CHƯƠNG 1. Giám sát nồng độ thuốc điều trị 1. Định nghĩa giám sát nồng độ thuốc trong điều trị Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) được định nghĩa là “hoạt động đo nồng độ thuốc lưu thông trong cơ thể, nhằm điều chỉnh chế độ liều, để nồng độ đạt trong một khoảng đích nhất định có liên quan chặt chẽ tới hiệu quả tối ưu cũng như hạn chế tối đa độc tính” [15]. Việc theo dõi thuốc điều trị không chỉ bao gồm việc đo nồng độ của thuốc trong dịch sinh học mà còn bao gồm biện luận, giải thích đúng giá trị kết quả, bằng cách sử dụng các thông số dược động học, đưa ra kết luận thích hợp về thuốc [3].
Từ đó, TDM giúp cá thể hóa điều trị bằng cách duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc trong máu nằm trong phạm vị điều trị [16]. Mục đích của giám sát nồng độ thuốc trong điều trị TDM liên quan đến việc cá thể hóa liều lượng thuốc bằng cách duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc trong máu trong phạm vi hoặc cửa sổ mục tiêu điều trị [16]. Mục đích của TDM là cá thể hóa các phác đồ điều trị để mang lại lợi ích tối ưu cho bệnh nhân. Theo truyền thống, TDM liên quan đến việc đo nồng độ thuốc trong các dịch sinh học khác nhau và giải thích các nồng độ này dưới dạng các thông số lâm sàng liên quan.
Dược sĩ lâm sàng và dược sĩ sử dụng các nguyên tắc dược động học để đánh giá những diễn giải này [17]. TDM có thể đặc biệt hữu ích với thuốc có khoảng điều trị hẹp, cũng như các thuốc có sự thay đổi dược động học đáng kể giữa các bệnh nhân hoặc ở chính bệnh nhân. Trong bối cảnh này, TDM có thể được yêu cầu cho việc sử dụng thuốc thường quy, hoặc cho một nhóm bệnh nhân cụ thể, chẳng hạn như những bệnh nhân có chức năng gan hoặc thận bị thay đổi (ví dụ: bệnh nhân suy gan, tăng độ thanh thải ở thận [18]) hoặc người cao tuổi. Đối tượng trẻ em là đối tượng đặc biệt cần điều chỉnh liều lượng đáng kể đối với hầu hết các thuốc chống nấm để phù hợp với mức độ phơi nhiễm của người lớn [19].
TDM cũng rất quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân nặng. Việc tăng thể tích phân bố, do kết quả của quá trình hồi sức tích cực bằng chất lỏng, có thể yêu cầu liều lượng triazole hoặc flucytosine cao hơn. Rối loạn chức năng gan có thể làm tăng nồng 3 Luan van độ itraconazole, voriconazole và posaconazole trong huyết thanh, và việc thay đổi chức năng thận đòi hỏi phải theo dõi chặt chẽ nồng độ flucytosine trong huyết thanh, đặc biệt khi sử dụng amphotericin B qua đường uống, ống thông mũi- dạ dày, đường tiêu hóa phải bao gồm TDM, vì sinh khả dụng qua đường tiêu hóa có thể bị suy giảm ở những bệnh nhân bị bệnh nặng đang dùng thuốc vận mạch do suy giảm lưu lượng máu nội tạng, hồi tràng hoặc gián đoạn niêm mạc [20]. Ngày càng có nhiều công nhận rằng đa hình di truyền có thể ảnh hưởng đáng kể đến khả năng thanh thải của nhiều loại thuốc, chẳng hạn như voriconazole, trải qua quá trình chuyển hóa ở gan qua cytochrome P450 (CYP) 2C9, 2C19 và 3A4 [21].
Các tình huống lâm sàng khác mà TDM có tiềm năng ứng dụng lâm sàng bao gồm: sự tuân thủ của bệnh nhân, các tình trạng gây kém hấp thu như tiêu chảy nặng, sử dụng đồng thời các thuốc tương tác, điều trị mầm bệnh có nồng độ ức chế tối thiểu cao (MIC) , điều trị nhiễm trùng tại vị trí có nồng độ thuốc thay đổi (ví dụ: viêm màng não) [22], điều trị thất bại hoặc các triệu chứng ngộ độc thuốc. Thực hiện TDM đòi hỏi một cách tiếp cận đa ngành, cần có sự phối hợp chặt chẽ của một nhóm gồm bác sĩ – dược sĩ – điều dưỡng – nhà khoa học. Chỉ định giám sát nồng độ thuốc đã được mở rộng cho theo dõi, không chỉ hiệu quả, mà còn cả mức độ tuân thủ điều trị, tương tác, độc tính cũng như giúp xác định thời điểm phù hợp để điều chỉnh liều lượng hoặc ngưng thuốc. Ứng dụng trên đặc biệt hữu ích đối với những thuốc có phạm vi điều trị hẹp như lithium, cyclosporin và aminoglycoside [17].
Nguyên tắc giám sát thuốc điều trị TDM của thuốc có thể được xem xét trong các trường hợp như sau [23, 24] : - Tồn tại mối tương quan rõ ràng giữa nồng độ của thuốc trong dịch cơ thể và hiệu lực và/hoặc độc tính; - Phạm vi điều trị hẹp: có sự chênh lệch nhỏ giữa nồng độ hiệu quả và nồng độ tối thiểu gây độc của thuốc đó - Khó theo dõi tác dụng dược lý và tác động trên lâm sàng của thuốc: Ví dụ, huyết áp hoặc nồng độ glucose khi theo dõi tác dụng của thuốc chống tăng huyết áp và thuốc hạ glucose; - Thuốc có biến thiên lớn về mặt dược động học/dược lực học giữa các cá thể; - Độ biến thiên về dược động học giữa các thời điểm của bệnh nhân trong phạm vi chấp nhận được; - Thời gian điều trị bằng thuốc phải đủ dài để thu được hiệu quả từ TDM; - Các phương pháp phân tích để đo nồng độ thuộc cần phải đáng tin cậy và được tiêu chuẩn hóa. Quá trình TDM 1. Yêu cầu thực hiện TDM Lý do yêu cầu thực hiện TDM [25]: - Nghi ngờ độc tính cần xác định nồng độ thuốc gây độc hại - Thiếu đáp ứng điều trị cần xác định nồng độ điều trị của thuốc - Đánh giá việc tuân thủ chế độ dùng thuốc của bệnh nhân - Đánh giá tình trạng sau khi thay đổi liều dùng của thuốc - Tương tác thuốc có thể xảy ra do sự thay đổi liệu trình điều trị - Biểu hiện của độc tính và tình trạng bệnh tương tự nhau 1. Mẫu dịch sinh học Mẫu máu nên được thu thập khi nồng độ thuốc đã đạt được trạng thái ổn định (steady-state), tức là trong thời gian tương đương ít nhất 05 khoảng thời gian bán hủy ở chế độ liều lượng hiện tại.
Nồng độ ở trạng thái ổn định có thể đạt được sớm hơn nếu sử dụng liều nạp. Các thuốc có thời gian bán hủy dài nên được chỉ định TDM trước khi đạt trạng thái ổn định để hạn chế biến cố bất lợi ở một số đối tượng đặc biệt như: BN suy giảm chuyển hóa,. Nếu nghi ngờ có độc tính thì cần theo dõi nồng độ thuốc càng sớm càng tốt. Tương tự như vậy, xét nghiệm ngay lập tức có thể được chỉ định nếu có kiểm soát điều trị bằng thuốc, như trong rung nhĩ nhanh.
Để giải thích kết quả, chi tiết về chế độ liều lượng (liều lượng và thời gian) là rất cần thiết. [25] Nồng độ trong máu hoặc huyết tương thay đổi trong suốt khoảng thời gian dùng liều và thời gian của mẫu máu liên quan đến thời điểm dùng liều phải được biết để có thể giải thích hợp lý. Sự hấp thu có thể thay đổi sau khi uống và mẫu máu nên được thu thập trong quá trình thải trừ hơn là trong các pha hấp thụ hoặc phân phối. Thông thường mẫu máu được thu thập vào cuối khoảng liều lượng “đáy”.
Đối với kháng sinh được tiêm tĩnh mạch, nồng độ “đỉnh” (30 phút sau khi ngừng truyền) cũng được đo. Đối với aminoglycoside được tiêm bằng cách tiêm tĩnh mạch nhanh, nên lấy mẫu ít nhất 1 giờ sau liều để tránh pha phân bố. Đo lường tại phòng thí nghiệm Các phòng thí nghiệm phân tích phải đảm bảo rằng [25]: - Có sẵn các thủ tục để thu thập bất kỳ thông tin nào còn thiếu trong yêu cầu xét nghiệm thuốc và cần thiết để giải thích kết quả lâm sàng thích hợp (ví dụ: phác đồ liều lượng, thời gian lấy mẫu máu). 5 Luan van - Độ đúng, độ chính xác, độ nhạy và độ đặc hiệu của mỗi xét nghiệm được ghi lại và đánh giá thường xuyên.
Kiểm nghiệm - Mỗi lần chạy phân tích được thực hiện với số lượng chất chuẩn và kiểm soát chất lượng thích hợp. - Kết quả phải có kịp thời để giúp phiên giải ý nghĩa, phục vụ cho lâm sàng. - Trong một quy trình thực hiện TDM lý tưởng, thời gian quay vòng cho tất cả các xét nghiệm phải nhanh đến mức có thể cung cấp kết quả cho bác sĩ lâm sàng trước khi bệnh nhân nhận được liều tiếp theo. Thông báo kết quả từ phòng thí nghiệm Nồng độ thuốc đo được được báo cáo theo đơn vị khối lượng hoặc mol.
Để giải thích nồng độ thuốc thu được ở từng bệnh nhân, phòng thí nghiệm phải có thể dễ dàng chuyển đổi nồng độ thuốc đo được giữa các đơn vị mol và khối lượng. Kết quả cũng phải ghi rõ khoảng nồng độ điều trị của thuốc được khảo nghiệm. Các phạm vi điều trị thường được trích dẫn đã được thiết lập trong các nghiên cứu tiền cứu về kết quả lâm sàng ở một số lượng tương đối nhỏ bệnh nhân và các phạm vi điều trị thường khác nhau giữa các phòng thí nghiệm. Sự khác biệt này có thể phát sinh do các bác sĩ lâm sàng có quan điểm khác nhau về phạm vi điều trị thích hợp cho một loại thuốc nhất định hoặc do phạm vi điều trị được báo cáo dựa trên các nghiên cứu đã được công bố khác nhau.
Cần đánh giá các tài liệu gốc và tiến tới các khuyến nghị đồng thuận cho phạm vi điều trị. Các chỉ định điều trị khác nhau cũng như sự khác biệt về tuổi tác hoặc dân tộc có thể dẫn đến các phạm vi điều trị khác nhau phù hợp với các quần thể bệnh nhân khác nhau [25]. Diễn giải lâm sàng Nồng độ đo được phải luôn được giải thích dựa trên phản ứng lâm sàng, nhân khẩu học và tình trạng lâm sàng của từng bệnh nhân, chế độ liều lượng sử dụng, chỉ định TDM và đặc điểm dược động học của thuốc. Cảnh báo kịp thời về nồng độ thuốc nằm ngoài khoảng điều trị dự kiến sẽ hỗ trợ can thiệp nhanh chóng ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm độc.
[25] Các kỹ thuật dự đoán liều lượng sử dụng một số phần mềm để giúp cá nhân hóa các chế độ liều lượng thuốc. Kỹ thuật Bayes đã được sử dụng thành công để ước tính các thông số dược động học của một loại thuốc ở một bệnh nhân nhất định [26] và do đó sử dụng dự đoán các chế độ liều lượng thích hợp để đạt được nồng độ mục tiêu xác định [27]. Quản lý trị liệu Bác sĩ lâm sàng cùng các các thành viên nhóm TDM sẽ thay đổi chế độ liều lượng thuốc dựa trên tất cả các thông tin có sẵn [25].