Luận án nghiên cứu mô bệnh học sarcom xương nguyên phát theo WHO 2013 - ĐH Y Hà Nội

Nghiên cứu mô bệnh học sarcom xương nguyên phát theo phân loại WHO 2013, cung cấp cái nhìn sâu sắc về các loại và đặc điểm bệnh lý.

• Tác giả: Phạm Thị Hân
• Người hướng dẫn: PGS. Tạ Văn Tờ
• Trường học: Trường Đại Học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Giải Phẫu Bệnh Và Pháp Y
• Đề tài: Nghiên Cứu Mô Bệnh Học Sarcom Xương Nguyên Phát Theo Phân Loại Của Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO) Năm 2013
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
• MỤC LỤC
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Dịch tễ học của sarcom xương
• 1.1.1. Trên thế giới
• 1.1.2. Tại Việt Nam
• 1.2. Đặc điểm mô học của mô xương
• 1.2.1. Các loại tế bào xương
• 1.2.2. Cấu tạo mô học của xương
• 1.3. Đặc điểm lâm sàng của sarcom xương
• 1.3.1. Các biểu hiện lâm sàng
• 1.3.2. Các xét nghiệm sinh hóa
• 1.3.3. Đánh giá giai đoạn trong sarcom xương
• 1.4. Đặc điểm về chẩn đoán hình ảnh của sarcom xương
• 1.4.1. Các sarcom xương nội tủy nguyên phát
• 1.4.2. Các sarcom xương bề mặt
• 1.5. Đặc điểm mô bệnh học của sarcom xương
• 1.5.1. Phân loại mô bệnh học các sarcom xương theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2013
• 1.5.2. Đặc điểm mô bệnh học của sarcom xương thông thường
• 1.5.3. Đặc điểm mô bệnh học của các sarcom xương độ cao ít gặp khác
• 1.5.4. Đặc điểm mô bệnh học của các sarcom xương độ thấp
• 1.5.5. Sự khác nhau giữa phân loại sarcom xương lần thứ 4 (2013) và lần thứ 3 (2002) của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và những cập nhật trong phân loại sarcom xương lần thứ 5
• 1.6. Các phương pháp điều trị sarcom xương
• 1.6.1. Phương pháp điều trị phẫu thuật
• 1.6.2. Phương pháp điều trị hóa chất
• 1.6.3. Phương pháp xạ trị và sinh học
• 1.7. Những yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh
• 1.8. Tình hình nghiên cứu sarcom xương trên thế giới và tại Việt Nam
• 1.8.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới:
• 1.8.2. Tình hình nghiên cứu sarcom xương trong nước:
• 2. CHƢƠNG 2:ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.1.3. Tính cỡ mẫu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
• 2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu
• 2.2.3. Phương pháp đánh giá sống thêm
• 2.2.4. Phân tích và xử lý số liệu
• 2.3. Sai số và hạn chế sai số
• 2.3.1. Các sai số có thể gặp
• 2.3.2. Cách hạn chế sai số
• 2.4. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu
• 3. CHƢƠNG 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu
• 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng
• 3.1.2. Thời gian diễn biến bệnh trước vào viện
• 3.1.3. Triệu chứng lâm sàng đầu tiên
• 3.1.4. Giai đoạn bệnh khi nhập viện
• 3.2. Một số đặc điểm về xét nghiệm sinh hóa
• 3.3. Một số đặc điểm về CĐHA của u
• 3.3.1. Phân bố vị trí của u trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
• 3.3.2. Kích thước u trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
• 3.3.3. Diện tổn thương trên xương
• 3.3.4. Dạng tổn thương của u trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
• 3.4. Một số đặc điểm về mô bệnh học
• 3.4.1. Phân loại hình thái tế bào trong các sarcom xương
• 3.4.2. Đặc điểm tạo xương trong sarcom xương
• 3.4.3. Phân loại típ mô bệnh học sarcom xương theo WHO 2013
• 3.4.4. Đặc điểm hóa mô miễn dịch của một số sarcom xương nguyên phát
• 3.4.5. Phân độ mô học các sarcom xương nguyên phát
• 3.5. Một số mối liên quan giữa lâm sàng - chẩn đoán hình ảnh - mô bệnh học
• 3.5.1. Tương quan giữa tổn thương mô mềm đánh giá trên lâm sàng so với tổn thương thực thể trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
• 3.5.2. Tương quan giữa tổn thương khớp khi khám lâm sàng so với trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
• 3.5.3. Mối liên quan giữa típ mô bệnh học với các đặc điểm trên CĐHA:
• 3.5.4. Mối tương quan giữa độ mô học với các đặc điểm trên CĐHA
• 3.5.5. Mối liên quan giữa các kiểu tạo xương với các đặc điểm trên CĐHA
• 3.6. Một số đặc điểm về điều trị và kết quả
• 3.6.1. Phân bố về điều trị của người bệnh trong nghiên cứu
• 3.6.2. Tình trạng sống còn của người bệnh trong nghiên cứu
• 3.6.3. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm của người bệnh trong nghiên cứu
• 3.6.4. Thời gian sống thêm toàn bộ của người bệnh trong nghiên cứu
• 3.6.5. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với một số yếu tố lâm sàng
• 3.6.6. Mối liên quan giữa xác suất sống thêm với một số yếu tố cận lâm sàng
• 4. CHƢƠNG 4:BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh hóa của bệnh sarcom xương
• 4.1.1. Tuổi và giới
• 4.1.2. Thời gian diễn biến bệnh và dấu hiệu lâm sàng
• 4.1.3. Giai đoạn bệnh khi nhập viện theo phân loại của Enneking
• 4.1.4. Một số đặc điểm về xét nghiệm sinh hóa
• 4.2. Một số đặc điểm về chẩn đoán hình ảnh của u
• 4.2.1. Phân bố vị trí u
• 4.2.2. Đặc điểm về kích thước u
• 4.2.3. Diện tổn thương của u trên xương
• 4.3. Một số đặc điểm về mô bệnh học
• 4.3.1. Đặc điểm về hình thái tế bào u
• 4.3.2. Đặc điểm tạo xương trong u
• 4.3.3. Các típ mô bệnh học và phân độ mô học của u
• 4.3.4. Các phương pháp bổ trợ trong chẩn đoán sarcom xương
• 4.4. Mối liên quan giữa các đặc điểm mô bệnh học và chẩn đoán hình ảnh
• 4.4.1. Mối liên quan giữa các típ mô bệnh học, độ mô học với đặc điểm của sarcom xương trên CĐHA
• 4.4.2. Mối liên quan giữa hình thái tạo xương trên mô bệnh học với đặc điểm của sarcom xương trên CĐHA
• 4.5. Các phương pháp điều trị u và kết quả
• 4.5.1. Các phương pháp điều trị u
• 4.5.2. Đánh giá kết quả sống thêm
• 4.5.3. Phân tích đơn biến các yếu tố tiên lượng
• 4.5.4. Các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng độc lập
• CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ ĐƢỢC XUẤT BẢN VÀ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC HÌNH

