Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Aspirin (acid acetylsalicylic) là hoạt chất thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), có lịch sử sử dụng lâu đời với các chỉ định phổ biến gồm giảm đau, hạ sốt, chống viêm và ức chế kết tập tiểu cầu nhằm dự phòng huyết khối tim mạch. Trong các nghiên cứu y dược học hiện đại, aspirin còn được chứng minh có tiềm năng giảm thiểu nguy cơ mắc một số bệnh ung thư như ung thư vú, ung thư phổi, ung thư đại tràng và ung thư tuyến tiền liệt. Mặc dù có giá trị điều trị đa dạng, việc sử dụng aspirin kéo dài thường bị hạn chế do độc tính và các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên đường tiêu hóa (loét dạ dày - tá tràng, xuất huyết tiêu hóa), chức năng thận và tiểu cầu. Bên cạnh đó, aspirin là dược chất khó tan trong môi trường nước, dẫn đến tốc độ hòa tan chậm và sinh khả dụng qua đường uống bị hạn chế.

Để giải quyết nhược điểm này, công nghệ nano dược phẩm được ứng dụng nhằm giảm kích thước tiểu phân xuống dưới 1 $\mu\text{m}$, giúp tăng diện tích tiếp xúc bề mặt, cải thiện độ hòa tan bão hòa và tốc độ hòa tan, từ đó tăng sinh khả dụng và giảm liều dùng cũng như tác dụng phụ của thuốc. Trong số các kỹ thuật bào chế nano, kỹ thuật nghiền bi ướt (wet ball milling) là phương pháp tiếp cận từ trên xuống (top-down) có tính khả thi cao, thiết bị đơn giản, quy trình vận hành an toàn (sử dụng dung môi nước thay vì dung môi hữu cơ độc hại) và thuận lợi cho việc nâng cấp quy mô sản xuất công nghiệp. Tuy nhiên, tại thời điểm thực hiện đề tài, các công trình nghiên cứu trong nước về việc ứng dụng kỹ thuật nghiền bi để tạo hệ nano cho aspirin còn thiếu vắng.

Khóa luận được tiến hành nhằm giải quyết các mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu sau:

  1. Bào chế được nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền bi (nghiền ướt).
  2. Đánh giá được một số đặc tính lý hóa của tiểu phân nano aspirin bào chế được.
  • Đối tượng nghiên cứu: Hệ tiểu phân nano aspirin ở dạng hỗn dịch và dạng bột khô (bột phun sấy, bột đông khô).
  • Phạm vi nghiên cứu: Thực nghiệm nghiên cứu bào chế và đánh giá đặc tính lý hóa được thực hiện tại Bộ môn Bào chế và Công nghiệp Dược phẩm, Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội vào năm 2020.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết sinh dược học và công nghệ nano dược phẩm:

  • Nguyên lý tăng tốc độ hòa tan và độ hòa tan bão hòa: Dựa trên phương trình Noyes-Whitney, tốc độ hòa tan của dược chất tỷ lệ thuận với diện tích bề mặt tiếp xúc $A$ và gradient nồng độ $(C_s - C_t)$. Khi kích thước tiểu phân giảm xuống dưới 1000 nm, diện tích bề mặt tăng mạnh, khoảng cách khuếch tán $h_D$ giảm và độ hòa tan bão hòa $C_s$ tăng theo các phương trình Kelvin và Ostwald-Freundlich.
  • Cơ chế nghiền bi ướt: Giảm kích thước nhờ lực va đập cơ học và lực mài mòn sinh ra từ các viên bi chuyển động trong buồng nghiền kín ở tốc độ tối ưu (50–80% tốc độ tới hạn).
  • Cơ chế ổn định hệ nano: Sử dụng tá dược polyme thân nước (tạo lớp cản không gian steric) và chất diện hoạt (tạo lực đẩy tĩnh điện, giảm sức căng bề mặt) để ngăn ngừa hiện tượng kết tụ tiểu phân do năng lượng tự do bề mặt cao.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và trang thiết bị sử dụng:

  • Phương pháp định lượng: Đo quang phổ hấp thụ tử ngoại – khả kiến (UV-VIS) trên máy Shimadzu UV-2600 tại bước sóng cực đại $\lambda_{\max} = 267{,}5\text{ nm}$.
  • Phương pháp bào chế: Kỹ thuật nghiền ướt top-down trên máy nghiền bi SFM-1 (Mỹ), sử dụng bi nghiền gốm zirconium oxid ($ZrO_2$).
  • Phương pháp thu hồi bột khô: Kỹ thuật đông khô sử dụng máy EYELA FDU-2110 (Nhật Bản) và kỹ thuật phun sấy sử dụng máy YC-015.
  • Phương pháp đánh giá đặc tính lý hóa:
    • Kích thước tiểu phân (KTTP), chỉ số đa phân tán (PDI) và thế zeta được đo bằng kỹ thuật tán xạ ánh sáng động (DLS) và tán xạ điện di trên thiết bị Horiba SZ100 (Nhật Bản).
    • Khảo sát tốc độ hòa tan trên máy đo độ hòa tan Agilent 708-DS Dissolution Apparatus trong 900 mL môi trường đệm phosphat pH 6,8 (theo Dược điển Việt Nam V), tốc độ khuấy 100 vòng/phút.
    • Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) trên máy LINSEIS (Đức) từ 50 đến 300 °C với tốc độ gia nhiệt 10 °C/phút dưới dòng khí $N_2$ 50 mL/phút.
    • Đánh giá tương tác dược chất – tá dược bằng phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) trên máy Agilent Cary 630 FTIR trong dải số sóng 4000–400 $\text{cm}^{-1}$.
    • Xác định hàm ẩm bằng phương pháp mất khối lượng do làm khô trên máy MB45.
  • Nguồn dữ liệu và xử lý số liệu: Dữ liệu thực nghiệm thu thập từ các lô bào chế với số lần lặp lại $n=3$, xử lý thống kê bằng phần mềm Microsoft Excel 2013 và biểu diễn dưới dạng giá trị trung bình $\pm$ độ lệch chuẩn ($X \pm SD$).

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương I trình bày tổng quan lý thuyết về dược chất aspirin, công nghệ nano dược phẩm, kỹ thuật nghiền bi và các nghiên cứu liên quan:

  • Dược chất aspirin: Công thức phân tử $C_9H_8O_4$ ($M = 180{,}2\text{ g/mol}$), tên IUPAC acid 2-(acetyloxy)benzoic, $pK_a = 3{,}49$, nhiệt độ nóng chảy khoảng 143 °C, ít tan trong nước, dễ bị thủy phân trong môi trường ẩm thành acid salicylic và acid acetic. Chương tổng kết các phương pháp kiểm nghiệm theo DĐVN V, dược động học (chuyển hóa chủ yếu tại gan qua phương trình Michaelis-Menten và động học bậc 1), chỉ định giảm đau, hạ sốt, chống viêm, chống kết tập tiểu cầu và phòng ngừa biến chứng tim mạch. Đồng thời, chương liệt kê các dạng bào chế thương mại của aspirin trên thị trường (viên nén quy ước, viên bao tan ở ruột, viên sủi, thuốc đạn, bột pha hỗn dịch).
  • Công nghệ nano và kỹ thuật nghiền bi: Phân tích nguyên tắc cải thiện sinh khả dụng của các thuốc thuộc hệ thống phân loại sinh dược học (BCS) nhóm II và IV thông qua việc tăng diện tích tiếp xúc, tăng độ hòa tan bão hòa và tăng độ bám dính màng nhầy sinh học. Chương thống kê các chế phẩm nano đường uống thương mại sản xuất bằng kỹ thuật nghiền bi đã được FDA phê chuẩn như Rapamune (Sirolimus), Emend (Aprepitant), Megace ES (Megestrol acetate).
  • Tổng quan các nghiên cứu nano aspirin:
    • Trên thế giới: Nghiên cứu của Affonso và cộng sự (1971) dùng phương pháp kết tủa tạo vi tinh thể; Balajikarthick Subramanian (2008) dùng công nghệ Microfluidizer thu hạt 90 nm; Osama và cộng sự (2017) dùng kỹ thuật nghiền bi tạo nano aspirin với HPMC, PVP K30, NaLS; Hutchins và cộng sự sử dụng kỹ thuật kết tủa kết hợp siêu âm thu hạt 100–250 nm.
    • Tại Việt Nam: Vũ Văn Thưởng và cộng sự (2019) nghiên cứu bào chế nano aspirin bằng phương pháp kết tủa dung môi glycerin kết hợp đồng nhất hóa ở 2700 vòng/phút, thu hạt có KTTP $228{,}17 \pm 24{,}57\text{ nm}$, PDI $0{,}282 \pm 0{,}096$, thế zeta $-40{,}3 \pm 2{,}5\text{ mV}$.

