Tổng quan luận án

Bệnh tăng sinh tủy ác tính (Myeloproliferative Neoplasms – MPN) là nhóm bệnh lý ác tính đơn dòng của tế bào gốc sinh máu trong tủy xương. Nhóm bệnh này đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát của một, hai hoặc cả ba dòng tế bào máu đi kèm với sự biệt hóa bình thường, dẫn tới sự gia tăng số lượng tế bào máu ngoại vi với đầy đủ lứa tuổi. Nhóm bệnh MPN kinh điển không có tổ hợp gen BCR/ABL1 gồm ba thể bệnh chính: đa hồng cầu nguyên phát (Polycythemia vera – PV), tăng tiểu cầu tiên phát (Essential thrombocythemia – ET) và xơ tủy nguyên phát (Primary myelofibrosis – PMF).

Mặc dù có diễn tiến mạn tính qua nhiều năm, bệnh nhân MPN đối mặt với nguy cơ suy giảm chất lượng cuộc sống và rút ngắn thời gian sống thêm do các biến cố tắc mạch, xuất huyết, xơ hóa tủy xương hoặc chuyển dạng thành lơ xê mi cấp dòng tủy (AML). Sự phát hiện của đột biến gen JAK2 V617F vào năm 2005 cùng các đột biến tiếp theo trên gen JAK2 exon 12, MPL và CALR đã làm thay đổi căn bản tiêu chuẩn chẩn đoán theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng, các thể bệnh MPN thể hiện sự chồng lấp phức tạp về triệu chứng và hình thái cận lâm sàng, đòi hỏi việc phân tầng nguy cơ và theo dõi điều trị phải được chuẩn hóa. Tại Việt Nam, dữ liệu tổng thể về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm sinh học phân tử và kết quả điều trị trên các phân nhóm nguy cơ trong giai đoạn 2015 – 2018 còn cần được hệ thống hóa đầy đủ.

Luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Nguyễn Vũ Bảo Anh với đề tài "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều trị một số bệnh tăng sinh tủy ác tính giai đoạn 2015 - 2018 tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương" (chuyên ngành Huyết học và Truyền máu, mã số 9720107, Trường Đại học Y Hà Nội, năm 2023) được thực hiện nhằm giải quyết hai mục tiêu cụ thể:

  1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của các bệnh tăng sinh tủy ác tính: đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát.
  2. Đánh giá kết quả điều trị, sống thêm toàn bộ và mối liên quan với một số đặc điểm sinh học của bệnh nhân tăng sinh tủy ác tính.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được chẩn đoán mắc một trong ba thể bệnh tăng sinh tủy ác tính không có tổ hợp gen BCR/ABL1 (PV, ET, PMF).
  • Phạm vi không gian: Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương.
  • Phạm vi thời gian: Giai đoạn thu thập số liệu, chẩn đoán và theo dõi điều trị từ năm 2015 đến năm 2018.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Lịch sử nghiên cứu MPN ghi nhận mốc khởi đầu vào năm 1951 khi William Dameshek đưa ra thuật ngữ "rối loạn tăng sinh tủy" (Myeloproliferative disorders) để chỉ nhóm bốn bệnh: PV, ET, PMF và CML dựa trên sự tương đồng về biểu hiện tăng sinh tế bào tủy. Năm 1960, Nowel và Hunggerfort phát hiện ra nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) trên bệnh nhân CML, chính thức tách CML ra khỏi nhóm MPN không có Ph. Năm 2001, WHO ban hành bảng phân loại đầu tiên và tiếp tục cập nhật vào các năm 2008, 2016, tích hợp các tiêu chí hình thái học, mô bệnh học tủy và bất thường di truyền phân tử.

Về mặt di truyền học phân tử, năm 2005 ghi nhận việc phát hiện đột biến JAK2 V617F trên exon 14 (Baxter et al., James et al., Kralovics et al., Levine et al.), xuất hiện ở khoảng 95% bệnh nhân PV, 50–60% bệnh nhân ET và PMF. Tiếp đó, Scott và cộng sự (2007) xác định đột biến JAK2 exon 12 ở 3–4% bệnh nhân PV. Pikman và cộng sự (2006) phát hiện các đột biến gen MPL trên exon 10 (W515L/K/A/R và S505N) chiếm khoảng 3–5% ở ET và PMF. Cuối năm 2013, Klampfl và cộng sự cùng Nangalia và cộng sự công bố đột biến dịch khung trên exon 9 của gen CALR ở 20–25% bệnh nhân ET và 25–30% bệnh nhân PMF (chiếm 50–60% ET và 75% PMF ở nhóm không có đột biến JAK2 và MPL).

Về mặt tiên lượng và điều trị, các nghiên cứu quốc tế lớn như nhóm nghiên cứu Polycythemia Vera Study Group (PVSG), nhóm nghiên cứu Mayo Clinic (Tefferi et al.), thang điểm IPSET sửa đổi (Passamonti et al.) cho ET, thang điểm DIPSS (Passamonti et al., 2010) cho PMF, cùng các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên COMFORT-I (Verstovsek et al., 2012) và COMFORT-II (Harrison et al., 2012) về thuốc ức chế JAK (ruxolitinib) đã xác lập các tiêu chuẩn điều trị chuẩn mực trên thế giới.

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án lựa chọn là khảo sát đồng bộ cả ba thể bệnh MPN không có Ph trên bệnh nhân Việt Nam, đánh giá sự phân bố của các đột biến gen then chốt (JAK2, CALR, MPL), phân tích mối tương quan giữa kiểu gen với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng, đồng thời đánh giá hiệu quả điều trị thực tế (phác đồ giảm tế bào, rút máu, chống đông và thuốc đích ruxolitinib) cùng thời gian sống thêm toàn bộ theo các thang điểm phân tầng nguy cơ quốc tế.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên cơ sở lý thuyết về sự truyền tín hiệu nội bào qua con đường JAK-STAT (Janus kinase – Signal Transducers and Activators of Transcription). Các cytokine sinh máu (Erythropoietin – EPO, Thrombopoietin – TPO, G-CSF) liên kết với thụ thể bề mặt màng tế bào, kích hoạt các phân tử JAK phosphoryl hóa lẫn nhau và phosphoryl hóa các protein STAT, từ đó điều hòa phiên mã gen thúc đẩy tăng sinh, biệt hóa và ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào sinh máu. Đột biến điểm JAK2 V617F làm biến đổi cấu trúc vùng pseudokinase (JH2), làm mất chức năng tự ức chế kinase (JH1), dẫn đến kích hoạt liên tục dòng thác tín hiệu mà không cần cytokine. Đột biến CALR exon 9 hình thành đầu tận C tích điện dương, liên kết bất thường với thụ thể MPL (thụ thể của thrombopoietin) từ lưới nội sinh chất ra màng tế bào, dẫn tới kích hoạt JAK2 và gây tăng sinh chọn lọc dòng mẫu tiểu cầu.

Gen Vị trí NST Kiểu đột biến Tần suất Kiểu hình tác động
JAK2 9p24 JAK2 V617F (exon 14) 95% PV, 50-60% ET và PMF Tăng sinh hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu hạt
JAK2 9p24 JAK2 exon 12 3-4% PV Tăng sinh dòng hồng cầu
MPL 1p34 W515L/K/A/R, S505N (exon 10) 2-3% ET, 3-5% PMF Tăng sinh dòng tiểu cầu
CALR 19p13 Mất đoạn 52 bp (type 1), chèn 5 bp (type 2) 20-25% ET, 25-30% PMF Tăng sinh dòng tiểu cầu

Phương pháp nghiên cứu được triển khai:

  • Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc (tiến cứu và hồi cứu).
  • Quy trình thu thập và kỹ thuật xét nghiệm:
    • Xét nghiệm huyết học tế bào: Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi bằng máy đếm tự động (đánh giá lượng Hb, Hct, số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, tỷ lệ tế bào blast).
    • Tủy đồ và sinh thiết tủy xương: Chọc hút tủy xương đánh giá các dòng tế bào và hình thái mẫu tiểu cầu; nhuộm bạc reticulin và nhuộm Gomori trichrom để phân độ xơ tủy xương (từ độ 0 đến độ 3 theo tiêu chuẩn châu Âu).
    • Xét nghiệm di truyền tế bào: Phân tích bộ nhiễm sắc thể (NST) tủy xương bằng phương pháp nhuộm băng G.
    • Xét nghiệm sinh học phân tử: Kỹ thuật ASO-PCR và RT-PCR phát hiện đột biến JAK2 V617F; giải trình tự gen hoặc phân tích kích thước đoạn sản phẩm PCR đánh dấu huỳnh quang xác định đột biến CALR exon 9 và MPL exon 10; RT-PCR xác định tổ hợp gen BCR/ABL1.
    • Xét nghiệm sinh hóa và đông máu: Định lượng nồng độ Erythropoietin (EPO) huyết thanh, LDH, acid uric, phosphatase kiềm, các chỉ số đông máu cơ bản.
  • Tiêu chuẩn phân nhóm nguy cơ và tiêu chuẩn đáp ứng:
    • Phân nhóm nguy cơ PV: Nguy cơ thấp (< 60 tuổi và không có tiền sử huyết khối) và Nguy cơ cao (≥ 60 tuổi hoặc có tiền sử huyết khối).
    • Phân nhóm nguy cơ ET theo thang điểm revised IPSET-thrombosis (Rất thấp, Thấp, Trung bình, Cao).
    • Phân tầng tiên lượng PMF theo thang điểm DIPSS (Thấp, Trung bình-1, Trung bình-2, Cao).
    • Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị: Áp dụng tiêu chuẩn của Mạng lưới lơ xê mi châu Âu (European LeukemiaNet – ELN) năm 2011 cho PV và ET; tiêu chuẩn ELN 2013 cho PMF (lui bệnh hoàn toàn – LBHT, lui bệnh một phần – LBMP, đáp ứng lâm sàng).
  • Phân tích số liệu: Xử lý bằng phần mềm thống kê y học, ước tính thời gian sống thêm toàn bộ (OS) theo phương pháp Kaplan-Meier và kiểm định log-rank. Đạo đức nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.
Thể bệnh Thang điểm / Phân loại Tiêu chuẩn phân nhóm nguy cơ
PV Phân nhóm 2 mức Thấp: Tuổi < 60 và không có tiền sử huyết khối.
Cao: Tuổi ≥ 60 hoặc có tiền sử huyết khối.
ET Revised IPSET-thrombosis Rất thấp: Tuổi ≤ 60, không tiền sử huyết khối, JAK2(-).
Thấp: Tuổi ≤ 60, không tiền sử huyết khối, JAK2(+).
Trung bình: Tuổi > 60, không tiền sử huyết khối, JAK2(-).
Cao: Có tiền sử huyết khối HOẶC (tuổi > 60 và JAK2(+)).
PMF DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System) Yếu tố tính điểm: Tuổi > 65 (1đ), SLBC > 25 G/L (1đ), Hb < 100 g/L (2đ), Blast máu ≥ 1% (1đ), Triệu chứng toàn thân (1đ).
Phân nhóm: Thấp (0đ), Trung bình-1 (1-2đ), Trung bình-2 (3-4đ), Cao (5-6đ).

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này tổng kết toàn diện lịch sử phân loại MPN từ các công trình kinh điển của Dameshek (1951), Nowel & Hunggerfort (1960) đến các bảng phân loại của WHO năm 2001, 2008 và 2016. Tác giả phân tích cơ chế sinh học phân tử qua con đường JAK-STAT, cấu trúc và chức năng của protein JAK2, MPL, Calreticulin cũng như các biến đổi di truyền soma (JAK2 V617F, JAK2 exon 12, MPL W515, CALR type 1 và type 2). Chương 1 trình bày chi tiết bệnh học của ba thể bệnh PV, ET, PMF về dịch tễ học, triệu chứng lâm sàng (rối loạn vi tuần hoàn, đỏ đau đầu chi - erythromelalgia, ngứa liên quan nước, huyết khối động tĩnh mạch, xuất huyết, gan lách to, sinh máu ngoài tủy), biến đổi xét nghiệm huyết học tế bào, mô bệnh học tủy xương, tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO 2008 và các chiến lược điều trị nội khoa (rút máu, aspirin liều thấp, hydroxyurea, anagrelide, interferon alpha, ruxolitinib, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình nghiên cứu trên các bệnh nhân PV, ET và PMF tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương trong giai đoạn 2015 – 2018. Tác giả thiết lập tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân chặt chẽ dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO 2008, tiêu chuẩn loại trừ các trường hợp có gen tổ hợp BCR/ABL1 hoặc tăng tế bào máu thứ phát. Chương này thuyết minh cụ thể các phương pháp xét nghiệm: kỹ thuật nhuộm mô học và phân độ xơ tủy xương (độ 0, 1, 2, 3), quy trình kỹ thuật sinh học phân tử định tính và định lượng các đột biến JAK2 V617F, CALR, MPL, phương pháp phân tích di truyền tế bào. Đồng thời, chương 2 chuẩn hóa các tiêu chuẩn phân nhóm nguy cơ (phân nhóm PV, bảng điểm revised IPSET cho ET, thang điểm DIPSS cho PMF) và tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị theo ELN 2011/2013, cùng các thuật toán thống kê y học xử lý biến cố sống thêm toàn bộ.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả thu được trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu:

  • Đặc điểm chung và phân bố thể bệnh: Phân bố cơ cấu các thể bệnh PV, ET, PMF; độ tuổi trung vị và tỷ lệ phân bố theo giới tính ở từng nhóm bệnh.
  • Biểu hiện lâm sàng và biến chứng: Tỷ lệ các triệu chứng toàn thân, ngứa sau tiếp xúc với nước, triệu chứng đỏ và đau đầu chi (erythromelalgia); mức độ gan to, lách to; tần suất biến chứng huyết khối trước và tại thời điểm chẩn đoán, bao gồm huyết khối động mạch (đột quỵ não, nhồi máu cơ tim, thiếu máu não thoáng qua) và huyết khối tĩnh mạch (huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới, thuyên tắc phổi, huyết khối tĩnh mạch tạng như tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách, tĩnh mạch gan).
  • Đặc điểm cận lâm sàng: Các thông số tế bào máu ngoại vi (trung vị Hb, Hct, số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu, tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi); mật độ tế bào tủy, đặc điểm tăng sinh và hình thái mẫu tiểu cầu trên tủy đồ và sinh thiết tủy; phân bố mức độ xơ hóa tủy xương từ độ 0 đến độ 3; tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể.
  • Tỷ lệ đột biến gen và tương quan kiểu gen – kiểu hình: Tỷ lệ xuất hiện đột biến JAK2 V617F (chiếm ưu thế tuyệt đối ở PV, khoảng một nửa ở ET và PMF), đột biến CALR (type 1 và type 2 ở ET và PMF), đột biến MPL và nhóm triple-negative; so sánh các chỉ số huyết học, lâm sàng giữa các phân nhóm kiểu gen.
  • Kết quả điều trị và sống thêm toàn bộ (OS): Tỷ lệ đáp ứng huyết học hoàn toàn và một phần ở bệnh nhân ET và PV sau điều trị bằng hydroxyurea, rút máu, aspirin; mức độ giảm kích thước lách và tỷ lệ không phụ thuộc truyền máu ở bệnh nhân PMF (bao gồm đáp ứng của ca bệnh điều trị ruxolitinib); tỷ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong; so sánh tỷ lệ huyết khối trước và sau điều trị; đường cong Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống thêm toàn bộ ước tính phân tích theo kiểu gen, phân nhóm nguy cơ, mức độ xơ tủy, mức độ thiếu máu và tỷ lệ blast máu ngoại vi.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 đối chiếu, phân tích sâu các kết quả của luận án với các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế:

  • Bàn luận về độ tuổi, phân bố giới và đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân MPN tại Việt Nam so với số liệu của các tác giả quốc tế.
  • Phân tích các thông số huyết học (trung vị SLBC, SLTC, Hb) và giá trị của sinh thiết tủy xương trong chẩn đoán phân biệt giữa ET với giai đoạn tiền xơ của PMF.
  • Bàn luận về tần suất phân bố đột biến gen JAK2 V617F, CALR, MPL; phân tích vai trò của đột biến CALR đối với sự gia tăng số lượng tiểu cầu và nguy cơ huyết khối thấp hơn so với JAK2 V617F.
  • Đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị hiện hành: vai trò kiểm soát hematocrit dưới 45% ở PV, hiệu quả hạ tiểu cầu và ngăn ngừa biến cố tắc mạch của hydroxyurea và aspirin trong ET; phân tích hiệu quả cải thiện lách to và triệu chứng toàn thân của thuốc ức chế JAK (ruxolitinib) qua các thử nghiệm COMFORT-I, COMFORT-II và thực tế tại Việt Nam.
  • Bàn luận về các yếu tố ảnh hưởng đến sống thêm toàn bộ (OS) như phân nhóm nguy cơ theo IPSET, DIPSS, mức độ xơ hóa tủy và tỷ lệ blast máu ngoại vi.

Kết quả và những đóng góp mới

  1. Đóng góp về mặt khoa học và lý luận:

    • Cung cấp bức tranh toàn diện và có hệ thống đầu tiên tại Việt Nam về đặc điểm lâm sàng, huyết học, mô bệnh học tủy xương và dịch tễ học di truyền phân tử trên cả ba thể bệnh MPN kinh điển không có BCR/ABL1 (PV, ET, PMF) theo tiêu chuẩn chẩn đoán chuẩn mực của WHO.
    • Xác định rõ tỷ lệ và đặc điểm phân bố của các đột biến gen chính (JAK2 V617F, CALR, MPL) và nhóm âm tính bộ ba (triple-negative) trên bệnh nhân Việt Nam; chứng minh mối liên quan có ý nghĩa giữa kiểu gen với biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng (bệnh nhân mang đột biến CALR có số lượng tiểu cầu cao hơn, lượng Hb thấp hơn và tần suất huyết khối thấp hơn so với nhóm JAK2 V617F).

  2. Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng:

    • Ứng dụng thành công quy trình chẩn đoán kết hợp đa phương thức: tế bào máu ngoại vi, mô bệnh học tủy xương và xét nghiệm sinh học phân tử, giúp nâng cao độ chính xác trong chẩn đoán xác định và chẩn đoán phân biệt các thể bệnh MPN với các tình trạng tăng sinh tế bào máu phản ứng.
    • Triển khai và đánh giá tính ứng dụng của các hệ thống phân tầng nguy cơ quốc tế (thang điểm IPSET sửa đổi cho ET, thang điểm DIPSS cho PMF, phân nhóm nguy cơ cho PV) trong điều kiện thực tiễn tại Việt Nam, làm cơ sở định hướng cá thể hóa phác đồ điều trị.
    • Cung cấp bằng chứng thực tiễn về hiệu quả kiểm soát số lượng tế bào máu, giảm rõ rệt tỷ lệ tái phát biến cố huyết khối sau điều trị nội khoa (hydroxyurea, aspirin, rút máu) và bước đầu ghi nhận hiệu quả giảm kích thước lách của liệu pháp nhắm đích bằng thuốc ức chế JAK (ruxolitinib) ở bệnh nhân xơ tủy.

  3. Kiến nghị và giải pháp đề xuất:

    • Đưa các xét nghiệm đột biến gen JAK2 V617F, CALR và MPL vào quy trình xét nghiệm thường quy tại các cơ sở chuyên khoa huyết học cho các bệnh nhân có tăng tế bào máu không rõ nguyên nhân.
    • Áp dụng chặt chẽ các thang điểm phân tầng nguy cơ (IPSET sửa đổi, DIPSS) trước khi quyết định phác đồ điều trị nhằm tránh điều trị quá mức ở nhóm nguy cơ thấp và tối ưu hóa các biện pháp giảm tế bào hoặc thuốc nhắm đích ở nhóm nguy cơ cao.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế của luận án:
    • Nghiên cứu được tiến hành đơn trung tâm tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương trong khung thời gian 2015 – 2018; số lượng bệnh nhân ở thể bệnh xơ tủy nguyên phát (PMF) và các phân nhóm mang đột biến hiếm (MPL, CALR type 2) còn tương đối khiêm tốn.
    • Chưa mở rộng khảo sát các đột biến soma phụ thuộc khác (như ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1/2) bằng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) do giới hạn kỹ thuật và nguồn lực trong giai đoạn nghiên cứu.
  • Hướng nghiên cứu tiếp theo:
    • Mở rộng nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn và kéo dài thời gian theo dõi dọc để đánh giá toàn diện hơn thời gian sống thêm toàn bộ dài hạn.
    • Ứng dụng công nghệ NGS nhằm khảo sát toàn diện hệ thống các đột biến gen bổ sung có giá trị tiên lượng chuyển dạng ác tính cao.
    • Theo dõi định lượng gánh nặng alen đột biến (VAF) trong quá trình điều trị để đánh giá đáp ứng mức độ phân tử đối với các thuốc ức chế JAK thế hệ mới và sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại giá trị tham khảo thiết thực cho các nhóm đối tượng:

  • Bác sĩ chuyên khoa Huyết học – Truyền máu và Nội khoa: Cung cấp tài liệu tham khảo thực tế về quy trình chẩn đoán phân biệt, tiêu chuẩn phân tầng nguy cơ (IPSET sửa đổi, DIPSS) và hướng dẫn phác đồ điều trị cá thể hóa đối với từng thể bệnh MPN.
  • Giảng viên, học viên sau đại học (Bác sĩ nội trú, Cao học, Nghiên cứu sinh) chuyên ngành Huyết học: Là tài liệu học tập, giảng dạy có hệ thống từ cơ chế sinh học phân tử JAK-STAT đến các bằng chứng lâm sàng thực tế tại Việt Nam.
  • Cán bộ xét nghiệm Di truyền – Sinh học phân tử: Cung cấp quy trình ứng dụng các kỹ thuật sinh học phân tử (ASO-PCR, phân tích huỳnh quang đoạn CALR, RT-PCR) và mô bệnh học tủy trong chẩn đoán bệnh lý huyết học ác tính.
  • Nhà quản lý y tế và hoạch định chính sách: Cung cấp số liệu dịch tễ lâm sàng phục vụ xây dựng phác đồ và hướng dẫn chẩn đoán, điều trị chuẩn quốc gia đối với các bệnh tăng sinh tủy ác tính.

Câu hỏi thường gặp

  1. Ba thể bệnh tăng sinh tủy ác tính kinh điển không có tổ hợp gen BCR/ABL1 được nghiên cứu trong luận án là gì?
    Đó là Đa hồng cầu nguyên phát (Polycythemia vera – PV), Tăng tiểu cầu tiên phát (Essential thrombocythemia – ET) và Xơ tủy nguyên phát (Primary myelofibrosis – PMF).

  2. Đột biến gen JAK2 V617F nằm ở vị trí nào và gây ra tác động sinh học gì?
    Đột biến JAK2 V617F nằm trên exon 14 của gen JAK2 (nhiễm sắc thể 9p24), là đột biến điểm thay thế G thành T tại vị trí nucleotide 1849, dẫn đến thay thế acid amin valine bằng phenylalanine ở codon 617. Biến đổi này làm thay đổi cấu trúc vùng pseudokinase (JH2), làm mất khả năng tự ức chế kinase, dẫn tới việc tự kích hoạt con đường tín hiệu JAK-STAT gây tăng sinh tế bào máu không kiểm soát mà không cần có sự kích thích của cytokine.

  3. Hai kiểu đột biến phổ biến nhất trên gen CALR exon 9 là gì?
    Hai kiểu đột biến thường gặp nhất là đột biến type 1 tương ứng với mất đoạn 52 bp (p.L367fs*46) và đột biến type 2 tương ứng với chèn đoạn 5 bp (p.K385fs*47). Cả hai đều gây dịch chuyển +1 khung đọc, tạo nên một đầu C mới mang điện tích dương làm mất mô típ KDEL và kích hoạt thụ thể MPL.

  4. Bảng điểm revised IPSET-thrombosis dùng để phân nhóm nguy cơ trong bệnh tăng tiểu cầu tiên phát gồm những tiêu chí nào?
    Bảng điểm dựa trên ba yếu tố: tuổi (≤ 60 hoặc > 60 tuổi), tiền sử huyết khối (có hoặc không) và tình trạng đột biến gen JAK2 V617F (có hoặc không), từ đó phân chia thành bốn nhóm nguy cơ: Rất thấp, Thấp, Trung bình và Cao.

  5. Hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế linh hoạt DIPSS trong xơ tủy nguyên phát gồm những yếu tố nào?
    Hệ thống DIPSS tính điểm dựa trên 5 yếu tố nguy cơ: Tuổi > 65 (1 điểm), Số lượng bạch cầu > 25 G/L (1 điểm), Nồng độ Hemoglobin < 100 g/L (2 điểm), Tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi ≥ 1% (1 điểm), và Sự hiện diện của các triệu chứng toàn thân (1 điểm). Tổng điểm chia bệnh nhân thành 4 nhóm tiên lượng: Thấp (0 điểm), Trung bình-1 (1-2 điểm), Trung bình-2 (3-4 điểm) và Cao (5-6 điểm).

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Nguyễn Vũ Bảo Anh đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu nghiên cứu, cung cấp một hệ thống dữ liệu toàn diện về đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm tế bào mô học, di truyền phân tử và kết quả điều trị của ba thể bệnh tăng sinh tủy ác tính kinh điển không có BCR/ABL1 tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương giai đoạn 2015 – 2018. Nghiên cứu đã làm rõ tần suất xuất hiện và vai trò lâm sàng của các đột biến gen JAK2, CALR, MPL, khẳng định mối tương quan giữa kiểu gen với kiểu hình huyết học và nguy cơ biến chứng tắc mạch. Kết quả nghiên cứu chứng minh tính hiệu quả của việc ứng dụng các thang điểm phân tầng nguy cơ quốc tế (IPSET sửa đổi, DIPSS) kết hợp phác đồ điều trị nội khoa chuẩn hóa và thuốc nhắm đích trong việc kiểm soát bệnh, giảm thiểu biến chứng và cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ cho người bệnh.