Tóm tắt

I. Dịch tễ học của sarcom xương

Sarcom xương là một loại ung thư hiếm gặp, chiếm khoảng 0,2% tổng số các u ác tính, nhưng lại phổ biến thứ ba ở lứa tuổi vị thành niên. Tại Bắc Mỹ và châu Âu, tỷ lệ mới mắc trung bình hàng năm là 0,8/100.000 dân, với độ tuổi mắc bệnh chủ yếu từ 15 đến 19 và từ 70 đến 80. Tại Việt Nam, mặc dù chưa có thống kê cụ thể, nhưng số ca sarcom xương đang gia tăng, điều này cho thấy sự cần thiết trong việc nâng cao nhận thức và chẩn đoán sớm. Việc nghiên cứu dịch tễ học không chỉ giúp hiểu rõ hơn về bệnh mà còn hỗ trợ trong việc xây dựng các chương trình phòng ngừa và điều trị hiệu quả. "Tỷ lệ mới mắc đang có xu hướng gia tăng, điều này cần được chú ý trong nghiên cứu và điều trị."

II. Đặc điểm mô học của mô xương

Mô xương được cấu tạo từ các tế bào và chất nền ngoại bào, chủ yếu là collagen. Các tế bào xương bao gồm tạo cốt bào, cốt bào và hủy cốt bào, mỗi loại có vai trò riêng trong việc duy trì và tái tạo mô xương. Cấu trúc mô học của xương rất quan trọng trong việc xác định các loại sarcom xương. Nghiên cứu mô học giúp xác định các đặc điểm hình thái của u, từ đó đưa ra chẩn đoán chính xác hơn. "Cấu trúc mô học của xương không chỉ hỗ trợ trong việc chẩn đoán mà còn ảnh hưởng đến các phương pháp điều trị."

III. Đặc điểm lâm sàng của sarcom xương

Sarcom xương thường xuất hiện với các triệu chứng như đau, sưng hoặc có khối u tại vị trí xương bị ảnh hưởng. Việc xác định giai đoạn bệnh khi nhập viện rất quan trọng trong việc lên kế hoạch điều trị. Các xét nghiệm sinh hóa và chẩn đoán hình ảnh đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá tình trạng bệnh nhân. "Sự kết hợp giữa lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh là cần thiết để đưa ra quyết định điều trị đúng đắn."

IV. Phân loại mô bệnh học các sarcom xương theo WHO

Phân loại mô bệnh học của sarcom xương theo WHO năm 2013 đã cập nhật nhiều thông tin mới, giúp cải thiện độ chính xác trong chẩn đoán. Việc phân loại này không chỉ dựa trên hình thái học mà còn kết hợp với các yếu tố sinh học phân tử. Nghiên cứu mô bệnh học giúp xác định các típ sarcom khác nhau và đưa ra phương pháp điều trị phù hợp. "Phân loại mô bệnh học là một công cụ quan trọng trong việc xác định phương pháp điều trị hiệu quả cho từng bệnh nhân."

V. Các phương pháp điều trị sarcom xương

Các phương pháp điều trị sarcom xương bao gồm phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Mỗi phương pháp có ưu điểm và nhược điểm riêng, và thường được kết hợp để đạt hiệu quả tối ưu. Việc lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, loại sarcom và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân. "Sự phối hợp giữa các phương pháp điều trị là cần thiết để nâng cao tỷ lệ sống sót cho bệnh nhân."