Chương II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương II mô tả chi tiết danh mục hóa chất, trang thiết bị và quy trình thực nghiệm:

  • Nguyên liệu và hóa chất: Aspirin chuẩn 99,5% (Viện Kiểm nghiệm Thuốc TP.HCM, SKS: QT078 100718), Aspirin nguyên liệu (Trung Quốc); các polyme ổn định: PEG 400 (Mỹ), PEG 3000 (Trung Quốc), PVA (Ấn Độ), NaCMC (Nhật Bản), PVP K30 (Trung Quốc), HPMC (Mỹ), HPMC E6 (Trung Quốc), HPMC E15 (Trung Quốc), Carbomer 934 (Ý); các chất diện hoạt: Natri Lauryl Sulfat - NaLS (Trung Quốc), Tween 80 (Mỹ), Poloxamer 407 (Đức); cùng các hóa chất phân tích $KH_2PO_4$, $NaOH$, nước cất/nước tinh khiết đạt tiêu chuẩn DĐVN V.
  • Phương pháp phân tích và xây dựng đường chuẩn: Quét phổ UV-VIS xác định $\lambda_{\max} = 267{,}5\text{ nm}$. Pha dãy chuẩn aspirin trong đệm phosphat pH 6,8 từ 50 đến 250 $\mu\text{g/mL}$.
  • Quy trình bào chế hỗn dịch nano và làm khô: Phối hợp dược chất, tá dược và bi nghiền zirconium oxid vào buồng nghiền SFM-1, tiến hành nghiền ướt theo các thông số khảo sát, sau đó chuyển hỗn dịch về dạng bột khô bằng phương pháp phun sấy (ở máy YC-015) hoặc đông khô (ở máy EYELA FDU-2110).
  • Phương pháp đánh giá: Mô tả quy trình đo DLS, thử nghiệm tốc độ hòa tan in vitro, phân tích nhiệt DSC, quang phổ FTIR, đo hàm ẩm và tính toán hiệu suất thu hồi bột khô.

Chương III: Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

Chương III trình bày toàn bộ số liệu thực nghiệm khảo sát công thức, tối ưu hóa thông số vận hành và đánh giá tính chất lý hóa của sản phẩm:

1. Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang

Phổ hấp thụ UV-VIS của aspirin trong đệm phosphat pH 6,8 cho đỉnh hấp thụ cực đại tại bước sóng $\lambda_{\max} = 267{,}5\text{ nm}$. Đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa độ hấp thụ quang ($y$) và nồng độ aspirin ($x$, $\mu\text{g/mL}$) được xây dựng trong khoảng 50–250 $\mu\text{g/mL}$: $$y = 0{,}0031x + 0{,}0107 \quad (R^2 = 1)$$

Nồng độ ($\mu\text{g/mL}$) Độ hấp thụ quang (Abs)
50 0,164
100 0,322
150 0,474
200 0,631
250 0,783

2. Khảo sát các biến số công thức và thông số kỹ thuật nghiền bi

Thực nghiệm tiến hành khảo sát lần lượt 7 yếu tố ảnh hưởng đến kích thước tiểu phân và độ ổn định của hỗn dịch nano aspirin (cố định khối lượng aspirin là 2,5 g trong 12,5 mL nước tinh khiết):

