Tổng quan luận án

Nghiên cứu phức chất của các kim loại chuyển tiếp với các phối tử hữu cơ là một lĩnh vực trọng tâm trong hóa học hiện đại, có mối liên hệ mật thiết với hóa học hữu cơ, hóa vô cơ, hóa phân tích và hóa sinh vô cơ. Dẫn xuất thiosemicarbazone là nhóm hợp chất chứa các nguyên tử cho electron nitơ và lưu huỳnh, có khả năng tạo phức với nhiều ion kim loại chuyển tiếp và kim loại nặng độc hại trong môi trường (như Cd, Cu, Ni, Zn, Hg, Pb). Các phức chất này có hoạt tính sinh học đa dạng (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống ung thư) và được ứng dụng làm thuốc thử hữu cơ trong phân tích trắc quang để xác định hàm lượng vết ion kim loại trong nước thải, thực phẩm và dược phẩm. Hằng số bền ($\log\beta$) là đại lượng hóa lý quan trọng đặc trưng cho mức độ bền vững và khả năng tương tác tạo phức trong dung dịch.

Khoảng trống nghiên cứu được tác giả luận án chỉ ra là: Mặc dù đã có nhiều công trình nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp ligand thiosemicarbazone và phức chất tương ứng, nhưng các nghiên cứu lý thuyết còn hạn chế, đặc biệt chưa có công trình nào trên thế giới xây dựng mô hình định lượng cấu trúc - tính chất (QSPR) để sàng lọc ảo và dự báo định lượng hằng số bền của phức chất giữa thiosemicarbazone với các ion kim loại kết hợp giữa tính toán hóa lượng tử và thực nghiệm kiểm chứng.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 5 nội dung:

  1. Xây dựng các mô hình QSPR trên đối tượng phức chất giữa thiosemicarbazone và các ion kim loại dựa trên kỹ thuật sàng lọc, thiết kế các phức chất từ dữ liệu thực nghiệm đã nghiên cứu.
  2. Thiết kế và dự báo hằng số bền các phức chất mới dựa trên các mô hình đã xây dựng.
  3. Phân tích, đánh giá các ligand và phức chất mới có khả năng hình thành và tổng hợp dựa trên các tính toán hóa lượng tử.
  4. Thực nghiệm tổng hợp ligand và phức chất mới trên cùng đối tượng mô hình hóa.
  5. Xác định hằng số bền của phức tổng hợp và sử dụng kết quả đánh giá các mô hình QSPR dự báo.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Dẫn xuất thiosemicarbazone và các phức chất tạo thành với ion kim loại chuyển tiếp hóa trị hai (dạng ML và $\text{ML}_2$). Trọng tâm thực nghiệm là 2 ligand mới gồm BEPT (2-((7-bromo-10-ethyl-10H-phenothiazin-3-yl)methylene)hydrazine-1-carbothioamide), BECT (2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)methylene)hydrazine-1-carbothioamide) và 4 phức chất: Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT, Cu(II)-BECT, Zn(II)-BECT.
  • Phạm vi nghiên cứu: Luận án thuộc chuyên ngành Hóa lý thuyết và hóa lý (mã số: 944.19), bảo vệ năm 2020 tại Trường Đại học Khoa học – Đại học Huế, thực hiện nghiên cứu thực nghiệm phối hợp tại Trường Đại học Công nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh. Dữ liệu mô hình hóa sử dụng 54 ligand và hệ thống các phức chất tương ứng thu thập từ các công bố thực nghiệm đã xác thực.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Tổng quan tài liệu của luận án đã hệ thống hóa các hướng nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến thiosemicarbazone, phức chất và phương pháp mô hình hóa:

Các nghiên cứu trong nước tập trung vào tổng hợp và xác định cấu trúc phức chất:

  • Nghiên cứu phức chất của Pt(II), Zn(II) với thiosemicarbazone camphor của tác giả công bố năm [12].
  • Nghiên cứu tổng hợp, cấu tạo phức của Zn(II), Cu(II), Pd(II), Mo(II) với dẫn xuất thiosemicarbazone benzaldehyde và isatin [1], [2].
  • Tổng hợp và khảo sát cấu trúc phức giữa Pt(II) phối trí tại vị trí N(4) của thiosemicarbazone [41].
  • Tổng hợp, cấu tạo và thăm dò hoạt tính sinh học của phức chất Pd(II), Ni(II) [5], phức Platin [7], phức kim loại với thiosemicarbazone [11] và phổ hấp thụ electron của phức thiosemicarbazonat của Platin(II) [8].