VI. Tình hình nghiên cứu sarcom xương trên thế giới và tại Việt Nam

Nghiên cứu về sarcom xương đang được quan tâm cả ở trong nước và quốc tế. Các nghiên cứu này không chỉ giúp nâng cao hiểu biết về căn bệnh mà còn cải thiện các phương pháp điều trị. Tại Việt Nam, mặc dù nghiên cứu còn hạn chế, nhưng sự gia tăng số ca mắc bệnh đang thúc đẩy nhu cầu nghiên cứu sâu hơn. "Việc tăng cường nghiên cứu về sarcom xương là cần thiết để cải thiện chất lượng điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân."

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Phạm Thị Hân mang tên "Nghiên cứu mô bệnh học sarcom xương nguyên phát theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2013", được thực hiện tại Trường Đại học Y Hà Nội thuộc chuyên ngành Giải phẫu bệnh và Pháp Y (mã số 9720101) dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Tạ Văn Tờ.

Theo tác giả trình bày, ung thư xương nguyên phát chiếm khoảng 0,2% trong tổng số các bệnh lý ung thư nói chung, nhưng lại là bệnh ung thư phổ biến thứ ba ở lứa tuổi vị thành niên và chiếm khoảng 56% các khối u nguyên phát tại xương. Về mặt phân bố dịch tễ, bệnh có hai đỉnh lứa tuổi mắc phổ biến: 15–19 tuổi và 70–80 tuổi. Tại Việt Nam, số liệu phẫu thuật sarcom xương tại Bệnh viện K ghi nhận 40 ca năm 2014 và tăng lên 76 ca năm 2015, đồng thời ghi nhận tỷ lệ mắc đáng kể ở nhóm người trưởng thành 30–40 tuổi.

Khoảng trống nghiên cứu và khó khăn thực tế xuất phát từ việc chẩn đoán xác định sarcom xương gặp nhiều trở ngại do hình thái tổn thương giải phẫu bệnh không điển hình, đặc biệt trên các mẫu sinh thiết kim nhỏ. Trong bối cảnh hóa trị tiền phẫu ngày càng phổ biến nhằm bảo tồn chi, nhu cầu sinh thiết chẩn đoán chính xác phân típ mô bệnh học trước điều trị trở nên cấp thiết. Bên cạnh đó, việc kết hợp giữa lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh chưa được đồng bộ, trong khi các xét nghiệm hóa mô miễn dịch và sinh học phân tử giai đoạn này vẫn còn hạn chế. Do đó, việc ứng dụng bảng phân loại cập nhật của WHO năm 2013 là cần thiết cho thực hành bệnh học.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể gồm hai nội dung:

1. Mô tả đặc điểm mô bệnh học của sarcom xương nguyên phát theo phân loại của WHO năm 2013 và khảo sát mối liên quan với lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh.
2. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân được chẩn đoán sarcom xương nguyên phát, được thăm khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm sinh hóa, điều trị và làm xét nghiệm mô bệnh học tại Bệnh viện K và Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội. Luận án bảo vệ và hoàn thành vào năm 2022.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án tổng thuật có hệ thống các nghiên cứu trong nước và quốc tế về dịch tễ học, đặc điểm mô học, lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, phân loại mô bệnh học và các yếu tố tiên lượng của sarcom xương:

• Về dịch tễ học và đặc điểm lâm sàng: Các số liệu quốc tế ghi nhận tỷ lệ mắc chuẩn hàng năm ở Bắc Mỹ và châu Âu là 0,8/100.000 dân, cao hơn tại Argentina, Brazil (gấp 1,5–2 lần) và Israel (gấp 1,4 lần), tỷ lệ nam/nữ khoảng 1,3/1. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Lê Chí Dũng ghi nhận u xương ác tính tập trung chủ yếu ở độ tuổi 11–30 tuổi (nam chiếm 55,2%, nữ chiếm 44,8%). Về sinh hóa, các công trình tổng hợp của Gu và cộng sự (11 nghiên cứu trên 1.336 bệnh nhân) khẳng định nồng độ phosphatase kiềm (ALP) tăng cao tương quan với giảm thời gian sống thêm, trong khi Chen và cộng sự (tổng hợp 10 công trình từ 1997–2013 trên 943 bệnh nhân) chỉ ra bệnh nhân có lactate dehydrogenase (LDH) bình thường đạt tỷ lệ sống còn cao gấp 1,92 lần nhóm có LDH tăng. Nghiên cứu của Thorpe và Stokkel cũng khảo sát các chỉ số men gan và sinh hóa trong tiên lượng u xương.
• Về phân loại giai đoạn và chẩn đoán hình ảnh: Phân loại giai đoạn của Enneking và Hội U Cơ Xương (MSTS) thiết lập từ năm 1980 dựa trên độ mô học (thấp/cao), vị trí giải phẫu (trong/ngoài xương) và di căn. Hệ thống TNM của AJCC/UICC phiên bản thứ 8 đưa mốc kích thước 8 cm và phân loại tổn thương trục chuyên biệt. Hình ảnh X-quang, cắt lớp vi tính (CT-scanner) và cộng hưởng từ (MRI) được Murphey, Jeninek và cs khảo sát nhằm làm rõ các dấu hiệu hủy xương, đặc xương, phản ứng màng xương (tam giác Codman, hình cỏ cháy/tia nắng, phồng vỏ xương) và ranh giới khối mô mềm.
• Về mô bệnh học và phân loại WHO: Phân loại WHO 2013 kế thừa và phát triển từ phân loại WHO 2002 (lần 3), phân định các thể kinh điển và biến thể hiếm gặp: sarcom xương thông thường (nguyên bào xương, nguyên bào sụn, nguyên bào xơ), thể giãn mạch (mô tả ban đầu bởi Paget năm 1854 và Ewing năm 1922), thể tế bào nhỏ, thể trung tâm độ thấp, thể vỏ ngoài, thể quanh vỏ (mô tả bởi Unni năm 1976), thể trong vỏ và thể bề mặt độ cao. Các nghiên cứu miễn dịch và di truyền làm rõ vai trò khuếch đại gen MDM2, CDK4 tại nhiễm sắc thể 12q13-15 trong phân biệt u độ thấp với tổn thương xơ lành tính. WHO 2020 (lần 5) tiếp tục xếp sarcom xương vào nhóm u có gánh nặng đột biến thấp (0,3–1,2 đột biến/megabase) và kiểm chứng hiệu quả hạn chế của liệu pháp miễn dịch trong thử nghiệm SARC028.
• Về điều trị và tiên lượng: Luận án điểm lại các thử nghiệm của EOI (European Osteosarcoma Intergroup) với phác đồ Doxorubicin - Cisplatin; nghiên cứu của Hội ung thư nhi khoa Hoa Kỳ so sánh hóa trị tân bổ trợ và bổ trợ (100 bệnh nhân giai đoạn 1986–1993); dữ liệu từ chương trình SEER (Mirabello, 3.482 bệnh nhân từ 1973–2004); các phân tích đa biến của Bacci (tuổi ≤ 14, thể tích ≥ 200 ml, diện cắt còn u, đáp ứng mô học kém), Ferrari, Bieling, Bielack, Kreuter (vai trò tăng sinh mạch), Meyer, Zhou (bộc lộ HER-2/neu) và Gelderblom (1.067 bệnh nhân trong các thử nghiệm EOI).

