Nghiên cứu cải thiện khả năng mang thuốc chống ung thư cisplatin bằng chất mang nano dendrime

• Tác giả: Nguyễn Ngọc Hòa
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Cửu Khoa
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử và tổ hợp
• Đề tài: Cải thiện khả năng mang thuốc cisplatin bằng chất mang nano dendrimer
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2020
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CÁM ƠN
• MỤC LỤC
• MỞ ĐẦU
• 1. Mục tiêu của luận án
• 2. Ý nghĩa khoa học của luận án
• 3. Đóng góp mới của luận án
• 4. Giới thiệu dendrimer
• 4.1. Khái niệm và phân loại
• 4.2. Tính tương hợp sinh học của dendrimer
• 4.3. Độc tính tế bào in vitro của dendrimer
• 4.4. Độc tính tế bào in vivo của dendrimer
• 4.5. Phương pháp tổng hợp dendrimer
• 4.6. Các phương pháp tổng hợp
• 4.7. Tổng hợp dendrimer polyamidoamine
• 4.8. Các phương pháp xác định tính chất của dendrimer
• 4.9. Ứng dụng của dendrimer trong trị liệu
• 4.10. Hoạt tính trị liệu của dendrimer
• 4.11. Cải thiện độ hòa tan của thuốc
• 4.12. Dendrimer dùng vận chuyển thuốc qua da
• 4.13. Dendrimer dùng vận chuyển thuốc uống
• 4.14. Dendrimer vận chuyển gen
• 4.15. Dendrimer vận chuyển vaccine
• 5. Thuốc chống ung thư chứa Platin
• 5.1. Tính chất của Cisplatin
• 5.2. Cơ chế tác động của Cisplatin đối với tế bào
• 5.3. Cơ chế kháng thuốc Cisplatin
• 5.4. Độc tính của Cisplatin
• 5.5. Sử dụng Cisplatin để điều trị ung thư
• 5.6. Các thuốc chống ung thư khác có chứa Platin
• 5.7. Điều trị kết hợp Cisplatin với các thuốc ung thư khác
• 6. Các hệ chất mang thuốc Cisplatin
• 6.1. Liposome mang thuốc Cisplatin
• 6.2. Viên nang nano chứa phức Cisplatin phủ lipid
• 6.3. Các polymer mang các thuốc chứa platin
• 6.4. Ống nano carbon mang thuốc Cisplatin
• 6.5. Polymer mixen mang thuốc platin
• 6.6. Hệ chất mang dendrimer - platin
• 7. Polymer nhạy nhiệt - poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM)
• 8. Polymer nhạy pH - Poly Acrylic Acid (PAA)
• 9. Nội dung và phương pháp nghiên cứu
• 9.1. Nội dung nghiên cứu
• 9.2. Phương pháp nghiên cứu
• 9.3. Dụng cụ và thiết bị
• 9.4. Phương pháp thực nghiệm
• 9.5. Tổng hợp PAMAM dendrimer đến thế hệ G4.5 từ tâm ethylenediamine (EDA)
• 9.6. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3
• 9.7. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2
• 9.8. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G2
• 9.9. Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.0 biến tính với PNIPAM
• 9.10. Tổng hợp PAMAM dendrimer G 3.5 biến tính với PNIPAM
• 9.11. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM với Cisplatin
• 9.12. Tổng hợp PAMAM dendrimer G3.0 biến tính với PAA
• 9.13. Tổng hợp PAMAM dendrimer G4.0 biến tính với PAA
• 9.14. Tổng hợp phức PAMAM dendrimer G3.0-PAA, PAMAM dendrimer G4.0- PAA với Cisplatin
• 9.15. Thử nghiệm khả năng mang thuốc 5-FU của phức PAMAM dendrimer G3
• 9.16. Xác định hàm lượng Pt bằng phương pháp ICP-MS
• 9.17. Khảo sát giải phóng thuốc in vitro
• 9.18. Nang hóa và giải phóng thuốc 5-FU
• 9.19. Động học và dược động học giải phóng thuốc
• 9.20. Kiểm tra độc tố tế bào
• 1. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 1.1. Tổng hợp PAMAM Dendrimer các thế hệ G-0
• 1.2. Xác định cấu trúc các dendrimer PAMAM dựa vào phổ khối lượng MS
• 1.3. Xác định cấu trúc các dendrimer PAMAM dựa vào phổ 1H-NMR
• 1.4. Phổ FTIR các sản phẩm phức của PAMAM dendrimer với Cisplatin
• 1.5. Phổ FTIR PAMAM Dendrimer G2
• 1.6. Phổ FTIR của phức PAMAM Dendrimer G3
• 1.7. Phổ FTIR của phức G3.0-PAA với Cisplatin
• 1.8. Phổ FTIR của phức G4
• 1.9. Kết quả phổ 1H-NMR PAMAM G3.5 biến tính với PNIPAM
• 1.10. Kết quả 1H-NMR PAMAM G3.0 biến tính với PAA
• 1.11. Kết quả 1H-NMR PAMAM G4.0 biến tính với PAA
• 1.12. Kết quả đo hàm lượng Pt
• 1.13. Kết quả đo hàm lượng Pt của phức PAMAM dendrimer thế hệ chẵn- Cisplatin
• 1.14. Kết quả đo hàm lượng Pt của phức PAMAM dendrimer thế hệ lẻ– Cisplatin (không thủy phân)
• 1.15. Kết quả đo hàm lượng Pt của phức PAMAM thế hệ lẻ– Cisplatin (thủy phân)
• 1.16. Kết quả đo hàm lượng Pt của các phức G3.0-PAA-Cisplatin và G4.0-PAA- Cisplatin (thủy phân) có sử dụng siêu âm
• 1.17. So sánh khả năng mang thuốc Cisplatin của các hệ chất mang trong điều kiện không thủy phân và có thủy phân Cisplatin
• 1.18. Thử nghiệm khả năng mang đồng thời hai thuốc 5-FU và Cisplatin của hệ chất mang PAMAM dendrimer G3
• 1.19. Kết quả đo TEM, DLS và thế zeta
• 1.20. Kết quả và bàn luận khả năng giải phóng thuốc in vitro
• 1.21. Khả năng giải phóng thuốc của phức PAMAM thế hệ lẻ - Cisplatin (thủy phân)
• 1.22. Khả năng giải phóng thuốc 5-FU và Cisplatin của hệ chất mang hai thuốc G3.5-PNIPAM-Cispaltin – 5FU
• 1.23. Khả năng giải phóng thuốc Cisplatin của hệ chất mang PAMAM dendrimer G4
• 1.24. Động học quá trình giải phóng thuốc Cisplatin
• 1.25. Dự đoán mô hình dược động học của các hệ mang thuốc
• 1.26. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào
• 1.27. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào ung thư phổi NCI-H460 của hệ chất mang PAMAM G4
• 1.28. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào của hệ chất mang G4
• 1.29. Kết quả và bàn luận khả năng gây độc tế bào của hệ chất mang PAMAM dendrimer G3.5-PNIPAM mang hai thuốc cispaltin và 5-FU
• 2. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
• DANH MỤC HÌNH
• DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

I. Giới thiệu về Cisplatin và Dendrimer

Cisplatin, một thuốc chống ung thư nổi tiếng, đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều loại ung thư. Cơ chế tác động của Cisplatin liên quan đến việc hình thành phức hợp với DNA, dẫn đến chết tế bào thông qua cơ chế apoptosis. Tuy nhiên, sự kháng thuốc và độc tính của Cisplatin là những vấn đề lớn trong điều trị. Dendrimer, một loại chất mang nano, đã được nghiên cứu với mục tiêu cải thiện khả năng vận chuyển và giảm độc tính của Cisplatin. Dendrimer có cấu trúc phân nhánh, cho phép gắn kết nhiều loại thuốc khác nhau và cải thiện độ hòa tan của chúng. Việc ứng dụng Dendrimer trong vận chuyển Cisplatin có thể giúp tăng cường hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

II. Tính chất vật lý và hóa học của Dendrimer

Dendrimer có nhiều tính chất vật lý và hóa học đặc biệt, bao gồm khả năng tương tác với các phân tử thuốc thông qua các nhóm chức trên bề mặt. Các nhóm chức này có thể được biến tính để cải thiện khả năng mang thuốc. Tính tương hợp sinh học của Dendrimer cũng là một yếu tố quan trọng, cho phép chúng tương tác tốt với tế bào mà không gây độc hại. Các nghiên cứu cho thấy rằng Dendrimer có thể được sử dụng để vận chuyển không chỉ Cisplatin mà còn nhiều loại thuốc khác, như 5-FU và vaccine. Việc tối ưu hóa cấu trúc Dendrimer có thể dẫn đến những cải thiện đáng kể trong khả năng mang thuốc và hiệu quả điều trị.

III. Phương pháp tổng hợp Dendrimer và ứng dụng trong điều trị ung thư

Các phương pháp tổng hợp Dendrimer như phương pháp divergent và convergent đã được áp dụng để tạo ra các thế hệ khác nhau của Dendrimer, từ G0 đến G5. Mỗi thế hệ Dendrimer có cấu trúc và tính chất khác nhau, ảnh hưởng đến khả năng mang thuốc. Việc kết hợp Dendrimer với Cisplatin thông qua các phản ứng hóa học cho phép tạo ra các phức hợp mang thuốc hiệu quả. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng Dendrimer làm chất mang có thể cải thiện đáng kể khả năng giải phóng thuốc và tăng cường hiệu quả điều trị ung thư, đồng thời giảm thiểu độc tính của Cisplatin.

IV. Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng Dendrimer biến tính với PNIPAM và PAA có khả năng mang thuốc Cisplatin tốt hơn so với các hệ chất mang khác. Các thử nghiệm in vitro cho thấy rằng các phức hợp Dendrimer-Cisplatin có khả năng giải phóng thuốc ổn định trong môi trường pH khác nhau, đặc biệt là trong môi trường có độ pH thấp như trong khối u. Hơn nữa, việc sử dụng Dendrimer không chỉ giúp cải thiện hiệu quả mang thuốc mà còn giảm thiểu tác dụng phụ do Cisplatin gây ra. Điều này mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư hiệu quả hơn.