm 30 câu đánh giá 9 lĩnh vực chức năng, triệu chứng và khó khăn tài chính) và EORTC QLQ-BR23 (gồm 23 câu đánh giá 5 lĩnh vực chuyên biệt cho ung thư vú: hình ảnh cơ thể, hoạt động tình dục, triệu chứng cánh tay, triệu chứng tuyến vú, tác dụng phụ điều trị toàn thân).

Phương pháp nghiên cứu thực tế:

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu mô tả theo dõi dọc kết hợp mô tả cắt ngang.
  • Phương pháp chọn mẫu: Lấy mẫu thuận tiện gồm 62 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn và không phạm tiêu chuẩn loại trừ.
  • Phác đồ điều trị hóa trị: Sử dụng 4 phác đồ phối hợp 2 thuốc, chu kỳ mỗi 21 ngày, điều trị đủ 8 chu kỳ (diện tích da tính theo công thức Du Bois):
Tên phác đồ Thuốc và liều dùng Dung môi, nồng độ pha chế và thời gian truyền tĩnh mạch (TM)
Paclitaxel + Doxorubicin Paclitaxel 175 mg/m²
Doxorubicin 50 mg/m²		 Pha trong Glucose 5% tỷ lệ 1,2 mg/ml, chai thủy tinh, truyền TM 180 phút.
Pha trong Glucose 5% tỷ lệ 1,2 mg/ml, truyền TM 10 phút.
Paclitaxel + Epirubicin Paclitaxel 175 mg/m²
Epirubicin 90 mg/m²		 Pha trong Glucose 5% tỷ lệ 1,2 mg/ml, chai thủy tinh, truyền TM 180 phút.
Pha trong Glucose 5% tỷ lệ 2,0 mg/ml, truyền TM 10 phút.
Docetaxel + Doxorubicin Docetaxel 75 mg/m²
Doxorubicin 50 mg/m²		 Pha trong Glucose 5% tỷ lệ 1,2 mg/ml, truyền TM 60 phút.
Pha trong Glucose 5% tỷ lệ 1,2 mg/ml, truyền TM 10 phút.
Docetaxel + Epirubicin Docetaxel 75 mg/m²
Epirubicin 70 mg/m²		 Pha trong Glucose 5% tỷ lệ 1,2 mg/ml, truyền TM 60 phút.
Pha trong Glucose 5% tỷ lệ 1,2 mg/ml, truyền TM 10 phút.
  • Phác đồ điều trị hỗ trợ:
    • Dự phòng ứ dịch (Docetaxel): Uống Dexamethasone 16 mg/ngày (1 ngày trước và 2 ngày sau truyền).
    • Dự phòng quá mẫn (Paclitaxel): Uống Dexamethasone 20 mg trước 12 giờ và 6 giờ; Diphenhydramine 50 mg tiêm dưới da và Cimetidine 300 mg tiêm TM trước truyền 30 phút; sử dụng bộ dây truyền chuyên dụng.
    • Dự phòng nôn: Ondansetron tiêm TM tổng liều 24-32 mg/ngày.
    • Dự phòng/điều trị suy tủy: Filgrastim 5 mcg/kg/ngày tiêm dưới da sau hóa trị 24 giờ khi có giảm bạch cầu hạt/sốt; hoặc Peg-filgrastim 6 mcg tiêm dưới da một liều duy nhất sau 24 giờ.
    • Điều trị di căn xương: Zoledronic acid 4 mg pha trong 100ml Glucose 5% truyền TM 15 phút hoặc Pamidronate 90 mg pha trong 500ml Glucose 5% truyền TM 4 giờ, chu kỳ mỗi 21-28 ngày.
    • Hỗ trợ truyền máu: Truyền khối hồng cầu khi Hb < 70-80 g/l (hoặc < 80-90 g/l nếu có bệnh tim mạch/hô hấp) để đạt mục tiêu Hb > 100-120 g/l; truyền khối tiểu cầu khi tiểu cầu < 20.000/uL hoặc có xuất huyết để đạt > 100.000/uL.