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án lựa chọn giải quyết là thiết lập bức tranh mô bệnh học hoàn chỉnh theo tiêu chuẩn WHO 2013 tại Việt Nam, đồng thời phân tích mối tương quan trực tiếp giữa các đặc điểm vi thể, hóa mô miễn dịch với dấu hiệu chẩn đoán hình ảnh và đánh giá thời gian sống thêm theo mô hình đa biến.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án vận dụng khung phân loại giải phẫu bệnh quốc tế của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2013) làm cơ sở lý thuyết trung tâm để định danh và phân loại các biến thể sarcom xương nguyên phát, kết hợp đối chiếu hệ thống xếp giai đoạn lâm sàng - phẫu thuật Enneking và bảng phân loại TNM của AJCC/UICC lần thứ 8.

Hệ thống giai đoạn Enneking (MSTS) cho sarcom xương:
- Giai đoạn IA:  Độ mô học thấp, U khu trú trong xương, Không di căn
- Giai đoạn IB:  Độ mô học thấp, U phát triển ngoài xương, Không di căn
- Giai đoạn IIA: Độ mô học cao,  U khu trú trong xương, Không di căn
- Giai đoạn IIB: Độ mô học cao,  U phát triển ngoài xương, Không di căn
- Giai đoạn III: Bất kỳ độ học,  Bất kỳ vị trí giải phẫu, Có di căn vùng hoặc xa

Phương pháp nghiên cứu thực tế được triển khai theo hướng tiếp cận định lượng kết hợp quan sát mô tả bệnh học và phân tích sống còn:

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc đánh giá thời gian sống thêm.
• Mẫu và kỹ thuật thu thập: Mẫu bệnh phẩm mô bệnh học từ sinh thiết kim, sinh thiết mở hoặc bệnh phẩm phẫu thuật cắt đoạn/cắt cụt chi của các bệnh nhân sarcom xương nguyên phát. Mẫu mô được xử lý theo quy trình cố định formol, đúc khối parafin, cắt lát và nhuộm Hematoxylin & Eosin (H&E) thường quy.
• Kỹ thuật hóa mô miễn dịch: Sử dụng hệ thống kháng thể đơn dòng và đa dòng nhằm đánh giá bộc lộ của các dấu ấn: Osteocalcin, Osteonectin, S100, Actin, SMA, NSE, CD99, CD34, CK, EMA, MDM2, CDK4, FLI-1, CD31 và CD45.
• Kỹ thuật phân tích dữ liệu và thống kê:
  • Đánh giá hình thái tế bào, khuôn mẫu tạo chất nền dạng xương và phân độ mô học.
  • Phân tích mối tương quan giữa phân típ mô bệnh học, kiểu tạo xương với các dấu hiệu hủy xương, đặc xương, góc Codman, đám cỏ cháy, phồng vỏ xương trên X-quang, CT và MRI.
  • Phân tích sống còn toàn bộ (Overall Survival - OS) bằng phương pháp Kaplan-Meier, so sánh giữa các phân nhóm qua kiểm định Log-rank.
  • Xác định các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm bằng mô hình hồi quy nguy cơ đồng thời Cox (Cox Proportional Hazards Model) qua phân tích đơn biến và đa biến.
  • Xử lý số liệu trên các phần mềm thống kê y học chuyên dụng.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề

Phần mở đầu xác lập bối cảnh gia tăng tần suất ung thư xương tại Việt Nam và trên thế giới. Tác giả chỉ rõ sarcom xương chiếm vị trí hàng đầu trong các khối u xương ác tính ở người trẻ. Đặt vấn đề nêu bật mâu thuẫn giữa nhu cầu chẩn đoán chính xác trước phẫu thuật phục vụ bảo tồn chi và khó khăn do mẫu sinh thiết nhỏ, hình thái tế bào đa dạng, thiếu sự phối hợp liên chuyên khoa và hạn chế về xét nghiệm bổ trợ. Từ đó, tác giả khẳng định tính cấp thiết của việc áp dụng phân loại WHO 2013 và xác định rõ hai mục tiêu nghiên cứu của luận án.

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 cung cấp cơ sở tri thức toàn diện gồm 10 tiểu mục:

• Dịch tễ học trên thế giới và tại Việt Nam, đặc điểm mô học của xương (tạo cốt bào, cốt bào, hủy cốt bào, hệ thống Havers và cấu trúc xương dài, xương ngắn, xương dẹt).
• Đặc điểm lâm sàng (triệu chứng đau cục bộ sau chấn thương, khối mô mềm, vị trí hành xương dài vùng "gần gối, xa khuỷu", 10–20% di căn phổi ban đầu).
• Xét nghiệm sinh hóa với ý nghĩa tiên lượng của ALP và LDH huyết thanh.
• Phân loại giai đoạn theo Enneking/MSTS và hệ thống AJCC/UICC lần thứ 8.
• Chẩn đoán hình ảnh trên X-quang, CT-scanner và MRI đối với tổn thương nội tủy và tổn thương bề mặt.
• Mô bệnh học chi tiết các phân típ theo WHO 2013: thể thông thường (nguyên bào xương chiếm 76–80%, nguyên bào sụn 10–13%, nguyên bào xơ 10%), thể giãn mạch, thể tế bào nhỏ, thể trung tâm độ thấp, thể vỏ ngoài, thể quanh vỏ, thể trong vỏ và thể bề mặt độ cao; đi kèm đặc điểm hóa mô miễn dịch tương ứng.
• So sánh các kỳ phân loại WHO lần 3 (2002), lần 4 (2013) và cập nhật lần 5 (2020).
• Các phương pháp điều trị: phẫu thuật cắt cụt/tháo khớp so với phẫu thuật bảo tồn chi; các phác đồ hóa trị MAP, EOI (Doxorubicin kết hợp Cisplatin); vai trò hạn chế của xạ trị và hướng nghiên cứu thuốc ức chế multikinase (Regorafenib).
• Tổng hợp các yếu tố tiên lượng sống còn từ các công trình kinh điển (Mirabello, Bacci, Ferrari, Bielack, Gelderblom...).

Phân loại sarcom xương theo WHO 2013	Mã số ICD-O	Đặc điểm vi thể và miễn dịch chính
Sarcom xương thông thường (NOS)	9180/3	Tế bào dị thái sản xuất chất dạng xương; gồm các dưới típ nguyên bào xương, sụn, xơ. Dương tính Osteocalcin, S100, SMA; âm tính CD31, CD45.
Sarcom xương thể giãn mạch	9183/3	Nang rỗng chứa máu vách mỏng, tế bào ác tính vách nang, gặm nhấm bè xương; nhạy cảm với hóa trị.
Sarcom xương tế bào nhỏ	9185/3	Tế bào tròn nhỏ, tạo xương dạng đăng ten; dương tính CD99, SMA; âm tính FLI-1 (khác sarcom Ewing).
Sarcom xương trung tâm độ thấp	9191/3	Tế bào hình thoi ít nhân chia, lưới xương dạng loạn sản xơ; dương tính MDM2 và CDK4 (khuếch đại 12q13-15).
Sarcom xương típ vỏ ngoài	9192/3	Xuất phát từ màng ngoài xương, bè xương song song, biệt hóa sụn 50%; dương tính MDM2, CDK4; tiên lượng tốt (sống 5 năm 91%).
Sarcom xương típ trong vỏ	9193/3	Nằm trong vỏ xương, hiếm gặp, biến thể xơ hóa.
Sarcom xương bề mặt độ cao	9194/3	Hình thái tương tự thể thông thường độ cao nhưng phát triển trên bề mặt xương, xâm nhập tủy.
Sarcom xương thứ phát	—	Phát triển trên nền tổn thương xương có sẵn hoặc sau xạ trị.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 trình bày chi tiết về phương pháp luận thực hiện:

• Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định mô bệnh học là sarcom xương nguyên phát, có đầy đủ hồ sơ bệnh án, phim chẩn đoán hình ảnh và tiêu bản giải phẫu bệnh.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Các trường hợp sarcom xương thứ phát, hồ sơ hoặc tiêu bản không đủ tiêu chuẩn kỹ thuật đánh giá.
• Quy trình nghiên cứu: Thu thập đặc điểm lâm sàng, phân tích hình ảnh X-quang, CT, MRI, đánh giá tiêu bản H&E và nhuộm hóa mô miễn dịch theo phân loại WHO 2013.
• Phương pháp theo dõi sống còn, xử lý sai số và khía cạnh đạo đức nghiên cứu y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các phát hiện qua hệ thống 32 bảng số liệu và 16 biểu đồ:

