Luận án tiến sĩ: Mối liên quan kiểu gen CYP2C19 *2, *3 và tiên lượng bệnh nhân can thiệp stent động mạch vành điều trị clopidogrel - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

Luận án nghiên cứu gen CYP2C19 *2, *3 và ảnh hưởng tiên lượng bệnh nhân can thiệp stent động mạch vành. Phân tích vai trò biến thể gen trong dự báo kết quả

• Tác giả: Trần Hòa
• Người hướng dẫn: GS. Trương Quang Bình
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nội tim mạch
• Đề tài: Nghiên cứu mối liên quan giữa kiểu gene giảm chức năng CYP2C19 *2, *3 và tiên lượng ở bệnh nhân được can thiệp đặt stent động mạch vành có điều trị clopidogrel
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về kiểu gen giảm chức năng CYP2C19 allele 2 3

Kiểu gen CYP2C19 đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa thuốc kháng tiểu cầu clopidogrel. Enzyme CYP2C19 chịu trách nhiệm chuyển hóa clopidogrel từ dạng tiền thuốc thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Hai allele giảm chức năng phổ biến nhất là CYP2C192 và CYP2C193. CYP2C192 có đột biến splice site ở exon 5, dẫn đến protein không có chức năng. CYP2C193 tạo ra stop codon sớm ở exon 4. Người mang các allele này có khả năng chuyển hóa clopidogrel kém hơn đáng kể. Tần suất mang allele giảm chức năng CYP2C19 ở người Việt Nam và Đông Á khá cao, khoảng 57-60%. Điều này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng khi sử dụng clopidogrel cho bệnh nhân can thiệp động mạch vành. Kiểu hình chuyển hóa được phân loại thành: chuyển hóa bình thường, trung gian, kém và siêu nhanh. Nhóm chuyển hóa kém có nguy cơ biến cố tim mạch cao hơn sau can thiệp đặt stent.

1.1. Vai trò của enzyme CYP2C19 trong chuyển hóa clopidogrel

Clopidogrel là tiền thuốc cần được chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Quá trình này diễn ra qua hai bước oxy hóa. Bước đầu tiên chủ yếu do CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6 thực hiện. Bước thứ hai có sự tham gia của CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 và CYP2C9. CYP2C19 đóng góp khoảng 45% vào bước đầu và 21% vào bước thứ hai. Do đó, sự suy giảm chức năng CYP2C19 ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel trong máu.

1.2. Tần suất kiểu gen CYP2C19 2 3 trong quần thể người Việt Nam

Nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy tần suất mang allele giảm chức năng CYP2C19 khá cao so với các quần thể khác trên thế giới. Cụ thể, tỷ lệ người mang ít nhất một allele CYP2C19*2 hoặc 3 dao động từ 57,5% đến 59,3%. Tần suất này cao hơn đáng kể so với quần thể người châu Âu (khoảng 25-30%). Allele CYP2C192 phổ biến hơn allele *3 trong quần thể người Việt. Khoảng 2-5% dân số mang kiểu gen đồng hợp tử *2/*2 hoặc *3/*3, thuộc nhóm chuyển hóa kém. Sự khác biệt về tần suất kiểu gen giữa các nhóm chủng tộc ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị kháng tiểu cầu.

II. Phân tích mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C19 và tiên lượng

Mối liên quan giữa kiểu gen giảm chức năng CYP2C19 và tiên lượng bệnh nhân can thiệp động mạch vành đã được nhiều nghiên cứu chứng minh. Bệnh nhân mang allele CYP2C19*2 hoặc *3 có nồng độ chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel thấp hơn. Điều này dẫn đến hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu kém hơn. Kết quả lâm sàng cho thấy nhóm chuyển hóa kém có nguy cơ biến cố tim mạch chính cao hơn. Biến cố tim mạch chính bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim tái phát và đột quỵ. Nguy cơ huyết khối stent cũng tăng đáng kể ở nhóm này. Nghiên cứu trên bệnh nhân Việt Nam can thiệp đặt stent động mạch vành cho thấy tỷ lệ biến cố cao hơn ở nhóm mang allele giảm chức năng. Mối liên quan này duy trì có ý nghĩa thống kê sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ khác như tuổi, giới tính, đái tháo đường và bệnh thận mạn.

2.1. Ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 đến đáp ứng thuốc kháng tiểu cầu

Kiểu gen CYP2C19 ảnh hưởng trực tiếp đến mức độ ức chế kết tập tiểu cầu do clopidogrel. Bệnh nhân chuyển hóa kém có tỷ lệ ức chế kết tập tiểu cầu trung bình thấp hơn đáng kể so với nhóm chuyển hóa bình thường. Nhiều nghiên cứu sử dụng xét nghiệm VerifyNow để đánh giá đáp ứng thuốc. Tỷ lệ kháng clopidogrel cao hơn ở nhóm mang allele giảm chức năng. Nồng độ chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel trong huyết tương giảm 30-40% ở nhóm heterozygous và giảm hơn 60% ở nhóm đồng hợp tử. Sự khác biệt này có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt trong dự phòng biến cố tim mạch sau can thiệp.

2.2. Nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân mang allele giảm chức năng

Bệnh nhân mang allele CYP2C19*2 hoặc *3 có nguy cơ biến cố tim mạch chính tăng 1,5-3 lần so với nhóm không mang allele giảm chức năng. Nguy cơ huyết khối stent tăng đặc biệt cao trong giai đoạn đầu sau can thiệp. Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cũng có xu hướng cao hơn ở nhóm chuyển hóa kém. Các yếu tố nguy cơ đi kèm như đái tháo đường, bệnh thận mạn và hút thuốc lá làm tăng thêm nguy cơ. Kiểu gen đồng hợp tử *2/*2 có nguy cơ biến cố cao nhất. Phân tích đa biến cho thấy kiểu gen CYP2C19 là yếu tố dự báo độc lập cho biến cố tim mạch sau can thiệp đặt stent.

III. Phương pháp nghiên cứu mối liên quan kiểu gen CYP2C19

Nghiên cứu áp dụng thiết kế đoàn hệ tiền cứu để đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C19 và tiên lượng bệnh nhân. Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân bệnh động mạch vành được can thiệp qua da tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Cỡ mẫu được tính toán dựa trên tần suất mang allele giảm chức năng CYP2C19 trong dân số Việt Nam. Xét nghiệm gen CYP2C19*2 và *3 được thực hiện bằng kỹ thuật PCR thời gian real-time. Các biến số lâm sàng được thu thập bao gồm đặc điểm nhân khẩu học, yếu tố nguy cơ tim mạch và đặc điểm can thiệp. Biến cố tim mạch chính được theo dõi trong 12 tháng sau can thiệp. Phân tích thống kê sử dụng mô hình Cox để đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen và kết cục lâm sàng. Phương pháp nghiên cứu đảm bảo tính khoa học và khả năng áp dụng lâm sàng.

3.1. Kỹ thuật xét nghiệm gen CYP2C19 2 và 3

Xét nghiệm gen CYP2C19 được thực hiện trên mẫu máu ngoại vi của bệnh nhân. DNA được chiết xuất bằng kit thương mại theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Kỹ thuật PCR thời gian real-time với đầu dò TaqMan được sử dụng để phát hiện đột biến. Allele CYP2C192 (rs4244285) có đột biến G>A ở vị trí 681 của exon 5. Allele CYP2C193 (rs4986893) có đột biến G>A ở vị trí 636 của exon 4. Mỗi mẫu được xét nghiệm cả hai đột biến. Kết quả được phân loại thành ba nhóm: không mang allele giảm chức năng, mang một allele và mang hai allele giảm chức năng.

3.2. Tiêu chuẩn đánh giá kết cục lâm sàng sau can thiệp đặt stent

Biến cố tim mạch chính bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim mục tiêu và tái thông thương tổn mục tiêu. Tử vong do mọi nguyên nhân được ghi nhận qua hồ sơ bệnh viện và liên lạc điện thoại. Huyết khối stent được xác định theo tiêu chuẩn học thuật. Tái hẹp trong stent được đánh giá bằng chụp mạch vành hoặc CT mạch vành. Bệnh nhân được theo dõi định kỳ tại 1, 6 và 12 tháng sau can thiệp. Tất cả biến cố được xác nhận bởi hội đồng đánh giá kết cục độc lập. Dữ liệu được quản lý bằng phần mềm chuyên dụng để đảm bảo tính chính xác.

IV. Ứng dụng lâm sàng xét nghiệm gen CYP2C19 trong điều trị

Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong cá thể hóa điều trị kháng tiểu cầu. Xét nghiệm gen CYP2C19 trước khi can thiệp giúp dự đoán đáp ứng với clopidogrel. Bệnh nhân mang allele giảm chức năng cần được cân nhắc thay thế thuốc kháng tiểu cầu. Các thuốc thay thế bao gồm prasugrel và ticagrelor có hiệu quả không phụ thuộc vào CYP2C19. Tuy nhiên, chi phí và nguy cơ chảy máu cần được cân nhắc. Hướng dẫn của các hội tim mạch quốc tế khuyến cáo xét nghiệm gen CYP2C19 trong một số tình huống lâm sàng. Tại Việt Nam, việc áp dụng xét nghiệm gen đang dần trở nên phổ biến. Nghiên cứu góp phần cung cấp bằng chứng cho thực hành lâm sàng tại Việt Nam. Kết luận nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của y học cá thể hóa trong điều trị bệnh tim mạch.

4.1. Chiến lược thay thế thuốc kháng tiểu cầu cho nhóm chuyển hóa kém

Bệnh nhân thuộc nhóm chuyển hóa kém CYP2C19 cần được cân nhắc sử dụng thuốc kháng tiểu cầu thay thế. Prasugrel là lựa chọn hiệu quả với cơ chế chuyển hóa ít phụ thuộc CYP2C19. Ticagrelor là thuốc kháng P2Y12 trực tiếp, không cần chuyển hóa qua enzyme này. Nghiên cứu TRITON-TIMI 38 và PLATO chứng minh ưu thế của hai thuốc này so với clopidogrel. Tuy nhiên, nguy cơ chảy máu tăng và chi phí cao hơn là hạn chế. Việc tăng liều clopidogrel (600mg nạp, 150mg duy trì) cải thiện một phần đáp ứng ở nhóm heterozygous nhưng không hiệu quả ở nhóm đồng hợp tử.

4.2. Triển vọng ứng dụng y học cá thể hóa trong tim mạch can thiệp

Y học cá thể hóa là xu hướng phát triển tất yếu trong điều trị tim mạch. Xét nghiệm gen CYP2C19 là bước đi đầu tiên trong cá thể hóa liệu pháp kháng tiểu cầu. Chi phí xét nghiệm gen ngày càng giảm, tăng khả năng tiếp cận. Tại Việt Nam, nhiều bệnh viện lớn đã triển khai dịch vụ xét nghiệm pharmacogenomics. Kết hợp xét nghiệm gen với đánh giá lâm sàng giúp tối ưu hóa điều trị. Hướng dẫn của CPIC khuyến cáo thay thế clopidogrel ở nhóm chuyển hóa kém. Nghiên cứu trong nước cung cấp dữ liệu tham chiếu cho quần thể người Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. SƠ LƯỢC VỀ TIỂU CẦU VÀ THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU Tiểu cầu là tế bào không nhân dạng đĩa, kích thước từ 2–4 µm, được tạo ra từ bào tương của tế bào khổng lồ. Trên bề mặt tiểu cầu có rất nhiều thụ thể kích hoạt tiểu cầu. Thrombin hoạt động thông qua thụ thể được kích hoạt protease (PAR) 1 và 4, thromboxane A2 thông qua thụ thể TP, collagene thông qua glycoprotein (GP) VI và adenosine disphosphate (ADP) thông qua thụ thể P2Y1.

ADP cũng liên kết với thụ thể P2Y12, hoạt động như một con đường khuếch đại mạnh mẽ. Kích hoạt GPVI dẫn đến sự hình thành thromboxane A2. Bên trong tiểu cầu có 2 nhóm hạt chứa các hóa chất trung gian. Nhóm hạt α chứa các protein kết dính như fibrinogene, fibronectin, vitronectin, yếu tố von Willebrand và các glycoprotein như GP IIb/IIIa.

Nhóm hạt đậm đặc “dense granules” mang những chất hoạt hóa hòa tan như ADP và serotonin (Hình 1. Bình thường, tiểu cầu lưu thông trong hệ tuần hoàn dưới dạng không hoạt động và tiểu cầu không kết dính vào thành động mạch. Khi mảng xơ vữa bị vỡ tự phát hay tổn thương trong quá trình can thiệp ĐMV (nong bóng hoặc đặt stent) bộc lộ lớp dưới nội mạc làm khởi phát quá trình kích hoạt tiểu cầu. Tại vị trí động mạch bị tổn thương, lớp dưới nội mạc vỡ và tiểu cầu kết dính với lớp collagene đã bị bộc lộ, thông qua yếu tố von Willebrand, fibrinogene và những thụ thể tế bào đặc trưng.

Tiếp theo, sự kết dính tiểu cầu được hoạt hóa bởi nhiều chất trung gian độc lập gồm collagene, thromboxane, ADP và thrombin. Kết quả này làm tiểu cầu sản xuất và phóng thích thromboxane A2 và ADP từ các hạt. Chính các sản phẩm tiểu cầu này kích thích sự co mạch và kích hoạt thêm nhiều tiểu cầu. Kết tập tiểu cầu, còn gọi là sự ghép tiểu cầu 5 này với các tiểu cầu khác, là sự kết hợp của những phức hợp glycoprotein IIb/IIIa thông qua sự liên kết của những phân tử fibrinogene.

Quá trình hoạt hóa kéo theo sự thay đổi hình dạng tiểu cầu. Tiểu cầu thay đổi hình dạng nhanh chóng theo từng giai đoạn hoạt động để giúp cho tiểu cầu dễ dàng kết dính và kết tập lại với nhau. Hình dạng mới có nhiều chân giả bao quanh giúp tiểu cầu bám dính vào bề mặt lớp nội mạc mạch máu và kháng lại với dòng máu chảy nhanh trong hệ tuần hoàn [53], [55]. Các thụ thể tiểu cầu và vị trí tác dụng của các thuốc kháng tiểu cầu.

Ghi chú: TxA2: Thromboxane A2, GP: glycoprotein, PAR: protease, ADP: adenosine diphosphate, ATP: adenosine triphosphate. PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU Qua 3 quá trình kết dính, kích hoạt và kết tập tiểu cầu, cho đến nay, người ta đã tìm thấy 3 yếu tố chính liên quan đến hoạt động của tiểu cầu (COX 1 – thụ thể P2Y12 – thụ thể glycoprotein IIb/IIIa) (Hình 1. Thông qua đó, đã có ba nhóm thuốc kháng tiểu cầu áp dụng trên lâm sàng phân loại theo cơ chế tác dụng của chúng (Hình 1. Nhóm thuốc thứ 1: Ức chế COX 1 Aspirin ức chế enzyme cyclooxygenease – thông qua đó, ức chế tổng hợp prostaglandin và thromboxane A 2 từ arachidonic acid (Hình 1.

Đây là quá trình ức chế không hồi phục và tiểu cầu không tổng hợp enzyme cyclooxygenease mới trong suốt đời sống tiểu cầu (7 ngày). Nhóm thuốc kỳ diệu này ngoài tác dụng giảm đau, kháng viêm, hạ sốt còn có tác dụng kháng tiểu cầu – góp phần quan trọng và trở thành hòn đá tảng trong điều trị cũng như dự phòng các bệnh lý xơ vữa động mạch nói chung và trong bệnh ĐMV nói riêng [55], [79]. Các nghiên cứu về thuốc kháng tiểu cầu trong bệnh động mạch vành từ năm 1996 đến năm 2017. Nhóm thuốc thứ 2: Ức chế thụ thể P2Y12 gồm nhóm thienopyridine và nhóm non-thienopyridine ADP kích thích sự hoạt hóa tiểu cầu thông qua thụ thể đôi hai protein G là P2Y1 và P2Y12, trong đó, P2Y12 là thụ thể ưu thế hơn.

Sự gắn kết của ADP với P2Y1 kích thích hoạt động của thụ thể GP IIb/IIIa dẫn đến sự huy động calci làm thay đổi hình dạng tiểu cầu và chỉ làm kết tập tiểu cầu thoáng qua. Trong khi đó, sự gắn kết của ADP với thụ thể P2Y12 kích thích hoạt động của thụ thể GP IIb/IIIa làm gia tăng sự phóng thích chất từ các hạt và sản xuất thromboxane và làm kết tập tiểu cầu kéo dài (Hình 1. Chính vì thế, việc tìm kiếm một chất có thể ức chế hoạt động của tiểu cầu thông qua ức chế thụ thể P2Y12 là mấu chốt quan trọng trong can thiệp ĐMV qua da cũng như trong điều trị HCMVC.1: Đặc điểm các thuốc kháng tiểu cầu ức chế thụ thể P2Y12 “Nguồn: Châu Ngọc Hoa, 2011” [10]. Cơ chế tác động của các thuốc ức chế thụ thể P2Y12 “Nguồn: Van Giezen JJ (2008)” [112].

Chú thích hình 1.3: - A và B: Bình thường, ADP kết hợp với thụ thể P2Y12 làm thay đổi hình dạng và hoạt hóa G-protein. - C: Thienopyridine gắn kết với thụ thể P2Y12 gây ức chế không hồi phục, làm cho thụ thể không hoạt động suốt đời sống tiểu cầu. - D: Ticagrelor gắn kết ở một vị trí khác biệt với vị trí gắn kết của ADP và ức chế tín hiệu ADP làm thay đổi hình dạng của thụ thể bằng cách “khóa” thụ thể trong một trạng thái bất hoạt, ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12 và thụ thể này sẽ hoạt động trở lại khi có sự phân ly của các phân tử ticagrelor. Nhóm thienopyridine (gồm: ticlopidine, clopidogrel, và prasugrel) là những tiền chất phải chuyển hóa thành dạng hoạt động ở gan và ức chế hoạt động tiểu cầu gián tiếp bằng cách gắn kết vào thụ thể P2Y12 trong suốt đời sống của tiểu cầu.

Chuyển hóa của nhóm thienopyridine: Thienopyridines được chuyển hóa ở gan và ruột non thành dạng hoạt động và dạng này gắn kết đồng hóa trị với thụ thể P2Y12 dẫn đến ức chế tiểu cầu không hồi phục. Mặc dù các thuốc nhóm thienopyridine đều phải chuyển hóa thông qua cytochrome P450 để trở thành dạng hoạt động nhưng những con đường dẫn đến sự chuyển đổi thành dạng hoạt động của các tiền chất trong nhóm không giống nhau [47], [65]. Clopidogrel được chuyển hóa bởi 2 đường (Hình 1.4) [102]: - Đường thứ nhất, hầu hết (85%) lượng clopidogrel bị chuyển hóa thành dạng không hoạt động do khử ester hóa; - Đường thứ hai, chuyển clopidogrel thành dạng hoạt động bởi ít nhất hai bước phụ thuộc cytochrome. Trong số nhiều men cytochrome đã được xác định, CYP1A2, CYP3A4/5 và CYP2C19 được xem là những yếu tố chính góp phần tạo thành dạng chuyển hóa.

Tuy nhiên, sự khiếm khuyết CYP2C19 trong biến đổi di truyền dường như kết hợp với việc giảm nồng độ trong máu của dạng hoạt động, làm giảm thấp mức độ ức chế tiểu cầu và tình trạng kém đáp ứng trên lâm sàng [47], [102], [114]. Ngược lại, prasugrel chỉ trải qua một giai đoạn ngắn phản ứng khử ester để thành dạng trung gian, sau đó được chuyển đổi thành dạng hoạt động chỉ có một bước phụ thuộc vào cytochrome. Các nghiên cứu tương tác dược động học cho thấy, chuyển hóa của prasugrel không bị ảnh hưởng bởi sự giảm chức năng của các cytochrome [47], [114]. Chuyển hóa của clopidogrel tại gan “Nguồn: Simon T.

Nhóm Non-thienopyridine Ticagrelor và cangrelor có cấu trúc tương tự ADP là nguyên nhân làm ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12. Cả hai thuốc này đều trực tiếp đối kháng ADP gắn kết vào thụ thể P2Y12 mà không cần bất kỳ hoạt động chuyển hóa nào (Hình 1. Nhóm thuốc thứ 3: Ức chế glycoprotein IIb/IIIa Gồm abciximab, tirofiban và eptifibatide. Ức chế thụ thể - kháng thể GP IIb/IIIa là ức chế con đường chung cuối cùng của quá trình kết tập tiểu cầu, đồng thời, nó cũng giúp ngăn cản sự kết dính của tiểu cầu lên thành mạch máu (Hình 1.

Nhóm thuốc này chỉ có thể sử dụng đường tĩnh mạch hoặc tiêm trực tiếp vào ĐMV và thời gian sử dụng trong 24 – 48 giờ trong can thiệp mạch vành ở HCMVC [10], [114]. CLOPIDOGREL TRONG CAN THIỆP ĐỘNG MẠCH VÀNH 1. Clopidogrel trong can thiệp hội chứng mạch vành mạn Nghiên cứu CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) là một nghiên cứu lớn đầu tiên, mù đôi tại 99 trung tâm ở Bắc Mỹ, so sánh hiệu quả của clopidogrel với giả dược trong can thiệp ĐMV chọn lọc. 2116 BN được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm 1 (n = 1053) được dùng liều nạp clopidogrel 300 mg và nhóm 2 (n = 1063) dùng giả dược từ 3 – 24 giờ trước can thiệp ĐMV.

Ngay sau can thiệp ĐMV, tất cả BN (cả nhóm dùng giả dược) đều được dùng clopidogrel 75 mg/ngày trong 4 tuần. Từ ngày 29 đến 1 năm, nhóm 1 (có dùng liều nạp clopidogrel) được uống clopidogrel 75 mg/ngày và nhóm 2 dùng giả dược. Cả 2 nhóm đều được dùng aspirin trong suốt quá trình nghiên cứu. Việc sử dụng clopidogrel liên tục trong 1 năm giảm 26,9% nguy cơ tương đối biến cố tim mạch chính gồm tử vong, 12 NMCT cấp hay đột quỵ; nguy cơ tuyệt đối giảm 3%: 8,5% ở nhóm dùng clopidogrel và 11,5% ở nhóm dùng giả dược) [105].

CREDO cũng là một trong những nghiên cứu đầu tiên phân tích hiệu quả của việc dùng liều nạp 300mg clopidogrel trước can thiệp ĐMV qua da. Có 893 BN uống 300 mg clopidogrel trong vòng 3 – 6 giờ trước can thiệp ĐMV không giảm nguy cơ tim mạch so với nhóm dùng giả dược (RRR, −13,4%; 95% CI, 29,8% - 83,3% p = 0,60). Tuy nhiên, ở phương diện khác, 851 BN được uống clopidogrel trước can thiệp ĐMV 6 giờ đã làm giảm nguy cơ tương đối các biến cố tim mạch chính đến 38,6% so với nhóm dùng giả dược với ý nghĩa ở mức giới hạn với p = 0,05 [105]. Kết quả này cho thấy, can thiệp ĐMV chương trình có chuẩn bị với liều nạp clopidogrel 300 mg trước 6 giờ sẽ làm giảm các biến cố tim mạch chính.

Clopidogrel trong can thiệp hội chứng mạch vành cấp Nghiên cứu PCI-CURE cho kết quả đặc biệt ấn tượng vai trò của clopidogrel trên đối tượng HCMVC được can thiệp ĐMV [78].1: Tỉ lệ các biến cố tim mạch chính, so sánh clopidogrel và giả dược trong can thiệp HCMVC trong 30 ngày (A) và 1 năm (B) “Nguồn: PCI-CURE, Mehta S. 13 Từ tổng số 12562 BN trong nghiên cứu CURE, 2658 BN phân chia ngẫu nhiên và mù đôi được can thiệp ĐMV qua da (1313 BN có dùng clopidogrel và 1345 BN không dùng clopidogrel) [78]. Theo dõi ngắn hạn (trong 30 ngày) và theo dõi trung hạn (trung bình 8 tháng) đều cho thấy: nhóm dùng clopidogrel giảm 30% nguy cơ tương đối các biến cố tim mạch chính (gồm NMCT, đột quỵ hoặc tử vong do tim mạch) so với nhóm giả dược (Biểu đồ 1.