Các nghiên cứu quốc tế phát triển từ phát hiện hoạt tính kháng khuẩn của Domagk và cộng sự [39], mở rộng từ thập niên 1970 [137]:

  • Ứng dụng trắc quang xác định ion kim loại: xác định Cu bằng dẫn xuất 5-bromosalicylaldehyde thiosemicarbazone [113]; xác định Cd bằng quang phổ UV-Vis [105]; phân tích Fe bằng 2-hydroxy-4-n-butoxy-5-bromo propiophenone thiosemicarbazone [106]; xác định Cu bằng APMT [118]; phân tích Hg bằng 2-acetylpyridine thiosemicarbazone [24]; xác định Ni trong mẫu đất và hợp kim bằng 3-APT [120]; phân tích Co(II) bằng DHBMPT [108].
  • Nghiên cứu động học và cân bằng tạo phức: động học tạo phức salicylaldehyde thiosemicarbazone với $\text{Cu}^{2+}$ trong methanol-dioxan [29]; xác định hằng số bền của phức giữa Mn(II) và Ni(II) với 3-formylpyridine thiosemicarbazone trong môi trường SDS-nước [77].
  • Kết hợp tính toán lượng tử và mô hình hóa: nghiên cứu 3D-QSAR ức chế phenoloxidase của benzaldehyde thiosemicarbazone [156]; tính toán DFT/B3LYP và MEP trên phức 2-hydroxyacetophenone thiosemicarbazone với Ni [56]; nghiên cứu lý thuyết DFT kết hợp AIM trên ethyl 4-formyl-3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate thiosemicarbazone [138]; thử nghiệm kháng khuẩn phức Cu với hydroxyquinoline thiosemicarbazone [121].
  • Cơ sở lý thuyết QSAR/QSPR: Luận án điểm lại các mốc phát triển từ Crum Brown và Fraser (1868) [14], Richet (1893) [86], Meyer và Overton (1899), Hammett (1935), Taft, Hansch (1962), Free và Wilson (1962), Randic (1975), Kier và Hall (1977), Cramer (1988), chỉ số đồ thị của Wiener (1947) và Platt (1947) [86], cùng các nguyên tắc chuẩn hóa mô hình của OECD [100].

Khoảng trống luận án giải quyết: Hầu hết các công trình trước đây chỉ thực hiện khảo sát thực nghiệm riêng lẻ hoặc tính toán lượng tử đơn thuần trên từng chất cố định, chưa có nghiên cứu nào xây dựng mô hình QSPR đa biến dự báo đại lượng hằng số bền phức chất của thiosemicarbazone với nhiều ion kim loại, đồng thời kết hợp tính toán năng lượng cấu dạng để sàng lọc ảo trước khi tổng hợp thực nghiệm.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án kết hợp giữa hóa học tính toán, hóa trắc học và thực nghiệm hóa học theo các nội dung lý thuyết và phương pháp sau:

Cơ sở lý thuyết:

  • Cân bằng tạo phức trong dung dịch: Phản ứng tổng quát $\text{M} + n\text{L} \rightleftharpoons \text{ML}n$ với hằng số bền $\beta{1n} = \frac{[\text{ML}_n]}{[\text{M}][\text{L}]^n}$. Dẫn xuất thiosemicarbazone tồn tại cân bằng hỗ biến thione - thiol; dạng thione đóng vai trò phối tử trung hòa hai phối trí (qua nguyên tử S và N vị trí 4), dạng thiol mất proton tạo phối tử mang điện âm, hình thành phức hai càng dạng ML hoặc $\text{ML}_2$.
  • Phương pháp trắc quang Benesi-Hildebrand: Dựa trên định luật Lambert-Beer, thiết lập phương trình tuyến tính $\frac{[\text{M}]_0[\text{L}]0^n}{A} = \frac{1}{\varepsilon \cdot \beta{1n}} + \frac{[\text{L}]0^n}{\varepsilon}$ dạng $y = ax + b$ để xác định hệ số hấp thụ phân tử $\varepsilon$ và hằng số bền $\beta{1n}$.
  • Tính toán hóa lượng tử: Sử dụng phương pháp cơ học phân tử MM (trường lực MM+), cơ học lượng tử QM gồm các phương pháp bán thực nghiệm (AM1, PM3, PM6, PM7, CNDO, INDO, NDDO), phương pháp Hartree-Fock (HF/UHF) và DFT để tối ưu hóa cấu trúc, quét thế năng bề mặt (PES), xác định hàng rào năng lượng quay theo góc nhị diện và tính toán các tham số orbital HOMO, LUMO, nhiệt tạo thành $\Delta H_f$, mô men lưỡng cực, năng lượng ion hóa, diện tích và thể tích Cosmo.