  • Lựa chọn loại chất ổn định polyme (thời gian 60 phút, tần số 30 Hz, nồng độ 10% kl/kl):
Mẫu Chất ổn định KTTP (nm) PDI Thế zeta (mV)
M1 PEG 400 $889{,}8 \pm 19{,}9$ $0{,}605 \pm 0{,}031$ $-6{,}3 \pm 0{,}2$
M2 PEG 3000 $895{,}9 \pm 15{,}2$ $0{,}496 \pm 0{,}003$ $-13{,}7 \pm 0{,}6$
M3 PVA $609{,}9 \pm 1{,}59$ $0{,}551 \pm 0{,}034$ $-1{,}6 \pm 0{,}1$
M4 NaCMC $1066{,}1 \pm 14{,}5$ $0{,}482 \pm 0{,}033$ $-8{,}6 \pm 0{,}5$
M5 PVP K30 $607{,}2 \pm 3{,}2$ $0{,}554 \pm 0{,}030$ $-2{,}5 \pm 0{,}1$
M6 HPMC $\mathbf{492{,}1 \pm 1{,}2}$ $\mathbf{0{,}435 \pm 0{,}036}$ $\mathbf{-4{,}2 \pm 0{,}2}$
M7 HPMC E6 $552{,}2 \pm 6{,}0$ $0{,}445 \pm 0{,}015$ $-4{,}2 \pm 0{,}3$
M8 HPMC E15 $514{,}2 \pm 4{,}1$ $0{,}457 \pm 0{,}038$ $-4{,}0 \pm 0{,}1$
M9 Carbomer 934 $1269{,}4 \pm 6{,}1$ $0{,}623 \pm 0{,}024$ $-7{,}2 \pm 0{,}27$

Kết luận: HPMC cho KTTP nhỏ nhất (492,1 nm) và chỉ số PDI thấp nhất (0,435). Mẫu M6 được lựa chọn.

  • Khảo sát tỷ lệ polyme HPMC/dược chất (% kl/kl):

    • Khi không có HPMC (0%): KTTP đạt $2828{,}1 \pm 24{,}5\text{ nm}$, PDI $1{,}21 \pm 0{,}142$, thế zeta $-10{,}0 \pm 0{,}2\text{ mV}$.
    • Tỷ lệ 1%: KTTP $603{,}8 \pm 3{,}6\text{ nm}$, PDI $0{,}517 \pm 0{,}083$.
    • Tỷ lệ 5%: KTTP $765{,}6 \pm 15{,}1\text{ nm}$, PDI $0{,}430 \pm 0{,}012$.
    • Tỷ lệ 10% (M13): KTTP nhỏ nhất $\mathbf{501{,}2 \pm 13{,}3\text{ nm}}$, PDI $\mathbf{0{,}412 \pm 0{,}023}$, thế zeta $-4{,}0 \pm 0{,}1\text{ mV}$.
    • Tỷ lệ 50%: KTTP $692{,}2 \pm 1{,}0\text{ nm}$, PDI $0{,}433 \pm 0{,}019$.
    • Tỷ lệ 100%: KTTP tăng lên $1083{,}1 \pm 35{,}6\text{ nm}$, PDI $0{,}566 \pm 0{,}014$.
    • Kết luận: Tỷ lệ HPMC 10% là tối ưu.

  • Lựa chọn loại chất diện hoạt (tỷ lệ 1% kl/kl):

    • NaLS (M16): KTTP $\mathbf{505{,}2 \pm 5{,}2\text{ nm}}$, PDI $0{,}399 \pm 0{,}032$, thế zeta $-4{,}2 \pm 0{,}2\text{ mV}$.
    • Poloxamer 407 (M17): KTTP $527{,}2 \pm 5{,}7\text{ nm}$, PDI $0{,}353 \pm 0{,}034$, thế zeta $+0{,}6 \pm 0{,}3\text{ mV}$.
    • Tween 80 (M18): KTTP $511{,}5 \pm 7{,}3\text{ nm}$, PDI $0{,}452 \pm 0{,}046$, thế zeta $+0{,}1 \pm 0{,}1\text{ mV}$.
    • Kết luận: Chọn NaLS do cho KTTP nhỏ nhất và độ lớn thế zeta cao hơn hai chất diện hoạt không ion hóa.

  • Khảo sát tỷ lệ NaLS/dược chất (% kl/kl):

    • Khảo sát các nồng độ 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%:
      • 0%: KTTP $546{,}7 \pm 4{,}5\text{ nm}$, PDI 0,388, thế zeta $+0{,}6\text{ mV}$.
      • 1%: KTTP $500{,}4 \pm 3{,}3\text{ nm}$, PDI 0,420, thế zeta $-4{,}1\text{ mV}$.
      • 2%: KTTP $496{,}8 \pm 2{,}7\text{ nm}$, PDI 0,396, thế zeta $-5{,}4\text{ mV}$.
      • 3%: KTTP $490{,}5 \pm 4{,}6\text{ nm}$, PDI 0,393, thế zeta $-6{,}0\text{ mV}$.
      • 4%: KTTP $487{,}2 \pm 6{,}4\text{ nm}$, PDI 0,389, thế zeta $-6{,}9\text{ mV}$.
      • 5% (M24): KTTP nhỏ nhất $\mathbf{478{,}0 \pm 3{,}5\text{ nm}}$, PDI $0{,}401 \pm 0{,}023$, thế zeta $-9{,}5 \pm 0{,}5\text{ mV}$.
      • 10% (M25): KTTP $479{,}7 \pm 3{,}8\text{ nm}$, PDI 0,399, thế zeta $-10{,}6 \pm 0{,}4\text{ mV}$.
    • Kết luận: Chọn tỷ lệ NaLS 5% (M24).

  • Khảo sát kích cỡ bi nghiền ($ZrO_2$):

    • M26 (85 bi 2g; 38 bi 5,5g): KTTP $497{,}2 \pm 8{,}2\text{ nm}$, PDI $0{,}393 \pm 0{,}083$, thế zeta $-7{,}1 \pm 0{,}2\text{ mV}$.
    • M27 (8 bi 25g; 16 bi 10g): KTTP $481{,}0 \pm 5{,}3\text{ nm}$, PDI $0{,}446 \pm 0{,}020$, thế zeta $-10{,}2 \pm 0{,}2\text{ mV}$.
    • M28 (Phối hợp 4 cỡ bi: 4 bi 25g; 10 bi 10g; 20 bi 5,5g; 30 bi 2g): KTTP $\mathbf{480{,}2 \pm 3{,}6\text{ nm}}$, PDI $0{,}413 \pm 0{,}022$, thế zeta $-9{,}2 \pm 0{,}3\text{ mV}$.
    • Kết luận: Phối hợp cả 4 cỡ bi cho hiệu quả giảm kích thước hạt tối ưu và thuận tiện trong vận hành.

  • Khảo sát tần số nghiền:

    • 20 Hz (M29): KTTP $571{,}5 \pm 4{,}3\text{ nm}$, PDI $0{,}476 \pm 0{,}013$, thế zeta $-10{,}3 \pm 0{,}4\text{ mV}$.
    • 25 Hz (M30): KTTP $517{,}0 \pm 6{,}3\text{ nm}$, PDI $0{,}498 \pm 0{,}034$, thế zeta $-9{,}9 \pm 0{,}6\text{ mV}$.
    • 30 Hz (M31): KTTP nhỏ nhất $\mathbf{479{,}5 \pm 2{,}9\text{ nm}}$, PDI $\mathbf{0{,}420 \pm 0{,}016}$, thế zeta $-9{,}3 \pm 0{,}2\text{ mV}$.
    • 35 Hz (M32): KTTP tăng lên $541{,}5 \pm 8{,}9\text{ nm}$, PDI $0{,}464 \pm 0{,}014$, thế zeta $-7{,}3 \pm 0{,}9\text{ mV}$ (do lực ly tâm ép bi vào thành cản trở va đập).
    • Kết luận: Chọn tần số 30 Hz.

  • Khảo sát thời gian nghiền:

    • 30 phút (M33): KTTP $572{,}9 \pm 5{,}5\text{ nm}$, PDI $0{,}549 \pm 0{,}060$.
    • 40 phút (M34): KTTP $506{,}1 \pm 1{,}3\text{ nm}$, PDI $0{,}459 \pm 0{,}023$.
    • 50 phút (M35): KTTP đạt giá trị nhỏ nhất $\mathbf{464{,}3 \pm 2{,}7\text{ nm}}$, PDI $\mathbf{0{,}410 \pm 0{,}034}$, thế zeta $-9{,}1 \pm 0{,}5\text{ mV}$.
    • 60 phút (M36): KTTP tăng nhẹ lên $478{,}6 \pm 3{,}6\text{ nm}$, PDI $0{,}422 \pm 0{,}012$.
    • 70 phút (M37): KTTP $470{,}9 \pm 2{,}4\text{ nm}$, PDI $0{,}431 \pm 0{,}028$ (do hiện tượng tái kết tụ tiểu phân khi nghiền quá lâu).
    • Kết luận: Thời gian nghiền 50 phút là tối ưu.

3. Chuyển hỗn dịch sang dạng bột khô và đánh giá đặc tính sản phẩm

Hỗn dịch nano tối ưu được đưa về dạng bột bằng phương pháp phun sấy và đông khô. Kết quả so sánh đặc tính được tổng hợp trong bảng:

Chỉ tiêu đánh giá Hỗn dịch trước khi làm khô Bột nano đông khô Bột nano phun sấy
Hình thức cảm quan Hỗn dịch màu trắng đục Bột mịn, có vài mảng dính nhau, màu trắng Bột tơi mịn, màu trắng
KTTP (nm) $464{,}3 \pm 2{,}7$ $499{,}6 \pm 0{,}2$ $502{,}3 \pm 1{,}1$
Chỉ số PDI $0{,}410 \pm 0{,}034$ $0{,}420 \pm 0{,}010$ $0{,}405 \pm 0{,}015$
Thế zeta (mV) $-9{,}1 \pm 0{,}5$ $-10{,}4 \pm 0{,}2$ $-10{,}2 \pm 0{,}1$
Mất khối lượng do làm khô (%) — $3{,}09%$ $1{,}00%$
Hiệu suất thu hồi ($H%$) — $\approx 100%$ $44%$
  • Bàn luận về kỹ thuật làm khô: Đông khô cho hiệu suất thu hồi gần như tuyệt đối (~100%) nhưng hàm ẩm còn cao (3,09%) và bột có hiện tượng dính mảng. Phun sấy cho bột tơi mịn, độ ẩm thấp (1,00%), tiểu phân sau tái phân tán đạt kích thước 502,3 nm tương đương đông khô, tuy nhiên hiệu suất thu hồi ở quy mô phòng thí nghiệm chỉ đạt 44% do một phần bột dính thành buồng sấy và theo khí thải ra ngoài.
  • Trạng thái tinh thể (DSC) và tương tác (FTIR): Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) cho thấy sự biến đổi trạng thái kết tinh của nano aspirin so với dược chất nguyên liệu. Phổ hồng ngoại (FTIR) khẳng định không có sự hình thành liên kết hóa học bất thường gây biến tính dược chất giữa aspirin và các tá dược HPMC, NaLS trong quá trình nghiền bi.