• Đặc điểm chung, lâm sàng và sinh hóa: Phân bố lứa tuổi, giới tính, thời gian diễn biến bệnh trước khi vào viện, triệu chứng đầu tiên; phân bố giai đoạn bệnh theo Enneking tại thời điểm nhập viện; biến đổi nồng độ ALP và LDH trước và sau điều trị.
• Đặc điểm chẩn đoán hình ảnh: Phân bố vị trí giải phẫu trên hệ xương (ưu thế đầu dưới xương đùi, đầu trên xương chày), kích thước khối u, diện tổn thương trên xương, các dạng tổn thương hủy xương, đặc xương và phản ứng màng xương.
• Đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn dịch: Các hình thái tế bào u (hình thoi, đa diện, biểu mô, dạng tế bào nhỏ, tế bào khổng lồ), các kiểu tạo chất dạng xương; phân bố tỷ lệ các phân típ theo WHO 2013 và phân độ mô học; tính chất bộc lộ của các dấu ấn hóa mô miễn dịch định tính chung và dấu ấn cơ.
• Mối tương quan giữa lâm sàng - CĐHA - mô bệnh học:
  • Đánh giá tương quan tổn thương mô mềm và khớp trên lâm sàng so với CĐHA.
  • Khảo sát mối tương quan có ý nghĩa giữa phân típ mô bệnh học với đặc điểm hủy xương, đặc xương, góc Codman, đám cỏ cháy, phồng vỏ xương trên CĐHA.
  • Tương quan giữa độ mô học và các kiểu tạo xương vi thể với các dấu hiệu tổn thương trên CĐHA.
• Đặc điểm điều trị và kết quả sống còn: Phân bố phương pháp điều trị (phẫu thuật bảo tồn, cắt cụt, hóa chất); tỷ lệ sống còn; xây dựng đường cong sống thêm toàn bộ Kaplan-Meier theo vị trí u, kích thước, giai đoạn Enneking, phân típ mô bệnh học, độ mô học, diện tổn thương CĐHA, phương pháp phẫu thuật và nồng độ ALP/LDH; phân tích mô hình hồi quy Cox xác định các yếu tố tiên lượng.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 đối chiếu, thảo luận toàn diện các kết quả nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế qua 5 nhóm vấn đề:

• Bàn luận về dịch tễ tuổi, giới, thời gian phát hiện và giá trị tiên lượng của nồng độ men ALP, LDH huyết thanh.
• Phân tích đặc điểm vị trí u, kích thước và diện tổn thương trên các phương tiện CĐHA; làm rõ vai trò của CT trong phát hiện vi khoáng hóa và MRI trong xác định xâm lấn tủy và mô mềm.
• Phân tích hình thái học tế bào, chất nền dạng xương, phân độ mô học và giá trị của các dấu ấn hóa mô miễn dịch (MDM2, CDK4, CD99, FLI-1) trong chẩn đoán phân biệt các thể khó và sinh thiết nhỏ.
• Luận giải mối liên quan giữa các đặc điểm vi thể (típ mô bệnh học, độ mô học, hình thái tạo xương) với hình ảnh hủy xương, đặc xương và phản ứng vỏ xương/màng xương trên phim chụp.
• Bàn luận kết quả điều trị phẫu thuật, đáp ứng hóa chất, phân tích đơn biến và khẳng định các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng độc lập đối với thời gian sống thêm toàn bộ.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã đạt được các kết quả cụ thể và mang lại những đóng góp mới về mặt khoa học cũng như thực tiễn lâm sàng:

1. Về mặt học thuật và phân loại mô bệnh học:

   • Áp dụng thành công và toàn diện bảng phân loại mô bệnh học sarcom xương của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2013 trên tập bệnh nhân Việt Nam.
   • Làm rõ cơ cấu các phân típ mô bệnh học, trong đó sarcom xương thông thường chiếm tỷ lệ chủ đạo với ba dưới típ (nguyên bào xương, nguyên bào sụn, nguyên bào xơ), đồng thời nhận diện chuẩn xác các biến thể hiếm gặp như thể giãn mạch, thể tế bào nhỏ, thể trung tâm độ thấp và thể vỏ ngoài.
   • Xác lập giá trị của các dấu ấn hóa mô miễn dịch bổ trợ, đặc biệt là MDM2 và CDK4 trong chẩn đoán phân biệt sarcom xương độ thấp với các u xương lành tính, và FLI-1 trong phân biệt sarcom xương tế bào nhỏ với sarcom Ewing.

2. Về mặt đối chiếu đa phương thức (Lâm sàng - Chẩn đoán hình ảnh - Giải phẫu bệnh):

   • Chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa hình thái tạo xương, phân típ mô học và phân độ ác tính trên vi thể với các biểu hiện đặc thù trên chẩn đoán hình ảnh (hình ảnh hủy xương dạng bản đồ/mối gặm, vùng đặc xương, phản ứng màng xương dạng góc Codman, đám cỏ cháy).
   • Thiết lập quy trình phối hợp thông tin liên chuyên khoa giúp nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán trước phẫu thuật, đặc biệt trên các mẫu sinh thiết kim nhỏ.