Nguồn tư liệu và dữ liệu: Bệnh án nghiên cứu lâm sàng; tiêu bản mô bệnh học đúc paraffin nhuộm HE và hóa mô miễn dịch thực hiện tại Khoa Giải phẫu bệnh của Bệnh viện Trung ương Huế và Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế; hệ thống phim X-quang, siêu âm, chụp CT scan ngực bụng, chụp MRI gan, xạ hình xương; bộ câu hỏi phỏng vấn trực tiếp EORTC QLQ-C30 và BR23 thu thập sau chu kỳ 4 và chu kỳ 8; dữ liệu theo dõi sống còn 3 năm và 5 năm.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện cơ sở lý luận về ung thư vú và ung thư vú di căn:

  • Trình bày giải phẫu tuyến vú (hình thể, cấu tạo tuyến sữa, mạng lưới mạch máu nuôi dưỡng từ động mạch ngực trong, gian sườn sau, dẫn lưu bạch huyết qua chuỗi hạch nách, ngực trong, trên đòn và phân chia 4 góc phần tư phục vụ định vị u).
  • Mô tả triệu chứng lâm sàng (khối u sờ thấy > 1 cm chiếm 44% ở 1/4 trên ngoài, đau vú, tiết dịch hồng nhạt 3-5%, co kéo sần da cam, tụt núm vú, hạch nách cố định) và cận lâm sàng (siêu âm, nhũ ảnh giúp giảm 15-26% tử vong, chọc hút tế bào kim nhỏ FNA, sinh thiết lõi và sinh thiết mở). Phân tích chi tiết vai trò của hóa mô miễn dịch (ER, PR, Her-2, Ki-67) và chất chỉ điểm CA 15-3, CEA.
  • Trình bày cơ chế xâm lấn trực tiếp, lan tràn bạch huyết và lan tràn đường máu dẫn đến di căn xa tại 4 cơ quan chính: xương (70-80%), phổi, gan, não; nêu rõ triệu chứng lâm sàng đặc thù của từng vị trí di căn.
  • Tổng kết hạn chế của điều trị tại chỗ (phẫu thuật, xạ trị) và vai trò trung tâm của điều trị hệ thống trong việc kiểm soát bệnh lan tỏa toàn thân.
  • Phân tích cơ chế tác dụng dược lý, liều lượng, chống chỉ định và phổ độc tính của nhóm taxanes (Docetaxel, Paclitaxel) và nhóm anthracyclines (Doxorubicin, Epirubicin), cùng các phác đồ chống tiêu xương bằng bisphosphonates (Zoledronic acid, Pamidronate).
  • Khái quát hóa lý thuyết chất lượng sống theo định nghĩa WHO (1978), cấu trúc 100 câu hỏi đánh giá 3 nhóm thể chất, tâm thần, xã hội; phân tích tầm quan trọng của việc tích hợp đánh giá chất lượng sống bằng bộ công cụ EORTC QLQ-C30 và EORTC QLQ-BR23 trong các thử nghiệm điều trị ung thư.

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm và phương pháp nghiên cứu trên 62 bệnh nhân:

  • Tiêu chuẩn lựa chọn: Nữ giới, tuổi từ 18 đến 70; chẩn đoán mô bệnh học là ung thư biểu mô xâm lấn; có xác nhận di căn xương, phổi, gan bằng chẩn đoán hình ảnh; chỉ số thể lực ECOG 0-2; chức năng tạo máu, gan, thận, tim bình thường; chưa từng hóa trị bằng taxane hoặc anthracycline; hoàn thành đủ 8 chu kỳ hóa trị và có theo dõi đủ 5 năm.
  • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân di căn não, có hội chứng nhiễm trùng, đang mang thai, bệnh nhân tiên lượng tử vong dưới 6 tháng hoặc không hoàn thành đủ 8 chu kỳ điều trị.
  • Thiết kế nghiên cứu: Tiến cứu theo dõi dọc kết hợp mô tả cắt ngang, chọn mẫu thuận tiện.
  • Quy trình xét nghiệm mô bệnh học nhuộm HE, kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch (khử peroxydase, ủ kháng thể ER, PR, Her-2, nhuộm màu DAB và hematoxylin), đánh giá ER/PR theo thang Allred, đánh giá Her-2 trên màng tế bào.
  • Quy trình pha chế và phác đồ truyền tĩnh mạch 4 nhóm thuốc: Paclitaxel + Doxorubicin, Paclitaxel + Epirubicin, Docetaxel + Doxorubicin, Docetaxel + Epirubicin bằng máy truyền dịch tự động.
  • Quy trình điều trị hỗ trợ dự phòng dị ứng (Dexamethasone, Diphenhydramine, Cimetidine), dự phòng nôn (Ondansetron), kích thích tủy xương (Filgrastim, Peg-filgrastim), bảo vệ xương (Zoledronic acid, Pamidronate) và chỉ định truyền máu, tiểu cầu.
  • Lịch trình theo dõi: Khám lâm sàng, xét nghiệm huyết học và sinh hóa trước mỗi chu kỳ 21 ngày; đo ECG và LVEF qua siêu âm tim mỗi 2 chu kỳ; đánh giá đáp ứng khối u và di căn bằng CT scan ngực bụng, siêu âm, MRI gan mỗi 2 tháng; xạ hình xương mỗi 4 tháng; phỏng vấn đánh giá chất lượng sống EORTC QLQ-C30 và BR23 sau chu kỳ 4 và chu kỳ 8.

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu thập được thông qua hệ thống bảng biểu và biểu đồ phân tích thống kê:

  • Đặc điểm mẫu nghiên cứu: Phân bố nhóm tuổi, chỉ số thể lực ECOG (0-2), khoảng thời gian không bệnh (MFI), tình trạng di căn lúc chẩn đoán ban đầu, số lượng triệu chứng lâm sàng, các vị trí di căn (xương, phổi, gan, di căn 2 vị trí), kết quả giải phẫu bệnh và phân nhóm hóa mô miễn dịch.
  • Hiệu quả hóa trị và tỷ lệ đáp ứng: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng theo từng phác đồ hóa trị dựa trên tiêu chuẩn RECIST 1.1; phân tích mối liên quan giữa các phác đồ và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vị trí di căn.
  • Độc tính hóa trị: Tỷ lệ và mức độ độc tính huyết học (giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu) và độc tính ngoài hệ tạo huyết độ 3-4 (theo CTCAE 2010) ghi nhận sau 4 chu kỳ và sau 8 chu kỳ hóa trị; xác định các yếu tố liên quan đến độc tính độ 3-4.
  • Phân tích thời gian sống thêm: Thống kê đặc điểm sống thêm toàn bộ (OS) 3 năm và 5 năm; so sánh trung bình OS 5 năm theo từng biến số: nhóm tuổi, chỉ số thể lực ECOG, tình trạng di căn lúc chẩn đoán, vị trí di căn (xương, phổi, gan, 2 vị trí), phân nhóm hóa mô miễn dịch (Luminal A, Luminal B, Her-2 (+), Bộ ba âm tính), khoảng thời gian không bệnh MFI, tình trạng thụ thể nội tiết, độ mô học Elston-Ellis, tiền sử hóa trị và mức độ đáp ứng hóa trị.
  • Mô hình đa biến: Ứng dụng mô hình hồi quy Cox xác định các yếu tố liên quan độc lập đến thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm của bệnh nhân.
  • Kết quả chất lượng sống: So sánh điểm số trung bình các lĩnh vực chức năng, triệu chứng và khó khăn tài chính theo thang đo EORTC QLQ-C30 sau 4 chu kỳ và sau 8 chu kỳ; so sánh thang đo EORTC QLQ-BR23 sau 4 chu kỳ và sau 8 chu kỳ; phân tích mối liên quan giữa chất lượng sống tổng quát sau 8 chu kỳ với đặc điểm chung, lâm sàng, cận lâm sàng và phác đồ hóa trị.

Chương 4: BÀN LUẬN

Chương 4 biện luận và đối chiếu kết quả nghiên cứu với các công bố y văn:

  • Bàn luận về đặc điểm dịch tễ học, phân bố tuổi, vị trí di căn và biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư vú di căn tại khu vực miền Trung Việt Nam.
  • Bàn luận về hiệu quả điều trị của các phác đồ phối hợp anthracycline và taxane: phân tích tỷ lệ đáp ứng khách quan, thời gian sống thêm toàn bộ 3 năm, 5 năm và so sánh với các thử nghiệm quốc tế của Jang B (2013), Luck HJ (2013), Jassem (2009), Ghersi (2015) cũng như các nghiên cứu trong nước của Nguyễn Văn Cầu, Bùi Diệu.
  • Phân tích sâu các yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa đến thời gian sống thêm toàn bộ 5 năm (nhóm tuổi, chỉ số ECOG, tình trạng di căn, vị trí tổn thương, phân nhóm hóa mô miễn dịch, độ mô học, MFI và mức độ đáp ứng hóa trị).
  • Bàn luận về tính dung nạp và diễn tiến của các độc tính huyết học, độc tính tim mạch, rụng tóc, viêm niêm mạc, đau thần kinh ngoại biên độ 3-4 qua 8 chu kỳ điều trị, khẳng định vai trò của các biện pháp điều trị nâng đỡ và thuốc kích thích sinh máu.
  • Phân tích sự biến thiên chất lượng sống đánh giá qua bộ công cụ EORTC QLQ-C30 và BR23, làm rõ tác động tích cực của việc kiểm soát triệu chứng bệnh lý và kiểm soát tác dụng phụ lên sức khỏe thể chất, tâm thần và chức năng xã hội của bệnh nhân ung thư vú di căn.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã đạt được các kết quả thực nghiệm và những đóng góp mới về mặt khoa học cũng như thực tiễn điều trị:

  • Đóng góp khoa học:

    • Cung cấp bộ dữ liệu lâm sàng tiến cứu theo dõi dọc 5 năm đầy đủ và chuẩn hóa đầu tiên tại khu vực miền Trung Việt Nam về hiệu quả sống thêm (OS 3 năm, 5 năm) của 4 phác đồ phối hợp anthracycline và taxane trên bệnh nhân ung thư vú di căn.
    • Xác lập mô hình hồi quy Cox nhận diện các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm 5 năm của bệnh nhân ung thư vú di căn (gồm thể lực ECOG, vị trí di căn, thụ thể nội tiết, phân nhóm hóa mô miễn dịch, MFI và đáp ứng hóa trị).
    • Lượng hóa chi tiết phổ độc tính huyết học và ngoài hệ tạo huyết độ 3-4 (theo CTCAE 2010) tại hai mốc thời gian quan trọng: sau 4 chu kỳ và sau khi hoàn thành 8 chu kỳ hóa trị.
    • Cung cấp bằng chứng thực nghiệm về sự thay đổi điểm số chất lượng sống đa chiều (thể chất, cảm xúc, vai trò, triệu chứng đặc thù) qua các chu kỳ hóa trị bằng bộ công cụ EORTC QLQ-C30 và QLQ-BR23.

