Luận án tiến sĩ của Võ Uyên Vy: Biến tính bề mặt nano silica làm chất mang thuốc chống ung thư

Luận án tiến sĩ vật liệu nghiên cứu biến tính bề mặt nano silica ứng dụng làm chất mang thuốc chống ung thư. Phân tích phương pháp tổng hợp, đặc trưng cấu trúc

• Tác giả: Võ Uyên Vy
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Cửu Khoa
• Trường học: Học viện Khoa học và Công nghệ
• Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử và tổ hợp
• Đề tài: Nghiên cứu biến tính bề mặt nano silica làm chất mang thuốc chống ung thư
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về biến tính nano silica trong y sinh học

Vật liệu nano silica xốp (PNS) là một trong những vật liệu nano được nghiên cứu rộng rãi trong lĩnh vực y sinh học nhờ cấu trúc xốp có độ xốp cao, diện tích bề mặt lớn và khả năng chứa tải thuốc hiệu quả. Nano silica có dạng hình cầu với kích thước hạt trong khoảng vài chục đến vài trăm nanomet, sở hữu các lỗ xốp có kích thước đồng đều giúp tăng khả năng hấp phụ và giải phóng thuốc có kiểm soát. Bề mặt PNS chứa nhiều nhóm hydroxyl (OH⁻), tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình biến tính bằng các polymer sinh học như chitosan, gelatin hoặc các tác nhân hóa học như dithiodipropionic acid (DTDP). Quá trình biến tính bề mặt giúp cải thiện tính tương thích sinh học, giảm độc tính và tăng khả năng nhắm đích của hệ thống mang thuốc. Nghiên cứu biến tính nano silica làm chất mang thuốc chống ung thư đang mở ra hướng đi mới trong điều trị ung thư bằng hóa trị liệu, đặc biệt với các loại thuốc như 5-Fluorouracil (5-FU). Các phương pháp tổng hợp phổ biến bao gồm phương pháp sol-gel và kết tủa từ nguồn nguyên liệu tự nhiên như vỏ trấu.

1.1. Cấu trúc và tính chất của vật liệu nano silica xốp

Nano silica xốp (PNS) có cấu trúc hình cầu với hệ thống lỗ xốp mesoporous có kích thước lỗ từ 2-50 nm. Diện tích bề mặt riêng của PNS có thể đạt từ 200-1000 m²/g, tùy thuộc vào phương pháp tổng hợp. Các tính chất nổi bật bao gồm độ bền nhiệt cao, tính ổn định hóa học trong môi trường sinh lý, khả năng chịu tải thuốc lớn nhờ thể tích lỗ xốp cao. Bề mặt PNS chứa nhiều nhóm silanol (Si-OH) cho phép liên kết cộng hóa trị với các tác nhân biến tính. Kích thước hạt nano có thể kiểm soát được trong quá trình tổng hợp, thường dao động từ 50-300 nm, phù hợp để vận chuyển thuốc qua các rào cản sinh học trong cơ thể.

1.2. Các phương pháp tổng hợp nano silica xốp hiện nay

Phương pháp sol-gel là kỹ thuật phổ biến nhất để tổng hợp PNS, sử dụng tetraethyl orthosilicate (TEOS) làm tiền chất, ethanol làm dung môi và ammoniac (NH₃) làm chất xúc tác trong điều kiện nhiệt độ 60°C, tốc độ khuấy 350 vòng/phút. Phương pháp kết tủa sử dụng nguồn silica từ tro trấu, xử lý nhiệt ở 700°C trong 10 giờ, hòa tan bằng NaOH 2N rồi trung hòa bằng HCl 1,5N ở pH 6-6,5. Ngoài ra, phương pháp ngưng tụ hóa học pha khí (CVC) cũng được áp dụng để tạo hạt nano có kích thước đồng đều. Mỗi phương pháp có ưu nhược riêng về chi phí, độ tinh khiết và khả năng kiểm soát kích thước lỗ xốp.

II. Vấn đề nan giải trong dẫn truyền thuốc chống ung thư truyền thống

Điều trị ung thư bằng hóa trị liệu truyền thống đối mặt với nhiều thách thức lớn. Thuốc chống ung thư như 5-Fluorouracil (5-FU) khi được tiêm trực tiếp vào cơ thể sẽ phân tán không chọn lọc, tấn công cả tế bào khỏe mạnh lẫn tế bào ung thư. Điều này gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng như buồn nôn, rụng tóc, suy giảm miễn dịch và tổn thương các cơ quan nội tạng. Sinh khả dụng của thuốc tại khối u thường rất thấp, chỉ khoảng 0.01-0.1% liều lượng ban đầu. Thời gian bán hủy ngắn đòi hỏi phải tiêm thuốc nhiều lần với liều lượng cao, làm tăng gánh nặng cho bệnh nhân. Ngoài ra, một số loại thuốc chống ung thư có tính tan kém trong nước, hạn chế khả năng hấp thu qua đường uống. Hệ thống miễn dịch của cơ thể cũng nhận diện và loại bỏ các hạt thuốc trước khi chúng đến được vị trí khối u. Những vấn đề này đòi hỏi phải phát triển các hệ thống mang thuốc thông minh có khả năng bảo vệ thuốc, nhắm đích chính xác và giải phóng có kiểm soát tại mô ung thư.

2.1. Cơ chế hoạt động và hạn chế của thuốc 5 Fluorouracil

5-Fluorouracil (5-FU) là thuốc kháng ung thư nhóm antimetabolite, hoạt động bằng cách ức chế enzyme thymidylate synthase, ngăn cản quá trình tổng hợp DNA và RNA của tế bào ung thư. Cơ chế này can thiệp vào giai đoạn phân chia tế bào, khiến tế bào ung thư không thể nhân lên và chết đi. Tuy nhiên, 5-FU có thời gian bán hủy rất ngắn trong huyết tương, chỉ khoảng 10-20 phút. Thuốc phân hủy nhanh bởi enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase ở gan. Liều điều trị cao cần thiết gây ra độc tính nghiêm trọng trên đường tiêu hóa, tủy xương và hệ thần kinh trung ương. Khoảng 80% bệnh nhân sử dụng 5-FU gặp các tác dụng phụ ở mức độ khác nhau.

2.2. Thách thức trong vận chuyển thuốc qua rào cản sinh học

Hệ thống miễn dịch của cơ thể sở hữu nhiều lớp phòng thủ ngăn cản thuốc đến khối u. Rào cản đầu tiên là hệ thống thực bào mononuclear (MPS), bao gồm các đại thực bào ở gan và lá lách, có khả năng nhận diện và loại bỏ các hạt nano ngoại lai trong vòng vài phút. Rào cản thứ hai là áp suất dịch kẽ cao trong khối u, hạn chế sự khuếch tán của thuốc vào sâu bên trong. Mạch máu tại khối u phát triển bất thường với nhiều lỗ hổng nhưng dòng chảy không đều, tạo hiệu ứng rò rỉ và giữ lại không ổn định. Các hạt nano có kích thước không phù hợp sẽ bị đào thải qua thận hoặc tích tụ ở các cơ quan không mong muốn.

III. Giải pháp biến tính bề mặt nano silica làm chất mang thuốc chống ung thư

Biến tính bề mặt nano silica bằng các polymer sinh học là giải pháp hiệu quả để khắc phục các hạn chế của hệ thống dẫn truyền thuốc truyền thống. Quá trình biến tính sử dụng các nhóm silanol (Si-OH) sẵn có trên bề mặt PNS để tạo liên kết cộng hóa trị với các tác nhân biến tính. Chitosan (CS) và gelatin (GEL) là hai polymer sinh học được sử dụng phổ biến nhờ tính tương thích sinh học cao, độc tính thấp và khả năng tạo màng bao phủ bảo vệ thuốc. Dithiodipropionic acid (DTDP) được dùng làm cầu nối liên kết, chứa liên kết disulfide có khả năng cắt trong môi trường khử bên trong tế bào, giúp giải phóng thuốc có kiểm soát. Hydrazine được biến tính để tăng khả năng liên kết với các nhóm chức của thuốc chống ung thư. Hệ thống mang thuốc sau biến tính có kích thước hạt từ 100-300 nm, phù hợp với cơ chế nhắm đích thụ động thông qua hiệu ứng tăng thấm và giữ lại (EPR). Khả năng tải thuốc của PNS biến tính đạt 15-40% trọng lượng, với hiệu suất giải phóng thuốc pH-dependent cao hơn trong môi trường acid của khối u.

3.1. Biến tính bằng chitosan và gelatin cho hệ thống mang thuốc hướng đích

Chitosan (CS) là polysaccharide chiết xuất từ vỏ tôm cua, có nhóm amino (-NH₂) phản ứng mạnh với bề mặt silica. Biến tính CS tạo lớp vỏ polyme mang điện tích dương, giúp hạt nano bám dính vào màng tế bào ung thư mang điện tích âm. Gelatin (GEL) là protein thu được từ collagen, chứa nhiều nhóm acid amin có khả năng tương tác với thuốc. Biến tính CS/GEL kép trên PNS tạo hệ thống mang thuốc đa lớp, bảo vệ 5-FU khỏi sự phân hủy sinh học và kiểm soát quá trình giải phóng. Cấu trúc đa lớp này còn cải thiện độ bền colloidal trong môi trường huyết tương, ngăn sự kết tụ và bị thực bào.

3.2. Vai trò của DTDP và hydrazine trong kiểm soát giải phóng thuốc

Dithiodipropionic acid (DTDP) đóng vai trò cầu nối liên kết giữa bề mặt PNS và các phân tử thuốc hoặc polymer bao phủ. Liên kết disulfide (-S-S-) trong cấu trúc DTDP chỉ bị cắt trong môi trường có nồng độ glutathione (GSH) cao, đặc trưng bên trong tế bào ung thư. Cơ chế này đảm bảo thuốc được giải phóng đúng tại tế bào mục tiêu, giảm thiểu tác dụng phụ. Hydrazine khi gắn nhóm amino lên vật liệu mang thuốc làm tăng khả năng liên kết cộng hóa trị với các nhóm carbonyl của 5-FU, tạo liên kết hydrazone pH-sensitive. Liên kết này bền ở pH sinh lý 7.4 nhưng bị phân hủy ở pH acid 5.0-6.5 của môi trường nội bào khối u, cho phép giải phóng thuốc có kiểm soát theo pH.

IV. Kết luận và triển vọng ứng dụng nano silica biến tính trong điều trị ung thư

Nghiên cứu biến tính bề mặt nano silica làm chất mang thuốc chống ung thư đã đạt được nhiều kết quả đáng khích lệ. Hệ thống PNS biến tính bằng chitosan, gelatin và DTDP cho thấy khả năng tải thuốc 5-FU hiệu quả với hiệu suất giải phóng có kiểm soát theo pH và nồng độ GSH. Các đặc trưng ưu việt bao gồm tính tương thích sinh học cao, độc tính tế bào thấp trên tế bào khỏe mạnh, khả năng nhắm đích thụ động và chủ động đến khối u. Kết quả thử nghiệm in vitro trên dòng tế bào ung thư cho thấy hiệu quả ức chế tăng sinh tế bào ung thư vượt trội so với thuốc tự do. Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn còn ở giai đoạn tiền lâm sàng và cần thêm nhiều thử nghiệm in vivo trên động vật trước khi tiến đến thử nghiệm lâm sàng trên người. Các hướng phát triển bao gồm đa chức năng hóa hệ thống mang thuốc kết hợp hình ảnh, chẩn đoán và điều trị, cũng như tối ưu hóa quy trình sản xuất quy mô lớn. Đây là lĩnh vực nghiên cứu đầy tiềm năng, hứa hẹn cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị ung thư trong tương lai.

4.1. Kết quả nổi bật từ nghiên cứu nano silica biến tính mang thuốc 5 FU

Kết quả nghiên cứu cho thấy PNS biến tính CS/GEL có khả năng tải 5-FU đạt hiệu suất 25-35%, cao hơn đáng kể so với PNS chưa biến tính (10-15%). Quá trình giải phóng thuốc tuân theo mô hình hai pha: giải phóng nhanh trong 6 giờ đầu (burst release 20-30%) và giải phóng bền vững trong 72 giờ tiếp theo. Thử nghiệm trên tế bào ung thư biểu mô (HeLa, MCF-7) cho thấy IC₅₀ của hệ thống mang thuốc thấp hơn 2-3 lần so với 5-FU tự do. Độ bền colloidal trong môi trường huyết tương đạt trên 72 giờ, đáp ứng yêu cầu lưu thông dài trong máu.

4.2. Triển vọng thương mại hóa và hướng nghiên cứu tương lai

Triển vọng thương mại hóa hệ thống nano silica biến tính mang thuốc chống ung thư phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Chi phí nguyên liệu thấp từ nguồn tro trấu là lợi thế cạnh tranh lớn. Quy trình sol-gel và kết tủa dễ dàng nhân rộng quy mô công nghiệp. Hướng nghiên cứu tương lai tập trung vào gắn antibody hoặc peptide nhắm đích chủ động, kết hợp liệu pháp nhiệt từ hạt nano từ tính, phát triển hệ thống đa thuốc kết hợp để giảm kháng thuốc. Thử nghiệm tiền lâm sàng trên mô hình động vật gặm nhấm đang được triển khai để đánh giá dược động học, độc tính cấp và bán trường diễn trước khi nộp hồ sơ thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Vật liệu nano silica 1. Giới thiệu tổng quát Trong những năm gần đây, các nghiên cứu ứng dụng vật liệu nano trong lĩnh vực y sinh mang lại nhiều triển vọng to lớn thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Các nghiên cứu xoay quanh vấn đề ứng dụng công nghệ nano trong lĩnh vực y học tạo ra vật liệu dẫn truyền thuốc hoặc kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh.

Trong tất cả các vật liệu nano, hạt nano silica xốp nổi trội với nhiều tính chất độc đáo và mang lại nhiều nghiên cứu hứa hẹn trong tương lai không xa [3]. Silica tồn tại rất nhiều trong điều kiện tự nhiên dưới dạng các hợp chất có chứa oxy (SiO2 còn gọi là silicon dioxide). Đến nay, chúng ta vẫn chưa có phát hiện về sự tồn tại riêng lẻ của silic. Các hợp chất của silica chiếm khoảng 78% lớp vỏ trái đất như thạch anh, đá lửa, opal, silica… [4, 5].

Silica có tầm ứng dụng rộng rãi, nó là chất độn được thêm vào nhằm làm tăng trọng lượng, tăng độ cứng, tạo độ trong suốt của sơn. Ngoài ra, silica còn có tác dụng cải thiện độ bền va đập của vật liệu, tăng khả năng phân tán, tăng độ bóng láng của sản phẩm kim loại, dễ gia công và góp phần làm giảm giá thành sản phẩm [6]. Trong vật liệu nano silica có hai nhóm vật liệu được sử dụng nhiều nhất với mục đích mang và phân phối thuốc là silica xerogels và porous nanosilicas (PNS) hay còn gọi là nano silica xốp. Silica xerogel sở hữu cấu trúc vô định hình còn nano silica xốp có hình dạng ổn định và diện tích bề mặt lớn so với nhiều loại vật liệu nano khác.

Để tạo ra nano silica xốp ta dùng phương pháp sol-gel. Trong quá trình tổng hợp các điều kiện tổng hợp sẽ quyết định hình dạng và kích thước hạt vật liệu như tỷ lệ thuốc thử, nhiệt độ, nồng độ chất xúc tác và áp suất sấy [7]. Trước kia, silica xerogel được ứng dụng rất nhiều trong lĩnh vực y học và mang thuốc, các loại thuốc đã được mang bởi loại vật liệu này có thể kể đến như phenytoin, doxorubicin, cisplatin, metronidazole, nifedipine, diclofenac và heparin [7]. Tuy nhiên độ tương thích sinh học của vật liệu không quá cao, cùng với đó vật liệu vẫn mang độc tính khi đưa vào cơ thể người, đây chính là lý do khiến vật liệu này đang bị hạn chế sử dụng và dần bị thay thế bởi vật liệu nano silica xốp (PNS).

2 Vật liệu PNS là một dạng silica trung tính được phát triển gần đây trong công nghệ nano [8, 9]. Đây là một vật liệu điển hình của vật liệu nanogel có cấu trúc dạng xốp độc đáo nên có thể vẫn giữ được mức độ ổn định hóa học, có chức năng bề mặt và tính tương thích sinh học tốt, đảm bảo khả năng mang và giải phóng thuốc đúng như mong muốn hoặc có sai số thấp nhất có thể. Thêm một lý do khiến nano silica xốp (PNS) được ưa chuộng và sử dụng rộng rải là chúng có sẵn rất nhiều trong thiên nhiên nên dễ dàng tìm kiếm, tổng hợp và thân thiện hơn với con người. Khả năng tương thích sinh học của nano silica xốp (PNS) cao hơn nhiều so với nano vàng hay nano sắt từ.

Ngoài ra PNS được nghiên cứu rộng rãi do vật liệu này có thể dễ dàng thay đổi cấu trúc, dạng lỗ xốp và kích thước lỗ xốp tùy thuộc vào mục đích muốn mang loại thuốc nào. Một ưu điểm đặc biệt khác của PNS là các đặc tính bề mặt của vật liệu có thể dễ dàng xác định được bằng các phương pháp thông thường, cho phép dễ dàng thực hiện chức năng của bề mặt chứa silanol để kiểm soát việc mang và giải phóng thuốc. Khi so sánh PNS với silica xerogel thì PNS cho thấy có cấu trúc đồng nhất hơn, diện tích bề mặt cao hơn để hấp phụ các phân tử thuốc cho quá trình điều trị hoặc các thiết bị phục vụ cho quá trình chẩn đoán [10]. Không chỉ có cấu trúc phù hợp cho việc mang và phân phối thuốc mà nano silica xốp còn an toàn không hề có tác dụng phụ gây độc tế bào, điều này đã mở ra cơ hội sử dụng và phát triển vật liệu này trong lĩnh vực y học đặc biệt là phân phối thuốc hoặc gen [11].

Với những đặc tính vượt trội như vậy thì PNS hứa hẹn sẽ là vật liệu có tiềm năng lớn nhất trong việc phát triển hệ thống phân phối thuốc bằng hạt nano. Vật liệu nano silica xốp Vật liệu nano silica xốp (porous nanosilica - PNS) không giống những vật liệu silica thông thường có trong tự nhiên dù có thành phần chính là SiO 2, các vật liệu silica lỗ xốp chỉ có thể hình thành bằng cách tổng hợp nhân tạo và sản phẩm sẽ có độ đồng đều rất cao. Vật liệu đang được nghiên cứu và phát triển ở trạng thái rắn (bột), mịn, có cấu trúc lỗ xốp dạng tổ ong và vì vậy vật liệu có khả năng hấp phụ tốt các nguyên tử/phân tử khác, thuận lợi cho việc làm chất mang. Để tạo các lỗ xốp cho vật liệu thông thường người ta sẽ sử dụng các chất hoạt dộng bề mặt để định hình về hình dạng và kích thước lỗ xốp.

Ngoài ra những yếu tố quan trọng khác sẽ ảnh hưởng rất nhiều đến kết quả sản phẩm đó là thời gian phản ứng, nhiệt độ, nồng độ các chất, xúc tác, phương pháp thực hiện và môi trường thực hiện phản ứng. Vật liệu nano 3 silica xốp đang được quan tâm và thường được chọn làm vật liệu phân phối thuốc vì hoạt tính sinh học của nó tương đối cao và hứa hẹn có thể cải thiện trong tương lai, thêm vào đó nano silica xốp (PNS) còn có khả năng chống thấm rất tốt giúp bảo quản và lưu trữ thuốc tốt hơn. Ưu điểm chính của vật liệu là tính ổn định cao, số lượng lỗ xốp có thể tạo ra nhiều, diện tích bề mặt lớn và có thể tiến hành tổng hợp ở quy mô lớn hơn (sản xuất công nghiệp). Chính vì những ưu điểm cũng như tiềm năng ứng dụng trong tương lai nano silica xốp đã và đang không ngừng được cải thiện phương pháp tổng hợp để đạt kết quả như mong muốn.

Để tổng hợp vật liệu nano silica xốp có kích thước hạt đồng đều, phương pháp sol- gel đã được lựa chọn làm phương pháp chính và phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay được sử dụng là phương pháp Stõber do chính Stõber và các cộng sự nghiên cứu vào năm 1968. Phương pháp này được thực hiện trong các dung dịch ancol khác nhau chứa các silicon alkoxide với sự có mặt của xúc tác là các amin bậc thấp đặc biệt hiệu quả nhất là NH3 sẽ giúp thúc đẩy nhanh quá trình thủy phân, giúp làm giảm thời gian phản ứng cũng như chi phí thiết bị vận hành [12]. Các tính chất của vật liệu nano silica xốp Nano silica xốp (PNS) được tổng hợp có kích thước nhỏ từ 20-200nm, có tính năng độc đáo, đóng vai trò rất quan trọng và đầy tiềm năng phát triển mạnh mẽ trong nhiều ngành và lĩnh vực. Các hạt nano silica được tổng hợp từ phương pháp Stober thường có diện tích bề mặt lớn phù hợp cho việc biến tính hoặc tạo cơ sở cho việc hình thành nhiều lỗ trống cho hiệu quả mang thuốc tốt hơn[13].

Kích thước lỗ rỗng lớn và có khả năng điều chỉnh được, mục tiêu là cải thiện kích thước lỗ rỗng lớn cho phép mang thuốc. Các lỗ rỗng này có thể thay đổi kích thước trong giới hạn hẹp (2-10 nm) [13, 14]. Khả năng vận chuyển được đánh giá rất cao do nano silica xốp có các lỗ rỗng lớn bên trong có khả năng hấp phụ thuốc nên được sử dụng như một chất mang trong lĩnh vực y học như thuốc chống ung thư, DNA, hormone,…[14] Nano silica có tính chọn lọc rất cao cũng như sự bền vững, ổn định khi kết hợp với thuốc, đây là một lý do khiến nano silica được đánh giá là vật liệu thích hợp cho mục tiêu mang thuốc. 4 Tính phân hủy sinh học của nano silica là quan trọng đối với việc sử dụng trong phân phối thuốc, nano silica có trọng lượng phân tử thích hợp có thể được đào thải qua thận trong cơ thể[13].

Tuy nhiên, một nhược điểm của nano silica xốp là khi được chọn làm vật liệu mang thuốc thì không thể bảo vệ thuốc trong quá trình vận chuyển dẫn đến thuốc dễ bị rò rỉ ra ngoài từ đó có thể gây hại cho các tế bào lành tính cũng như khiến hiệu quả điều trị giảm. Vì vậy để đạt hiệu quả mang thuốc cao, các nhà khoa học đã bắt đầu nghiên cứu các phương pháp biến tính bề mặt hạt nano silica bằng cách gắn thêm các polymer để bảo vệ lượng thuốc bên trong, các polymer này sẽ đóng vai trò như “nắp đậy” các lỗ trống trên bề mặt vật liệu [15]. Trong phản ứng thủy phân, nhóm ethoxy của TEOS phản ứng với các phân tử nước tạo thành [Si(OC2H5)4-X(OH)X], đây là một sản phẩm trung gian được hình thành khi các nhóm ethoxy thay thế nhóm hydroxyl và amoniac được chọn là chất xúc tác cơ bản cho phản ứng này. Phản ứng hóa học được thể hiện như sau: Si(OC2H5)4 + xH2O → Si(OC2H5)4-x(OH)x + xC2H5OH Sau phản ứng thủy phân, phản ứng ngưng tụ xảy ra ngay lập tức để tạo thành cầu nối Si-O-Si.

Sẽ có hai quá trình ngưng tụ xảy ra, khi đó nhóm hydroxyl của chất trung gian [Si(OC2H5)4-X(OH)X] phản ứng với nhóm ethoxy của các TEOS khác được gọi là “ngưng tụ rượu” vì sản phẩm tạo ra có nhóm ROH hoặc một phương pháp là nhóm hydroxyl của chất trung gian sẽ tác dụng với nhóm hydroxyl của một chất khác có thể là TEOs hoặc sản phẩm trung gian đây được gọi là phương pháp “ngưng tụ nước” do sản phẩm sau ngưng tụ sẽ có H2O. Dưới đây sẽ là phương trình cụ thể quá trình ngưng tụ tiền chất TEOS để tổng hợp PNS. Theo phương trình có thể thấy tỷ lệ giữa H2O/Si(OR)4 là 4. 5 Trong quá trình tổng hợp PNS có những yếu tố chính sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến kích thước cũng như tính chất bề mặt vật liệu như pH, nồng độ tác chất, loại xúc tác và nhiệt độ phản ứng [16].

Mô tả quá trình hình thành nano silica xốp, biến tính và mang thuốc 1. Các phương pháp tổng hợp vật liệu nano silica 1. Tổng hợp nano silica xốp (porous nano silicas gọi tắt PNS) bằng phương pháp sol-gel Nano silica được tổng hợp bằng phương pháp sol-gel sao cho kích thước hạt đồng đều dưới 100 nm. Với kích thước này hạt nano sau khi biến tính hoàn toàn có khả năng xâm nhập vào các thành mạch máu và màng tế bào để giải phóng [17, 18].