3. Về mặt tiên lượng và định hướng điều trị:

   • Cung cấp dữ liệu sống còn toàn bộ theo phương pháp Kaplan-Meier trên bệnh nhân sarcom xương nguyên phát tại Việt Nam.
   • Xác định các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng độc lập thông qua mô hình hồi quy Cox (giai đoạn bệnh theo Enneking, kích thước u, diện phẫu thuật, nồng độ ALP/LDH huyết thanh trước điều trị và phương pháp điều trị).
   • Đề xuất giải pháp phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh trong hội chẩn đa chuyên khoa trước khi quyết định phác đồ phẫu thuật bảo tồn chi và hóa trị.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Về mặt hạn chế, luận án phản ánh một số khó khăn nội tại được ghi nhận trong văn bản:

• Mẫu sinh thiết xương nhỏ trước phẫu thuật có thể không phản ánh hết tính đa dạng mô học của toàn bộ khối u, gây thách thức cho việc phân típ mô bệnh học ban đầu.
• Các xét nghiệm sinh học phân tử chuyên sâu (như phân tích đột biến gen phức tạp, giải trình tự gen) và xét nghiệm di truyền tế bào chưa được triển khai thường quy cho toàn bộ mẫu bệnh phẩm do điều kiện kỹ thuật tại thời điểm nghiên cứu.
• Dữ liệu thu thập tập trung tại trung tâm chuyên khoa (Bệnh viện K), cần thêm các nghiên cứu đa trung tâm để mở rộng quy mô đại diện.

Hướng nghiên cứu tiếp theo bao gồm:

• Tiếp tục ứng dụng và cập nhật các tiêu chuẩn của phân loại WHO mới hơn (như WHO 2020 lần thứ 5) với phân bậc ba độ ác tính cho sarcom xương.
• Mở rộng ứng dụng các kỹ thuật sinh học phân tử, giải trình tự gen nhằm tìm kiếm các đột biến đặc hiệu phục vụ chẩn đoán chính xác và định hướng các liệu pháp điều trị đích mới (thuốc ức chế multikinase) trong tương lai.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao cho nhiều nhóm đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ Giải phẫu bệnh và học viên sau đại học: Cung cấp tiêu chuẩn chẩn đoán vi thể chi tiết theo WHO 2013, các bẫy chẩn đoán hình thái và bảng hướng dẫn sử dụng kháng thể hóa mô miễn dịch (MDM2, CDK4, CD99, FLI-1, Osteocalcin) trong phân biệt các u xương phức tạp.
• Bác sĩ Ung bướu, Phẫu thuật Chấn thương Chỉnh hình và Chẩn đoán hình ảnh: Cung cấp cơ sở đối chiếu hình ảnh tổn thương X-quang/CT/MRI với mô bệnh học thực thể, tiêu chuẩn phân đoạn Enneking và AJCC lần 8, hỗ trợ lập kế hoạch phẫu thuật bảo tồn chi và đánh giá diện cắt an toàn.
• Nhà nghiên cứu dịch tễ ung thư và các nhà hoạch định chính sách y tế: Cung cấp dữ liệu thực chứng về mô hình bệnh tật, nồng độ chỉ dấu sinh học (ALP, LDH) và thời gian sống thêm của bệnh nhân sarcom xương tại cơ sở điều trị ung bướu chuyên sâu.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn mô bệnh học cốt lõi để chẩn đoán xác định sarcom xương là gì?
Tiêu chuẩn bắt buộc là sự hiện diện của chất nền dạng xương tân sản do chính các tế bào u ác tính trực tiếp sinh ra. Chất nền này có thể tạo thành các bè xương nguyên thủy, dạng đăng ten hoặc mảng khoáng hóa liên kết với các tế bào u dị thái.

2. Hai dấu ấn hóa mô miễn dịch nào có giá trị đặc biệt trong chẩn đoán sarcom xương trung tâm độ thấp và thể vỏ ngoài?
Đó là MDM2 và CDK4. Hai dấu ấn này biểu hiện dương tính do hiện tượng khuếch đại gen tại vùng nhiễm sắc thể 12q13-15, giúp phân biệt sarcom xương độ thấp với các tổn thương xơ lành tính (như loạn sản xơ) trên các mẫu sinh thiết nhỏ.

3. Kháng thể nào giúp phân biệt sarcom xương thể tế bào nhỏ với sarcom Ewing?
Kháng thể FLI-1. Sarcom xương thể tế bào nhỏ âm tính với FLI-1, trong khi sarcom Ewing dương tính mạnh và lan tỏa với FLI-1.

4. Ý nghĩa tiên lượng của hai chỉ số sinh hóa phosphatase kiềm (ALP) và lactate dehydrogenase (LDH) trước điều trị là gì?
Nồng độ ALP và LDH huyết thanh tăng cao trước điều trị phản ánh khối lượng u lớn, hoạt động tạo xương chưa trưởng thành mạnh và tương quan có ý nghĩa thống kê với việc suy giảm thời gian sống thêm toàn bộ của người bệnh.