  • Đóng góp thực tiễn và kiến nghị giải pháp:

    • Khẳng định tính khả thi và hiệu quả của việc áp dụng phác đồ phối hợp 2 thuốc nhóm anthracycline và taxane (chu kỳ 3 tuần x 8 chu kỳ) trong điều trị bước một cho bệnh nhân ung thư vú di căn có thể lực tốt (ECOG 0-2).
    • Chuẩn hóa quy trình dùng thuốc hỗ trợ đồng bộ: sử dụng Dexamethasone, kháng histamin để dự phòng phản ứng quá mẫn và ứ dịch; Ondansetron dự phòng nôn; Filgrastim/Peg-filgrastim dự phòng và kiểm soát hạ bạch cầu hạt; Bisphosphonates (Zoledronic acid, Pamidronate) kiểm soát biến chứng tiêu xương.
    • Đề xuất đưa việc đánh giá chất lượng sống bằng thang đo EORTC QLQ-C30 và BR23 thành quy trình theo dõi thường quy bên cạnh các tiêu chí lâm sàng và hình ảnh học nhằm hỗ trợ bác sĩ đưa ra quyết định điều trị cá thể hóa phù hợp.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của nghiên cứu:
    • Quy mô mẫu nghiên cứu gồm 62 bệnh nhân được lựa chọn theo phương pháp lấy mẫu thuận tiện tại hai trung tâm ung bướu ở miền Trung, chưa đại diện cho toàn bộ quần thể bệnh nhân ung thư vú di căn cả nước.
    • Tiêu chuẩn lựa chọn chặt chẽ (chỉ lấy bệnh nhân hoàn thành đủ 8 chu kỳ hóa trị, ECOG 0-2, di căn xương, phổi, gan và loại trừ di căn não, nhiễm trùng, suy kiệt nặng) nên kết quả sống thêm và chất lượng sống có thể phản ánh phân nhóm bệnh nhân có tiên lượng và khả năng dung nạp điều trị tốt hơn mặt bằng chung.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn trên nhiều vùng địa lý khác nhau để tăng tính đại diện.
    • Nghiên cứu phối hợp hóa trị anthracycline - taxane với các liệu pháp điều trị đích phân tử (thuốc kháng Her-2, ức chế CDK4/6, ức chế mTOR, PARP) hoặc điều trị miễn dịch trên các phân nhóm phân tử chuyên biệt.
    • Theo dõi dài hạn sau 8 chu kỳ đối với các phác đồ hóa trị duy trì hoặc điều trị nội tiết bước tiếp theo nhằm đánh giá sự duy trì chất lượng sống lâu dài.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị cao cho các đối tượng và hoạt động chuyên môn sau:

  • Bác sĩ chuyên khoa ung bướu và nội khoa ung thư: Tham khảo quy trình chi tiết về liều lượng, cách pha chế, thời gian truyền và các biện pháp dự phòng độc tính của 4 phác đồ phối hợp Docetaxel/Paclitaxel với Doxorubicin/Epirubicin trong thực hành lâm sàng.
  • Giảng viên, nghiên cứu sinh, học viên sau đại học ngành Y học / Ung bướu: Sử dụng làm tài liệu tham khảo phương pháp luận nghiên cứu tiến cứu kết hợp đánh giá sống còn (Kaplan-Meier, hồi quy Cox), đánh giá độc tính theo CTCAE 2010 và ứng dụng bộ công cụ đo lường chất lượng sống EORTC QLQ-C30 và QLQ-BR23.
  • Cán bộ quản lý y tế và chăm sóc giảm nhẹ: Tham khảo dữ liệu thực chứng về gánh nặng triệu chứng, nhu cầu hỗ trợ thể chất, tâm lý và tài chính của bệnh nhân ung thư vú di căn để xây dựng chính sách hỗ trợ chăm sóc toàn diện.

Câu hỏi thường gặp

1. Nghiên cứu trong luận án được tiến hành trên cỡ mẫu bao nhiêu bệnh nhân và tại những cơ sở y tế nào? Nghiên cứu được thực hiện trên 62 bệnh nhân nữ ung thư vú di căn tại Khoa Ung bướu - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế và Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện Trung ương Huế trong giai đoạn từ tháng 02/2013 đến tháng 08/2015.

2. Bốn phác đồ hóa trị phối hợp anthracycline và taxane được sử dụng trong luận án gồm những phác đồ nào với liều lượng cụ thể ra sao? Bốn phác đồ phối hợp gồm:

  • Paclitaxel (175 mg/m² truyền TM 180 phút) + Doxorubicin (50 mg/m² truyền TM 10 phút).
  • Paclitaxel (175 mg/m² truyền TM 180 phút) + Epirubicin (90 mg/m² truyền TM 10 phút).
  • Docetaxel (75 mg/m² truyền TM 60 phút) + Doxorubicin (50 mg/m² truyền TM 10 phút).
  • Docetaxel (75 mg/m² truyền TM 60 phút) + Epirubicin (70 mg/m² truyền TM 10 phút). Tất cả các phác đồ đều thực hiện theo chu kỳ 21 ngày (3 tuần) với tổng số 8 chu kỳ.

3. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân của nghiên cứu gồm những gì? Tiêu chuẩn loại trừ gồm: bệnh nhân ung thư vú di căn não, có hội chứng nhiễm trùng, bệnh nhân đang mang thai, bệnh nhân diễn tiến nặng có tiên lượng tử vong trong vòng 6 tháng, và bệnh nhân không hoàn thành đủ 8 chu kỳ hóa trị anthracycline và taxane.

4. Luận án sử dụng những công cụ và thang đo chuẩn nào để đánh giá đáp ứng khối u, độc tính và chất lượng sống? Luận án sử dụng tiêu chuẩn RECIST phiên bản 1.1 để đánh giá đáp ứng điều trị khối u và tổn thương di căn; tiêu chuẩn CTCAE 2010 để đánh giá độc tính huyết học và ngoài hệ tạo huyết; thang điểm ECOG (0-2) đánh giá thể lực; thang điểm Allred đánh giá hóa mô miễn dịch ER/PR; và hai bộ công cụ chuẩn hóa EORTC QLQ-C30 cùng EORTC QLQ-BR23 để đo lường chất lượng sống.

5. Các biện pháp dùng thuốc hỗ trợ dự phòng và kiểm soát tác dụng phụ trong nghiên cứu được triển khai như thế nào? Quy trình dùng thuốc hỗ trợ gồm: uống Dexamethasone dự phòng ứ dịch (16 mg/ngày cho Docetaxel) và quá mẫn (20 mg cho Paclitaxel, kết hợp tiêm Diphenhydramine 50 mg và Cimetidine 300 mg); tiêm tĩnh mạch Ondansetron (24-32 mg/ngày) chống nôn; tiêm dưới da Filgrastim (5 mcg/kg/ngày) hoặc Peg-filgrastim (6 mcg) kích thích dòng bạch cầu hạt; truyền tĩnh mạch Zoledronic acid (4 mg) hoặc Pamidronate (90 mg) chu kỳ mỗi 21-28 ngày để điều trị di căn xương.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học "Nghiên cứu điều trị ung thư vú giai đoạn di căn bằng hóa trị phối hợp anthracycline và taxane" là công trình nghiên cứu lâm sàng tiến cứu được tiến hành trên 62 bệnh nhân tại hai trung tâm ung bướu lớn ở miền Trung Việt Nam. Đề tài đã đánh giá một cách có hệ thống và toàn diện hiệu quả sống thêm toàn bộ 3 năm và 5 năm, các yếu tố tiên lượng theo mô hình hồi quy Cox, cùng phổ độc tính sau 4 và 8 chu kỳ điều trị của 4 phác đồ phối hợp taxane (Paclitaxel, Docetaxel) và anthracycline (Doxorubicin, Epirubicin). Đồng thời, luận án đã ứng dụng thành công bộ công cụ chuẩn hóa quốc tế EORTC QLQ-C30 và QLQ-BR23 để theo dõi sự biến thiên chất lượng sống của người bệnh. Kết quả nghiên cứu cung cấp cơ sở thực chứng giá trị cho việc chỉ định phác đồ phối hợp, xây dựng quy trình dùng thuốc nâng đỡ đồng bộ và cá thể hóa chăm sóc toàn diện cho bệnh nhân ung thư vú di căn trong thực hành lâm sàng.