Phương pháp xây dựng mô hình QSPR:

  • Bộ mô tả phân tử: 230 mô tả cấu trúc 2D/3D (nhóm chỉ số hình học ovality, số vòng nrings, tham số liên kết xp3, xp5, độ phân cực polarizability, ABSQ, ABSQon, MaxHp, MaxNeg, MaxQp), các tham số lượng tử và tham số thực nghiệm (pH, lực ion $I$, nhiệt độ $T$).
  • Phân chia dữ liệu: Sử dụng giải thuật phân cụm k-means và phân cụm phân cấp tập hợp (AHC) để phân chia dữ liệu thành tập luyện (training set) và tập đánh giá ngoại (test set).
  • Thuật toán hồi quy và máy học: Hồi quy tuyến tính đa biến (MLR), hồi quy bình phương tối thiểu thông thường (OLS), hồi quy thành phần chính (PCR), hồi quy bình phương tối thiểu riêng phần (PLSR), hồi quy kết hợp giải thuật di truyền (GA-MLR), mạng thần kinh nhân tạo (ANN với cấu trúc đa lớp I-HL-O), máy học véctơ hỗ trợ (SVM/SVR).
  • Tiêu chí đánh giá mô hình: Đánh giá nội bằng kiểm tra chéo loại một LOO ($Q^2_{\text{LOO}}$), loại nhiều LMO; đánh giá ngoại ($R^2_{\text{pred}}$, MSE, RMSE, ARE, MARE, AUE, MAPE, SDR); kiểm định Student t-test; phân tích phương sai ANOVA; xác định miền ứng dụng (AD) và điểm ngoại biên bằng kiểm định Grubbs và khoảng cách đòn bẩy Cook's distance; đánh giá tỷ lệ đóng góp của biến (APC%, VIP).

Phương pháp thực nghiệm tổng hợp và phân tích:

  • Tổng hợp hữu cơ: Quy trình 4 giai đoạn điều chế BEPT (từ phenothiazine qua ethyl hóa, carbonyl hóa, brom hóa bằng NBS, ngưng tụ thiosemicarbazide) và BECT (từ carbazole qua 4 giai đoạn tương ứng); tổng hợp 4 phức chất Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT, Cu(II)-BECT, Zn(II)-BECT.
  • Phân tích cấu trúc: Sắc ký bản mỏng (TLC), phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, DEPT 90, DEPT 135, CPD, HSQC, HMBC, lắc $\text{D}_2\text{O}$), phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS ESI), phổ tán xạ năng lượng tia X (EDX), kính hiển vi điện tử quét (SEM).
  • Phân tích trắc quang: Phổ UV-Vis, phương pháp biến thiên liên tục (Job), phương pháp tỷ lệ mol để xác định bước sóng hấp thụ cực đại, khảo sát ảnh hưởng của pH, lực ion, nồng độ thuốc thử, thời gian bền màu và xác định thành phần, hằng số bền phức chất.

Nguồn tư liệu và công cụ phần mềm:

  • Dữ liệu 54 ligand thiosemicarbazone và các phức chất thu thập từ các công trình thực nghiệm đã công bố.
  • Phần mềm tính toán: MOPAC2016 (GS. James Stewart cấp bản quyền), Hyperchem, Spartan, MOE, QSARIS, Dragon, Materials Studio.
Nhóm phương pháp Kỹ thuật / Công cụ cụ thể Mục đích trong luận án
Hóa lượng tử & Cơ học phân tử MOPAC2016 (PM6, PM7), Hyperchem (MM+), Spartan, Gaussian, HF, DFT Tối ưu hóa cấu trúc, tính bộ mô tả lượng tử, quét góc nhị diện PES
Xử lý dữ liệu & QSPR k-means, AHC, GA-MLR, OLS, PCR, PLSR, ANN, SVR Phân cụm dữ liệu, chọn lọc mô tả, xây dựng và đánh giá mô hình dự báo
Thẩm định thống kê $R^2$, $Q^2_{\text{LOO}}$, RMSE, MSE, MAPE, Cook's distance, Grubbs test, ANOVA Đánh giá độ phù hợp, khả năng dự báo, miền ứng dụng và điểm ngoại lai
Thực nghiệm tổng hợp Ethyl hóa, carbonyl hóa, brom hóa (NBS), ngưng tụ thiosemicarbazide Tổng hợp 2 ligand (BEPT, BECT) và 4 phức chất kim loại
Nhận danh cấu trúc FT-IR, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, DEPT, HSQC, HMBC, HR-MS, EDX, SEM Khẳng định cấu trúc hóa học, độ tinh khiết và hình thái phức chất
Xác định hằng số bền UV-Vis, phương pháp Job, phương pháp tỷ lệ mol, Benesi-Hildebrand Xác định tỷ lệ phối trí (ML, $\text{ML}_2$) và tính hằng số bền $\log\beta$

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 trình bày tổng quan lý thuyết về dẫn xuất thiosemicarbazone, cấu trúc không gian và khả năng tạo phức hai càng hoặc ba càng với ion kim loại chuyển tiếp qua các nguyên tử cho S và N(4). Tác giả phân tích các yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến hằng số bền của phức chất gồm: bản chất ion trung tâm (bán kính, điện tích), bản chất phối tử (độ bazơ, hiệu ứng không gian), hiệu ứng vòng chelat và vòng lớn (macrocyclic), lực ion dung dịch, nhiệt độ, pH và dung môi.

Chương này cũng tổng kết cơ sở toán học của phương pháp trắc quang Benesi-Hildebrand kết hợp phương pháp Job và tỷ lệ mol. Về mô hình hóa, chương 1 hệ thống hóa lịch sử phát triển của QSAR/QSPR từ năm 1868 đến nay, các nguyên tắc của OECD đối với một mô hình chuẩn, các giải thuật phân cụm dữ liệu (k-means, AHC), các phương pháp hồi quy tuyến tính (MLR, PCR, PLSR), phi tuyến (ANN, SVM/SVR), giải thuật di truyền (GA) và các chỉ số thống kê đánh giá mô hình. Cuối cùng, tác giả tổng quan các phương pháp cơ học phân tử, cơ học lượng tử bán thực nghiệm (AM1, PM3, PM6, PM7) và các kỹ thuật thực nghiệm tổng hợp, phổ nghiệm cấu trúc.

Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình nghiên cứu gồm 3 phần chính:

  1. Xây dựng mô hình QSPR: Thu thập dữ liệu thực nghiệm của các phức thiosemicarbazone với các ion kim loại ($\text{Cu}^{2+}$, $\text{Zn}^{2+}$, $\text{Cd}^{2+}$, $\text{Ni}^{2+}$); tối ưu hóa hình học phân tử bằng phương pháp bán thực nghiệm (PM6, PM7 trong MOPAC2016); tính toán 230 mô tả cấu trúc và mô tả lượng tử; phân chia dữ liệu bằng giải thuật k-means và AHC thành các nhóm dữ liệu phức ML (từ nhóm 1 đến nhóm 9) và phức $\text{ML}_2$ (nhóm 1, nhóm 2); xây dựng các phương trình hồi quy tuyến tính (MLR, GA-MLR, OLS) và phi tuyến (ANN, SVR); kiểm tra mô hình bằng đánh giá chéo LOO/LMO, đánh giá ngoại, kiểm tra miền ứng dụng và điểm ngoại biên bằng khoảng cách đòn bẩy và kiểm định Grubbs.
  2. Thiết kế hợp chất mới và mô phỏng lượng tử: Thiết kế 44 dẫn xuất thiosemicarbazone mới dựa trên khung dị vòng phenothiazine và carbazole; dự báo hằng số bền của hệ phức chất; phân tích cấu dạng bền bằng cách quét các góc nhị diện ($a_1, a_2, a_3, a_4$ đối với ligand và $t_1, t_2, t_3, t_4$ đối với phức chất) để tìm hàng rào năng lượng quay, xác định cấu dạng có năng lượng thấp nhất và khảo sát độ dài liên kết $\text{Me}^{2+}$-ligand ở dải nhiệt độ 298 K đến 473 K.
  3. Thực nghiệm tổng hợp và phân tích trắc quang: Thiết lập quy trình 4 giai đoạn tổng hợp ligand BEPT và BECT; quy trình tổng hợp 4 phức chất Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT, Cu(II)-BECT, Zn(II)-BECT; quy trình đo phổ UV-Vis khảo sát bước sóng hấp thụ, ảnh hưởng của pH, lực ion, nồng độ phối tử, thời gian bền màu; quy trình xác định tỷ lệ tạo phức bằng phương pháp Job, tỷ lệ mol và tính hằng số bền theo phương trình Benesi-Hildebrand.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 trình bày các kết quả nghiên cứu và thảo luận đối chứng giữa lý thuyết và thực nghiệm:

  • Kết quả mô hình QSPR: Đối với hệ phức ML và $\text{ML}2$, các mô hình QSPRGA-MLR, QSPRGA-SVR và QSPRGA-ANN cho hệ số tương quan cao giữa giá trị thực nghiệm và tính toán. Ví dụ, mô hình $\text{QSPR}{\text{MLR}}$ trên tập dữ liệu phức ML đạt $R^2_{\text{train}} = 0,9446$ và $Q^2_{\text{LOO}} = 0,9262$. Các biến mô tả có mức độ đóng góp quan trọng (APC%) lớn nhất gồm tham số phân nhánh liên kết xp3, xp5, số vòng nrings, độ cầu ovality, điện tích riêng phần và các thông số lượng tử biên. Đối với mô hình SVR, tác giả đã tối ưu hóa hai tham số Gamma ($\gamma$) và dung lượng $C$ để đạt sai số RMSE nhỏ nhất.
  • Kết quả dự đoán hằng số bền: Đã áp dụng các mô hình tối ưu để dự báo hằng số bền $\log\beta_{11}$ và $\log\beta_{12}$ cho 44 phối tử thiết kế mới và các hệ phức chất tương ứng trên các nhóm dữ liệu khác nhau.
  • Kết quả phân tích cấu dạng: Xác định được hàng rào năng lượng quay góc nhị diện của BEPT và BECT, khẳng định cấu dạng phẳng bền vững ưu tiên tạo phức hai càng qua nguyên tử nitơ azomethine và lưu huỳnh thione; xác định độ dài liên kết giữa ion kim loại và các tâm phối trí trong cấu trúc tối ưu.
  • Kết quả thực nghiệm tổng hợp và phổ nghiệm:
    • Tổng hợp thành công 2 phối tử BEPT và BECT với đầy đủ dữ liệu phổ FT-IR (sự xuất hiện dải hấp thụ $\text{C}=\text{N}$, $\text{C}=\text{S}$, $\text{N}-\text{H}$), $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, DEPT, HR-MS.
    • Tổng hợp thành công 4 phức chất Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT, Cu(II)-BECT, Zn(II)-BECT. Phổ FT-IR cho thấy sự dịch chuyển tần số dao động của liên kết $\text{C}=\text{N}$ và $\text{C}=\text{S}$ chứng minh sự phối trí của kim loại qua S và N. Cấu trúc phức chất được khẳng định đồng bộ qua phổ 1D-NMR, phổ 2D-NMR (HSQC, HMBC xác định tương tác liên kết dị hạt nhân), phổ khối lượng phân giải cao HR-MS, thành phần nguyên tố từ phổ EDX và hình thái bề mặt từ ảnh SEM.
  • Kết quả xác định công thức phức và hằng số bền:
    • Phương pháp Job và phương pháp tỷ lệ mol đều xác định thành phần của các phức Cd(II)-BEPT, Ni(II)-BEPT, Cu(II)-BECT và Zn(II)-BECT trong dung dịch có tỷ lệ mol kim loại : phối tử là 1:2 (dạng phức $\text{ML}_2$).
    • Khảo sát trắc quang xác định được bước sóng hấp thụ cực đại, vùng pH tối ưu, lực ion thích hợp và thời gian bền màu (màu của phức ổn định sau 120 phút).
    • Hằng số bền $\log\beta_{12}$ thực nghiệm xác định theo phương pháp Benesi-Hildebrand cho các phức có độ tương thích cao với giá trị dự báo từ các mô hình QSPR đã xây dựng, khẳng định tính chính xác của mô hình lý thuyết.
Hợp chất / Phức chất Công thức / Cấu trúc đặc trưng Tỷ lệ tạo phức (M:L) Phương pháp phổ khẳng định cấu trúc Phương pháp xác định $\log\beta$
BEPT Dẫn xuất thiosemicarbazone gắn khung phenothiazine - FT-IR, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, DEPT, HR-MS -
BECT Dẫn xuất thiosemicarbazone gắn khung carbazole - FT-IR, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, HR-MS -
Cd(II)-BEPT Phức hai càng, phối trí qua S và N azomethine 1:2 ($\text{ML}_2$) FT-IR, 1D/2D-NMR (HSQC, HMBC), HR-MS, EDX, SEM UV-Vis, Job, Tỷ lệ mol, Benesi-Hildebrand
Ni(II)-BEPT Phức hai càng, phối trí qua S và N azomethine 1:2 ($\text{ML}_2$) FT-IR, 1D/2D-NMR (HSQC, HMBC), HR-MS, EDX, SEM UV-Vis, Job, Tỷ lệ mol, Benesi-Hildebrand
Cu(II)-BECT Phức hai càng, phối trí qua S và N azomethine 1:2 ($\text{ML}_2$) FT-IR, 1D/2D-NMR (HSQC, HMBC), HR-MS, EDX, SEM UV-Vis, Job, Tỷ lệ mol, Benesi-Hildebrand
Zn(II)-BECT Phức hai càng, phối trí qua S và N azomethine 1:2 ($\text{ML}_2$) FT-IR, 1D/2D-NMR (HSQC, HMBC), HR-MS, EDX, SEM UV-Vis, Job, Tỷ lệ mol, Benesi-Hildebrand