5. Điểm khác biệt cơ bản giữa phân loại giai đoạn Enneking và phân loại TNM của AJCC lần thứ 8 là gì?
Phân loại Enneking dựa vào 3 yếu tố: độ mô học (I: thấp, II: cao), phạm vi giải phẫu (A: trong xương, B: ngoài xương/xâm lấn phần mềm) và di căn (III), giúp định hướng phẫu thuật chi. Phân loại TNM của AJCC lần 8 lấy mốc kích thước 8 cm để phân chia T1/T2 và có hệ thống phân loại T riêng cho các vị trí đặc biệt như cột sống và xương chậu.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Phạm Thị Hân đã mô tả toàn diện các đặc điểm lâm sàng, sinh hóa, chẩn đoán hình ảnh và phân loại mô bệnh học sarcom xương nguyên phát theo tiêu chuẩn WHO 2013 tại Bệnh viện K và Trường Đại học Y Hà Nội. Công trình đã làm rõ mối tương quan giữa hình thái tạo xương vi thể với các dấu hiệu tổn thương trên phim chụp, khẳng định vai trò bổ trợ của hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán các phân típ khó. Đồng thời, nghiên cứu đã lượng hóa thời gian sống thêm và xác lập các yếu tố tiên lượng độc lập, đóng góp cơ sở khoa học quan trọng cho thực hành giải phẫu bệnh và điều trị ung thư xương tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư hiện đang là một vấn đề thời sự, không chỉ ở Việt Nam mà trên toàn thế giới. Theo ghi nhận ung thư toàn cầu, số ca ung thư mới mắc hiện đang tăng nhanh ở cả hai giới. Tần suất mới mắc trung bình ở nữ năm 2018 là 182,6/100 000 dân, cao hơn năm 2012 là hơn 35% (so với 134,9/100 000 dân) và cao hơn gần gấp đôi so với thống kê năm 2000 (101,6/100 000 dân). Nam giới cũng ghi nhận tình trạng tương tự.

Số lượng mới mắc thống kê năm 2018 là 218.6/100 000 dân so với năm 2012 là 181,3/100 000 và so với 141,6/100 000 trong năm 2000. Trong số này, các sarcom xương không phải là những ung thư hay gặp, chỉ chiếm 0,2% trong tổng số ung thư1,2. Tuy nhiên, sarcom xương lại là ung thư phổ biến thứ 3 ở tuổi vị thành niên và chiếm khoảng 56% các u xương 3. Mặc dù phổ biến hơn ở tuổi vị thành niên nhưng u vẫn có thể xuất hiện ở người trưởng thành.

Người ta thấy rằng sarcom xương có hai nhóm tuổi mắc phổ biến nhất là nhóm tuổi từ 15 đến 19 tuổi và từ 70 đến 80 tuổi4. Mặc dù sarcom xương không nằm trong số những ung thư phổ biến trong mô hình bệnh ung thư ở Việt Nam nhưng tỷ lệ mắc đang ngày càng gia tăng theo xu hướng chung. Theo số liệu thống kê tại bệnh viện K, nếu như năm 2014, số ca sarcom xương được phẫu thuật là 40 trường hợp, thì trong năm 2015, con số này là 76. Mặc dù u hay gặp ở lứa tuổi vị thành niên nhưng ở người trưởng thành (lứa tuổi 30 – 40 tuổi) cũng ghi nhận tỷ lệ mắc cao5.

Điều này khác với ghi nhận trên y văn. Một vấn đề nữa đáng quan tâm là việc chẩn đoán xác định sarcom xương còn gặp nhiều khó khăn. Nguyên nhân do hình thái tổn thương trên giải phẫu bệnh nhiều khi không điển hình, đặc biệt trên những sinh thiết xương nhỏ. Trong khi đó, hiệu quả của hóa trị tiền phẫu tốt nên người bệnh có xu hướng được hóa trị trước khi phẫu thuật nhằm bảo tồn chi, nên tỉ lệ sinh thiết xương ngày càng tăng.

Do đó, việc chẩn đoán chính xác típ mô bệnh học trước điều trị là vô cùng quan trọng. 2 Trong một số trường hợp, chẩn đoán sarcom xương không chỉ dựa vào kết quả mô bệnh học mà phải kết hợp với lâm sàng (LS) và chẩn đoán hình ảnh (CĐHA). Dù vậy, việc phối hợp chẩn đoán giữa các chuyên ngành vẫn chưa được tiến hành đồng bộ. Thêm vào đó, giá trị chẩn đoán của các xét nghiệm bổ trợ như hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử cũng rất hạn chế 6.

Vì vậy, chẩn đoán mô bệnh học dựa trên tiêu bản nhuộm H&E vẫn được coi là tiêu chuẩn quan trọng nhất trong chẩn đoán sarcom xương. Trong những năm qua, các nhà bệnh học đã luôn cập nhật, không ngừng thay đổi phân loại mô bệnh học với mục đích đáp ứng ngày càng cao nhu cầu điều trị. Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, phân loại sarcom xương theo WHO năm 2013 được cho là mới nhất, đã bắt đầu ứng dụng hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử trong chẩn đoán các típ mô bệnh học dù còn rất hạn chế. Chính vì những lý do trên, chúng tôi đã tiến hành đề tài nghiên cứu: ―Nghiên cứu mô bệnh học sarcom xƣơng nguyên phát theo phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2013‖ với hai mục tiêu: 1.

Mô tả đặc điểm mô bệnh học của sarcom xương nguyên phát theo phân loại của WHO năm 2013 và khảo sát mối liênquan với lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh. Phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu.