Luận án tiến sĩ: Mối liên quan kiểu gen CYP2C19 *2, *3 và tiên lượng bệnh nhân can thiệp stent động mạch vành điều trị clopidogrel - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

• Tác giả: Trần Hòa
• Người hướng dẫn: GS. Trương Quang Bình
• Trường học: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Nội tim mạch
• Đề tài: Nghiên cứu mối liên quan giữa kiểu gene giảm chức năng CYP2C19 *2, *3 và tiên lượng ở bệnh nhân được can thiệp đặt stent động mạch vành có điều trị clopidogrel
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ y học
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt

I. Tổng quan về kiểu gen giảm chức năng CYP2C19 allele 2 3

Kiểu gen CYP2C19 đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa thuốc kháng tiểu cầu clopidogrel. Enzyme CYP2C19 chịu trách nhiệm chuyển hóa clopidogrel từ dạng tiền thuốc thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Hai allele giảm chức năng phổ biến nhất là CYP2C192 và CYP2C193. CYP2C192 có đột biến splice site ở exon 5, dẫn đến protein không có chức năng. CYP2C193 tạo ra stop codon sớm ở exon 4. Người mang các allele này có khả năng chuyển hóa clopidogrel kém hơn đáng kể. Tần suất mang allele giảm chức năng CYP2C19 ở người Việt Nam và Đông Á khá cao, khoảng 57-60%. Điều này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng khi sử dụng clopidogrel cho bệnh nhân can thiệp động mạch vành. Kiểu hình chuyển hóa được phân loại thành: chuyển hóa bình thường, trung gian, kém và siêu nhanh. Nhóm chuyển hóa kém có nguy cơ biến cố tim mạch cao hơn sau can thiệp đặt stent.

1.1. Vai trò của enzyme CYP2C19 trong chuyển hóa clopidogrel

Clopidogrel là tiền thuốc cần được chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Quá trình này diễn ra qua hai bước oxy hóa. Bước đầu tiên chủ yếu do CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6 thực hiện. Bước thứ hai có sự tham gia của CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 và CYP2C9. CYP2C19 đóng góp khoảng 45% vào bước đầu và 21% vào bước thứ hai. Do đó, sự suy giảm chức năng CYP2C19 ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel trong máu.

1.2. Tần suất kiểu gen CYP2C19 2 3 trong quần thể người Việt Nam

Nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy tần suất mang allele giảm chức năng CYP2C19 khá cao so với các quần thể khác trên thế giới. Cụ thể, tỷ lệ người mang ít nhất một allele CYP2C19*2 hoặc 3 dao động từ 57,5% đến 59,3%. Tần suất này cao hơn đáng kể so với quần thể người châu Âu (khoảng 25-30%). Allele CYP2C192 phổ biến hơn allele *3 trong quần thể người Việt. Khoảng 2-5% dân số mang kiểu gen đồng hợp tử *2/*2 hoặc *3/*3, thuộc nhóm chuyển hóa kém. Sự khác biệt về tần suất kiểu gen giữa các nhóm chủng tộc ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị kháng tiểu cầu.

II. Phân tích mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C19 và tiên lượng

Mối liên quan giữa kiểu gen giảm chức năng CYP2C19 và tiên lượng bệnh nhân can thiệp động mạch vành đã được nhiều nghiên cứu chứng minh. Bệnh nhân mang allele CYP2C19*2 hoặc *3 có nồng độ chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel thấp hơn. Điều này dẫn đến hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu kém hơn. Kết quả lâm sàng cho thấy nhóm chuyển hóa kém có nguy cơ biến cố tim mạch chính cao hơn. Biến cố tim mạch chính bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim tái phát và đột quỵ. Nguy cơ huyết khối stent cũng tăng đáng kể ở nhóm này. Nghiên cứu trên bệnh nhân Việt Nam can thiệp đặt stent động mạch vành cho thấy tỷ lệ biến cố cao hơn ở nhóm mang allele giảm chức năng. Mối liên quan này duy trì có ý nghĩa thống kê sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ khác như tuổi, giới tính, đái tháo đường và bệnh thận mạn.

2.1. Ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C19 đến đáp ứng thuốc kháng tiểu cầu

Kiểu gen CYP2C19 ảnh hưởng trực tiếp đến mức độ ức chế kết tập tiểu cầu do clopidogrel. Bệnh nhân chuyển hóa kém có tỷ lệ ức chế kết tập tiểu cầu trung bình thấp hơn đáng kể so với nhóm chuyển hóa bình thường. Nhiều nghiên cứu sử dụng xét nghiệm VerifyNow để đánh giá đáp ứng thuốc. Tỷ lệ kháng clopidogrel cao hơn ở nhóm mang allele giảm chức năng. Nồng độ chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel trong huyết tương giảm 30-40% ở nhóm heterozygous và giảm hơn 60% ở nhóm đồng hợp tử. Sự khác biệt này có ý nghĩa lâm sàng rõ rệt trong dự phòng biến cố tim mạch sau can thiệp.

2.2. Nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân mang allele giảm chức năng

Bệnh nhân mang allele CYP2C19*2 hoặc *3 có nguy cơ biến cố tim mạch chính tăng 1,5-3 lần so với nhóm không mang allele giảm chức năng. Nguy cơ huyết khối stent tăng đặc biệt cao trong giai đoạn đầu sau can thiệp. Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cũng có xu hướng cao hơn ở nhóm chuyển hóa kém. Các yếu tố nguy cơ đi kèm như đái tháo đường, bệnh thận mạn và hút thuốc lá làm tăng thêm nguy cơ. Kiểu gen đồng hợp tử *2/*2 có nguy cơ biến cố cao nhất. Phân tích đa biến cho thấy kiểu gen CYP2C19 là yếu tố dự báo độc lập cho biến cố tim mạch sau can thiệp đặt stent.

III. Phương pháp nghiên cứu mối liên quan kiểu gen CYP2C19

Nghiên cứu áp dụng thiết kế đoàn hệ tiền cứu để đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen CYP2C19 và tiên lượng bệnh nhân. Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân bệnh động mạch vành được can thiệp qua da tại Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Cỡ mẫu được tính toán dựa trên tần suất mang allele giảm chức năng CYP2C19 trong dân số Việt Nam. Xét nghiệm gen CYP2C19*2 và *3 được thực hiện bằng kỹ thuật PCR thời gian real-time. Các biến số lâm sàng được thu thập bao gồm đặc điểm nhân khẩu học, yếu tố nguy cơ tim mạch và đặc điểm can thiệp. Biến cố tim mạch chính được theo dõi trong 12 tháng sau can thiệp. Phân tích thống kê sử dụng mô hình Cox để đánh giá mối liên quan giữa kiểu gen và kết cục lâm sàng. Phương pháp nghiên cứu đảm bảo tính khoa học và khả năng áp dụng lâm sàng.

3.1. Kỹ thuật xét nghiệm gen CYP2C19 2 và 3

Xét nghiệm gen CYP2C19 được thực hiện trên mẫu máu ngoại vi của bệnh nhân. DNA được chiết xuất bằng kit thương mại theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Kỹ thuật PCR thời gian real-time với đầu dò TaqMan được sử dụng để phát hiện đột biến. Allele CYP2C192 (rs4244285) có đột biến G>A ở vị trí 681 của exon 5. Allele CYP2C193 (rs4986893) có đột biến G>A ở vị trí 636 của exon 4. Mỗi mẫu được xét nghiệm cả hai đột biến. Kết quả được phân loại thành ba nhóm: không mang allele giảm chức năng, mang một allele và mang hai allele giảm chức năng.

3.2. Tiêu chuẩn đánh giá kết cục lâm sàng sau can thiệp đặt stent

Biến cố tim mạch chính bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim mục tiêu và tái thông thương tổn mục tiêu. Tử vong do mọi nguyên nhân được ghi nhận qua hồ sơ bệnh viện và liên lạc điện thoại. Huyết khối stent được xác định theo tiêu chuẩn học thuật. Tái hẹp trong stent được đánh giá bằng chụp mạch vành hoặc CT mạch vành. Bệnh nhân được theo dõi định kỳ tại 1, 6 và 12 tháng sau can thiệp. Tất cả biến cố được xác nhận bởi hội đồng đánh giá kết cục độc lập. Dữ liệu được quản lý bằng phần mềm chuyên dụng để đảm bảo tính chính xác.

IV. Ứng dụng lâm sàng xét nghiệm gen CYP2C19 trong điều trị

Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong cá thể hóa điều trị kháng tiểu cầu. Xét nghiệm gen CYP2C19 trước khi can thiệp giúp dự đoán đáp ứng với clopidogrel. Bệnh nhân mang allele giảm chức năng cần được cân nhắc thay thế thuốc kháng tiểu cầu. Các thuốc thay thế bao gồm prasugrel và ticagrelor có hiệu quả không phụ thuộc vào CYP2C19. Tuy nhiên, chi phí và nguy cơ chảy máu cần được cân nhắc. Hướng dẫn của các hội tim mạch quốc tế khuyến cáo xét nghiệm gen CYP2C19 trong một số tình huống lâm sàng. Tại Việt Nam, việc áp dụng xét nghiệm gen đang dần trở nên phổ biến. Nghiên cứu góp phần cung cấp bằng chứng cho thực hành lâm sàng tại Việt Nam. Kết luận nghiên cứu nhấn mạnh tầm quan trọng của y học cá thể hóa trong điều trị bệnh tim mạch.

4.1. Chiến lược thay thế thuốc kháng tiểu cầu cho nhóm chuyển hóa kém

Bệnh nhân thuộc nhóm chuyển hóa kém CYP2C19 cần được cân nhắc sử dụng thuốc kháng tiểu cầu thay thế. Prasugrel là lựa chọn hiệu quả với cơ chế chuyển hóa ít phụ thuộc CYP2C19. Ticagrelor là thuốc kháng P2Y12 trực tiếp, không cần chuyển hóa qua enzyme này. Nghiên cứu TRITON-TIMI 38 và PLATO chứng minh ưu thế của hai thuốc này so với clopidogrel. Tuy nhiên, nguy cơ chảy máu tăng và chi phí cao hơn là hạn chế. Việc tăng liều clopidogrel (600mg nạp, 150mg duy trì) cải thiện một phần đáp ứng ở nhóm heterozygous nhưng không hiệu quả ở nhóm đồng hợp tử.

4.2. Triển vọng ứng dụng y học cá thể hóa trong tim mạch can thiệp

Y học cá thể hóa là xu hướng phát triển tất yếu trong điều trị tim mạch. Xét nghiệm gen CYP2C19 là bước đi đầu tiên trong cá thể hóa liệu pháp kháng tiểu cầu. Chi phí xét nghiệm gen ngày càng giảm, tăng khả năng tiếp cận. Tại Việt Nam, nhiều bệnh viện lớn đã triển khai dịch vụ xét nghiệm pharmacogenomics. Kết hợp xét nghiệm gen với đánh giá lâm sàng giúp tối ưu hóa điều trị. Hướng dẫn của CPIC khuyến cáo thay thế clopidogrel ở nhóm chuyển hóa kém. Nghiên cứu trong nước cung cấp dữ liệu tham chiếu cho quần thể người Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN HÒA NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU GENE GIẢM CHỨC NĂNG CYP2C19 *2 , *3 VÀ TIÊN LƯỢNG Ở BỆNH NHÂN ĐƯỢC CAN THIỆP ĐẶT STENT ĐỘNG MẠCH VÀNH CÓ ĐIỀU TRỊ CLOPIDOGREL Chuyên ngành: Nội tim mạch Mã số: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS. Trương Quang Bình Thành Phố Hồ Chí Minh, Năm 2020 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Trần Hòa ii MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN . ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT . vii DANH MỤC CÁC BẢNG . ix DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ . xi MỞ ĐẦU . 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU . 3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU . SƠ LƯỢC VỀ TIỂU CẦU VÀ THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU . PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU . Nhóm thuốc thứ 1: Ức chế COX 1. Nhóm thuốc thứ 2: Ức chế thụ thể P2Y12. Nhóm thuốc thứ 3: Ức chế glycoprotein IIb/IIIa . CLOPIDOGREL TRONG CAN THIỆP ĐỘNG MẠCH VÀNH. Clopidogrel trong can thiệp hội chứng mạch vành mạn . Clopidogrel trong can thiệp hội chứng mạch vành cấp . Giải pháp khắc phục hạn chế của clopidogrel . KIỂU GENE CYP2C19. Quy ước kiểu gene CYP2C19 *2, *3 và kiểu hình . Tần suất kiểu gene CYP2C19 trong dân số . Liên quan kiểu gene giảm chức năng CYP2C19 và chuyển hóa clopidogrel . ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH SAU CAN THIỆP ĐỘNG MẠCH VÀNH . Biến cố tim mạch chính . Huyết khối stent . TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC . Tình hình nghiên cứu trên thế giới . Tình hình nghiên cứu trong nước . 31 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU . ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU . Dân số mục tiêu . Dân số chọn mẫu . Tiêu chuẩn chọn mẫu. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU . QUY TRÌNH THU NHẬN BỆNH NHÂN, THU THẬP DỮ LIỆU . Quy trình can thiệp động mạch vành qua da . Quy trình xét nghiệm CYP2C19 *2, *3 . ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ . Chỉ số khối cơ thể BMI (của WHO cho người Châu Á). Rối loạn lipid máu . Tiền căn gia đình bệnh mạch vành sớm . Chẩn đoán bệnh lý mạch vành . Các biến cố sau can thiệp ĐMV . QUẢN LÝ VÀ PHÂN TÍCH DỮ LIỆU . 49 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU . ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU . Đặc điểm nhân khẩu học và tiền căn bệnh lý của nhóm nghiên cứu . Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu . Đặc điểm can thiệp mạch vành của nhóm nghiên cứu . ĐẶC ĐIỂM KIỂU GENE VÀ KIỂU HÌNH CYP2C19 *2 và *3: . MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH CHUYỂN HÓA CYP2C19 *2, *3 VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG . Tuổi và giới tính . Các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm . Bệnh cảnh lâm sàng của dân số nghiên cứu . Đặc điểm cận lâm sàng theo phân bố của các kiểu hình . Đặc điểm can thiệp mạch vành của nhóm nghiên cứu . CÁC KẾT CỤC LÂM SÀNG . Biến cố tim mạch chính . Tử vong do mọi nguyên nhân . Huyết khối stent . Các biến cố khác . 77 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN . ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU . Tuổi và giới tính . Các yếu tố nguy cơ tim mạch . TỈ LỆ KIỂU GENE VÀ KIỂU HÌNH CỦA CYP2C19 *2, *3 . Tỉ lệ kiểu gene CYP2C19 *2, *3 . Đặc điểm các kiểu hình của CYP2C19 . MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH CHUYỂN HÓA CYP2C19 *2, *3 VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG . Tuổi, giới tính và các yếu tố nguy cơ tim mạch . Các đặc điểm lâm sàng . Đặc điểm can thiệp động mạch vành . MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH CYP2C19 *2, *3 VỚI BIẾN CỐ TIM MẠCH CHÍNH (30 NGÀY VÀ 1 NĂM) . Biến cố tim mạch chính và kiểu hình CYP2C19 *2, *3 . Sự khác biệt về MACE giữa 2 nhóm: chuyển hóa kém (PM) và chuyển hóa trung gian (IM). Xét nghiệm di truyền để hướng dẫn điều trị kháng tiểu cầu . Các yếu tố dự đoán biến cố tim mạch chính (MACE) . MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH CYP2C19 *2, *3 VỚI TỬ VONG DO MỌI NGUYÊN NHÂN . Tử vong do mọi nguyên nhân và kiểu hình CYP2C19 *2, *3 . Các yếu tố dự đoán tử vong sau 1 năm . MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH CYP2C19 *2, *3 VỚI HUYẾT KHỐI STENT . Huyết khối stent và kiểu hình CYP2C19 *2, *3. Các yếu tố dự đoán huyết khối stent . HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI . 118 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TÀI LIỆU THAM KHẢO vi PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phiếu thu thập dữ liệu bệnh nhân tham gia nghiên cứu Phụ lục 2: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu. Phụ lục 3: Quy trình kỹ thuật can thiệp động mạch vành của Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. Phụ lục 4: Chứng chỉ ISO 15189:2012 (vilas med 060) và Chứng chỉ ISO 9001:2015 của Khoa xét nghiệm MEDIC Phụ lục 5: Quy trình xét nghiệm CYP2C19 allele 2, 3 của trung tâm MEDIC Phụ lục 6: Chứng nhận hội đồng đạo đức của bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh và hội đồng y đức của Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Phụ lục 7: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu vii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BN : Bệnh nhân ĐMV : Động mạch vành ĐTĐ : Đái tháo đường HCMVC : Hội chứng mạch vành cấp NMCT : Nhồi máu cơ tim THA : Tăng huyết á TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT 95% CI 95% Confidence Interval Khoảng tin cậy 95% ADP Adenosine Diphosphate ARC Academic Research Consortium BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể BMS Bare-metal Stent Stent kim loại thường – stent trần DES Drug-eluting Stent Stent phủ thuốc EES Everolimus-eluting stents Stent phủ thuốc Everolimus NM Normal Metabolizers Chuyển hóa bình thường HR Hazard ratio IM Intermediate Metabolizers Chuyển hóa trung gian LAD Left Anterior Descending Artery Động mạch liên thất trước LCx Left circumflex artery Động mạch mũ trái MACE Major Adverse Cardiac Event Biến cố tim mạch chính n Number Số lượng viii OR Odds ratio PCI Percutaneous Coronary Can thiệp mạch vành qua da Intervention PES Paclitaxel-eluting Stents Stent phủ thuốc paclitaxel PM Poor Metabolizers Chuyển hóa kém RCA Right coronary artery Động mạch vành phải SES Sirolimus-eluting Stent Stent phủ thuốc Sirolimus ZES Zotarolimus-eluting stents Stent phủ thuốc Zotarolimus ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Đặc điểm các thuốc kháng tiểu cầu ức chế thụ thể P2Y12 .2: Hiệu quả và an toàn của hai phác đồ điều trị clopidogrel.3: Quy ước kiểu gene CYP2C19 *2, *3 và kiểu hình chuyển hóa.4: Định nghĩa huyết khối stent theo ARC .5: Tần suất huyết khối stent qua một số nghiên cứu .6: Phân bố kiểu gene CYP2C19 của các nghiên cứu tại Việt Nam .1: Tỷ lệ người mang allele giảm chức năng CYP2C19 *2, *3 .2: Diễn giải kết quả kiểu gene và kiểu hình chuyển hóa của CYP2C19 *2, *3 .3: Chẩn đoán tăng huyết áp (Theo JNC VII) .4: Biểu hiện chính của ĐTNKÔĐ .1: Đặc điểm nhân khẩu học và tiền căn bệnh lý .2: Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu .3: Đặc điểm can thiệp mạch vành nhóm nghiên cứu .4: Kiểu gene và kiểu hình CYP2C19 *2, *3 trong nghiên cứu .5: Đặc điểm về tuổi theo phân bố ba kiểu hình .6: Phân loại HCMVC phân bố theo ba nhóm kiểu hình .7: Đặc điểm cận lâm sàng trước can thiệp theo phân bố kiểu hình.8: Đặc điểm nhánh ĐMV theo ba nhóm kiểu hình .9: Đặc điểm số lượng stent phân bố theo ba kiểu hình .10: Đặc điểm kích thước stent theo phân bố ba nhóm kiểu hình .11: Loại stent sử dụng theo phân bố ba nhóm kiểu hình .12: Phân bố thuốc sau can thiệp phân bố theo ba kiểu hình .13: Phân bố các biến cố tim mạch theo lâm sàng .14: Biến cố tim mạch chính theo 3 nhóm kiểu hình CYP2C19 .15: Liên quan giữa biến cố tim mạch chính và các cặp kiểu hình .16: Liên quan giữa MACE và phân bố kiểu hình theo hai nhóm .17: Phân tích đa biến với biến cố tim mạch chính sau 1 năm .18: Tử vong do mọi nguyên nhân phân bố theo kiểu hình .19: Liên quan giữa tử vong và các cặp kiểu hình .20: Các yếu tố nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân sau 1 năm .21: Huyết khối stent phân bố theo ba nhóm kiểu hình .22: Liên quan giữa huyết khối stent và các cặp kiểu hình .23: Các yếu tố nguy cơ huyết khối stent trong 1 năm .24: NMCT phân bố theo ba nhóm kiểu hình.25: Đột quỵ phân bố theo 3 nhóm kiểu hình .26: Tỉ lệ tái thông lập lại sang thương đích phân bố theo kiểu hình .1: Đặc điểm tuổi và giới tính trong các nghiên cứu về bệnh ĐMV .2: Các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm trong một số nghiên cứu .3: Phân bố kiểu gene CYP2C19 allle 2 và 3 trong một số nghiên cứu .4: Phân bố kiểu hình CYP2C19 * 2, *3 trong một số nghiên cứu .5: Phân bố nhánh động mạch vành được can thiệp .6: Biến cố tim mạch chính trong 1 số nghiên cứu theo kiểu hình .7: Tỉ lệ tử vong (1 năm) theo phân bố kiểu hình trong các nghiên cứu .8: Huyết khối stent phân bố theo 3 kiểu hình trong 1 số nghiên cứu .9: Phân tích đa biến yếu tố tiên lượng huyết khối stent do huyết khối . 113 xi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1: Tỉ lệ các biến cố tim mạch chính, so sánh clopidogrel và giả dược trong can thiệp HCMVC trong 30 ngày và 1 năm .2: Tỉ lệ đề kháng clopidogrel giảm ở BN được can thiệp đặt stent ĐMV khi tăng liều nạp (600 mg so với 300 mg).3: Dược động học và dược lực học liên quan giữa các kiểu gene giảm chức năng CYP2C19 và clopidogrel.4: Chuyển hóa hoạt động của clopidogrel và các kiểu gene.5: Liên quan giữa kiểu gene giảm chức năng CYP2C19 và MACE ở BN được can thiệp ĐMV và điều trị clopidogrel.6: Huyết khối stent theo thời gian.7: Liên quan giữa kiểu gene giảm chức năng CYP2C19 và tiên lượng ở BN can thiệp ĐMV có điều trị clopidogrel.8: Tần suất các biến cố tim mạch can thiệp mạch vành (1 năm) . Sơ đồ tiến hành nghiên cứu . Phân tích đường cong nhiệt độ nóng chảy của CYP2C19 *2 và *3 .1: Phân bố giới tính theo 3 nhóm kiểu hình .2: Phân bố các yếu tố nguy cơ tim mạch theo 3 nhóm kiểu hình .3: Phân bố bệnh cảnh lâm sàng theo ba nhóm kiểu hình .4: Đường tiếp cận trong can thiệp ĐMV theo ba kiểu hình.