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận và phương pháp:

  • Xây dựng thành công hệ thống mô hình toán học QSPR (kết hợp GA-MLR, OLS, SVR, ANN) có độ tin cậy thống kê cao để dự đoán hằng số bền ($\log\beta_{11}, \log\beta_{12}$) của phức chất giữa dẫn xuất thiosemicarbazone và các ion kim loại chuyển tiếp dựa trên bộ mô tả cấu trúc phân tử, tham số hóa lượng tử và điều kiện thực nghiệm.
  • Thiết lập quy trình nghiên cứu tích hợp từ tính toán hóa lượng tử (phân tích thế năng quay góc nhị diện PES, tìm cấu dạng bền, đánh giá tương tác phối trí) đến sàng lọc ảo QSPR trước khi triển khai thực nghiệm tổng hợp hóa học.
  • Xác định được các biến mô tả cấu trúc có ảnh hưởng chi phối đến độ bền phức chất gồm: chỉ số phân nhánh liên kết (xp3, xp5), số vòng trong phân tử (nrings), độ cầu (ovality), điện tích riêng phần nguyên tử và mức năng lượng các orbital phân tử biên.

Đóng góp về mặt thực tiễn:

  • Thiết kế 44 dẫn xuất thiosemicarbazone mới và dự báo định lượng hằng số bền cho hệ thống phức chất tương ứng của chúng.
  • Tổng hợp thành công 2 phối tử mới chứa dị vòng phenothiazine và carbazole (BEPT, BECT) và 4 phức chất mới với các ion kim loại Ni(II), Cd(II), Cu(II), Zn(II).
  • Khẳng định đầy đủ cấu trúc hóa học, hình thái và thành phần của 2 ligand và 4 phức chất bằng hệ thống phổ nghiệm hiện đại (FT-IR, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR, DEPT, HSQC, HMBC, HR-MS, EDX, SEM).
  • Xác định thực nghiệm công thức phức chất có tỷ lệ mol 1:2 ($\text{ML}2$) và tính toán chính xác hằng số bền $\log\beta{12}$ trong dung dịch bằng phương pháp trắc quang Benesi-Hildebrand, cung cấp dữ liệu thuốc thử trắc quang phục vụ phân tích môi trường.

Kiến nghị và đề xuất:

  • Khuyến nghị ứng dụng các mô hình QSPR đã thiết lập để tiếp tục sàng lọc các phối tử thiosemicarbazone có khả năng tạo phức chọn lọc cao với các kim loại nặng khác.
  • Đề xuất mở rộng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất còn lại trong số 44 hợp chất đã thiết kế và thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, ức chế tế bào ung thư) của các phức chất mới tổng hợp.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

  • Dữ liệu thực nghiệm ban đầu của một số hệ phức chất trong y văn còn hạn chế về mặt số lượng và sự đồng nhất của điều kiện dung môi, ảnh hưởng đến kích thước mẫu huấn luyện của một số nhóm mô hình.
  • Tính toán lượng tử trong luận án chủ yếu dừng lại ở các phương pháp bán thực nghiệm (PM6, PM7 trong MOPAC2016) và cơ học phân tử để xử lý số lượng lớn phân tử phức tạp, chưa thực hiện tính toán DFT mức độ lý thuyết cao trên toàn bộ các cấu trúc phức chất do giới hạn tài nguyên tính toán.
  • Phạm vi thực nghiệm tổng hợp mới chỉ tập trung vào 2 ligand đại diện (BEPT, BECT) và 4 phức chất kim loại hóa trị II ($\text{Cd}^{2+}, \text{Ni}^{2+}, \text{Cu}^{2+}, \text{Zn}^{2+}$).

Hướng nghiên cứu tiếp:

  • Mở rộng ứng dụng phương pháp phiếm hàm mật độ (DFT) bậc cao với các bộ hàm cơ sở thích hợp cho kim loại chuyển tiếp để nghiên cứu chi tiết hơn về cấu trúc điện tử và cơ chế tạo phức.
  • Tiến hành tổng hợp thực nghiệm thêm các dẫn xuất trong danh sách 44 thiosemicarbazone đã thiết kế và thử nghiệm tạo phức với các ion kim loại khác như $\text{Hg}^{2+}, \text{Pb}^{2+}, \text{Pt}^{2+}$.
  • Triển khai các thử nghiệm sinh học chuyên sâu in vitro và in vivo để đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, kháng ung thư và độc tính của các phức chất mới.

Giá trị tham khảo

Đối tượng thụ hưởng:

  • Nghiên cứu sinh, học viên cao học và giảng viên chuyên ngành Hóa lý thuyết và hóa lý, Hóa vô cơ (phức chất), Hóa phân tích và Hóa dược.
  • Các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học tính toán, hóa tin học (cheminformatics), thiết kế phân tử và mô hình hóa QSAR/QSPR.
  • Cán bộ kỹ thuật trong lĩnh vực phân tích kiểm nghiệm môi trường, thực phẩm và dược phẩm.

Các nội dung có giá trị tham khảo cụ thể:

  • Quy trình chuẩn xây dựng và thẩm định mô hình QSPR theo khuyến nghị OECD (từ khâu xử lý dữ liệu bằng k-means/AHC, chọn biến bằng giải thuật di truyền GA, xây dựng mô hình tuyến tính/phi tuyến MLR/SVR/ANN đến xác định miền ứng dụng AD).
  • Phương pháp phân tích cấu dạng bền bằng tính toán lượng tử bán thực nghiệm quét góc nhị diện PES để định hướng tổng hợp.
  • Quy trình tổng hợp hữu cơ 4 giai đoạn gắn nhóm thiosemicarbazone vào khung dị vòng phenothiazine và carbazole.
  • Bộ dữ liệu phổ nghiệm chi tiết, đặc biệt là kỹ thuật phân tích kết hợp phổ 1D-NMR, 2D-NMR (HSQC, HMBC) và phổ phân giải cao HR-MS để chứng minh cấu trúc phức chất phối trí.
  • Phương pháp thực nghiệm trắc quang UV-Vis xác định tỷ lệ phối trí (phương pháp Job, tỷ lệ mol) và tính hằng số bền theo phương trình Benesi-Hildebrand.

Câu hỏi thường gặp

Luận án sử dụng những công cụ phần mềm và phương pháp hóa lượng tử nào để tính toán cấu trúc và chiết xuất bộ mô tả phân tử?

Tác giả sử dụng phần mềm MOPAC2016 (phiên bản Version 17 do GS. James Stewart cấp bản quyền) kết hợp với Hyperchem, Spartan, MOE, QSARIS và Dragon. Các phương pháp lượng tử được sử dụng gồm cơ học phân tử (trường lực MM+), phương pháp bán thực nghiệm (PM6, PM7, AM1, PM3, CNDO, INDO, NDDO) và phương pháp Hartree-Fock (HF/UHF). Các công cụ này dùng để tối ưu hóa hình học, quét thế năng bề mặt góc nhị diện và tính toán 230 mô tả cấu trúc 2D/3D cùng các tham số lượng tử (HOMO, LUMO, $\Delta H_f$, năng lượng electron, mô men lưỡng cực, điện tích riêng phần).

Quy trình phân chia dữ liệu và xây dựng mô hình QSPR trong luận án được thực hiện như thế nào?

Dữ liệu thực nghiệm của 54 ligand và hệ phức chất được thu thập và phân chia thành các tập dữ liệu huấn luyện (training set) và tập đánh giá ngoại (external test set) thông qua hai giải thuật phân cụm: phân cụm k-means và phân cụm phân cấp tập hợp (AHC). Các mô hình QSPR được phát triển bằng phương pháp hồi quy tuyến tính đa biến kết hợp giải thuật di truyền (GA-MLR), hồi quy OLS, PCR, PLSR và các mô hình phi tuyến gồm mạng thần kinh nhân tạo (ANN) và máy học véctơ hỗ trợ (SVR).

Hai dẫn xuất thiosemicarbazone mới được tổng hợp trong luận án có tên gọi và cấu trúc như thế nào?

Hai dẫn xuất mới được tổng hợp là BEPT và BECT:

  • BEPT: 2-((7-bromo-10-ethyl-10H-phenothiazin-3-yl)methylene)hydrazine-1-carbothioamide, được tổng hợp từ 10H-phenothiazine qua 4 giai đoạn: ethyl hóa, carbonyl hóa, brom hóa bằng NBS và ngưng tụ với thiosemicarbazide.
  • BECT: 2-((6-bromo-9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)methylene)hydrazine-1-carbothioamide, được tổng hợp từ 9H-carbazole qua 4 giai đoạn tương ứng.

Phương pháp trắc quang nào được sử dụng để xác định thành phần và hằng số bền của các phức chất mới?

Tác giả sử dụng phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại - khả kiến (UV-Vis). Tỷ lệ mol tạo phức giữa ion kim loại và ligand được xác định bằng phương pháp biến thiên liên tục (phương pháp Job) và phương pháp tỷ lệ mol, xác nhận tỷ lệ tạo phức là 1:2 (dạng $\text{ML}2$). Hằng số bền $\log\beta{12}$ được xác định bằng phương pháp Benesi-Hildebrand thông qua đồ thị tuyến tính hóa tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ các chất phản ứng ở bước sóng hấp thụ cực đại và điều kiện pH, lực ion tối ưu.

Những chỉ số thống kê nào được dùng để kiểm tra độ tin cậy và khả năng dự báo của mô hình QSPR?

Luận án sử dụng các chỉ số thống kê: hệ số xác định hiệu chỉnh ($R^2$, $R^2_{\text{train}}$), hệ số kiểm tra chéo loại một ($Q^2_{\text{LOO}}$), sai số bình phương trung bình dự đoán (PRESS), căn bậc hai sai số trung bình (RMSE, $\text{RMSE}_{\text{CV}}$), trung bình bình phương sai số (MSE), sai số phần trăm tuyệt đối trung bình (MAPE), độ lệch chuẩn dư (SDR), kiểm định Student t-test, phân tích phương sai ANOVA, cùng việc xác định miền ứng dụng (AD) qua khoảng cách Cook's distance và kiểm định ngoại lai Grubbs test ở độ tin cậy 95%.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của NCS. Nguyễn Minh Quang đã thực hiện nghiên cứu kết hợp giữa mô hình hóa tính toán QSPR, hóa lượng tử bán thực nghiệm và thực nghiệm hóa học trên đối tượng dẫn xuất thiosemicarbazone và phức chất kim loại chuyển tiếp. Tác giả đã xây dựng các mô hình dự báo hằng số bền có độ tin cậy thống kê cao, thiết kế 44 phối tử mới và phân tích cấu dạng bền bằng phương pháp lượng tử. Nghiên cứu đã tổng hợp thành công 2 ligand mới (BEPT, BECT) cùng 4 phức chất kim loại (Ni(II)-BEPT, Cd(II)-BEPT, Cu(II)-BECT, Zn(II)-BECT), xác định đầy đủ cấu trúc phổ nghiệm và chứng minh tỷ lệ phối trí 1:2 với hằng số bền thực nghiệm phù hợp với giá trị dự báo lý thuyết. Luận án cung cấp cơ sở dữ liệu khoa học có giá trị cho lĩnh vực hóa học tính toán, hóa phức chất và phát triển thuốc thử trắc quang phân tích môi trường.