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

  • Xác định được phương trình đường chuẩn định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang tại bước sóng $267{,}5\text{ nm}$ là $y = 0{,}0031x + 0{,}0107$ ($R^2 = 1$).
  • Xây dựng thành công công thức và thông số bào chế hỗn dịch nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền ướt:
    • Công thức: 2,5 g Aspirin, 0,25 g HPMC (tỷ lệ 10% so với dược chất), 0,125 g NaLS (tỷ lệ 5% so với dược chất), 12,5 mL nước tinh khiết.
    • Thông số kỹ thuật: Buồng nghiền nạp phối hợp 4 cỡ bi zirconium oxid (4 bi 25g; 10 bi 10g; 20 bi 5,5g; 30 bi 2g), tần số nghiền 30 Hz, thời gian nghiền 50 phút.
    • Đặc tính hỗn dịch thu được: KTTP đạt $464{,}3 \pm 2{,}7\text{ nm}$, chỉ số đa phân tán PDI $0{,}410 \pm 0{,}034$, thế zeta $-9{,}1 \pm 0{,}5\text{ mV}$.
  • Làm khô hỗn dịch thành công bằng 2 phương pháp:
    • Bột đông khô: KTTP tái phân tán $499{,}6 \pm 0{,}2\text{ nm}$, PDI $0{,}420 \pm 0{,}010$, thế zeta $-10{,}4 \pm 0{,}2\text{ mV}$, độ ẩm $3{,}09%$, hiệu suất $\approx 100%$.
    • Bột phun sấy: KTTP tái phân tán $502{,}3 \pm 1{,}1\text{ nm}$, PDI $0{,}405 \pm 0{,}015$, thế zeta $-10{,}2 \pm 0{,}1\text{ mV}$, độ ẩm $1{,}00%$, hiệu suất $44%$.

Đóng góp của đề tài

  • Là nghiên cứu thực nghiệm đầu tiên tại Việt Nam ứng dụng thành công kỹ thuật nghiền bi (nghiền ướt) – một phương pháp top-down cơ học an toàn, thân thiện với môi trường và không sử dụng dung môi hữu cơ – để bào chế tiểu phân nano aspirin dưới 500 nm.
  • Cung cấp bộ dữ liệu thực nghiệm toàn diện về ảnh hưởng của từng loại polyme (PEG, PVA, NaCMC, PVP, HPMC, Carbomer), loại chất diện hoạt (NaLS, Poloxamer, Tween), tỷ lệ tá dược, kích cỡ bi, tần số và thời gian nghiền đến các chỉ tiêu hóa lý của hệ nano.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế

  • Độ lớn trị tuyệt đối của thế zeta trong các công thức còn thấp (dao động quanh $-9{,}1$ đến $-10{,}4\text{ mV}$), cho thấy độ ổn định tĩnh điện của hỗn dịch trong môi trường lỏng chưa cao, nguy cơ tái kết tụ có thể xảy ra nếu bảo quản dài ngày dạng lỏng.
  • Hiệu suất của quá trình phun sấy ở quy mô thiết bị phòng thí nghiệm còn thấp ($44%$) do lượng bột thất thoát bám dính trên thành buồng sấy và thất thoát theo dòng khí xả.
  • Khóa luận mới dừng lại ở đánh giá tính chất hóa lý in vitro, chưa tiến hành thử nghiệm độ ổn định dài hạn theo thời gian và đánh giá sinh khả dụng in vivo trên động vật thực nghiệm.

Hướng nghiên cứu tiếp

  • Khảo sát bổ sung các tá dược bảo vệ đông khô hoặc phối hợp hệ chất diện hoạt/polyme khác nhằm nâng cao giá trị thế zeta, tăng cường độ ổn định cho hệ nano.
  • Tối ưu hóa các thông số kỹ thuật của thiết bị phun sấy (nhiệt độ khí vào, tốc độ bơm dịch, áp suất khí phun) để nâng cao hiệu suất thu hồi bột nano.
  • Thực hiện các nghiên cứu đánh giá độ ổn định của bột nano aspirin theo thời gian và đánh giá sinh khả dụng in vivo so sánh với aspirin nguyên liệu trên mô hình động vật.

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng thụ hưởng: Sinh viên, học viên cao học chuyên ngành Bào chế và Công nghiệp Dược phẩm, các nhà nghiên cứu công nghệ dược phẩm đang phát triển hệ phân tán nano nhằm cải thiện độ hòa tan cho các hoạt chất thuộc nhóm BCS II và IV.
  • Nội dung có giá trị tham khảo cao:
    • Quy trình khảo sát và tối ưu hóa từng bước các thông số kỹ thuật nghiền bi hành tinh (kích thước bi, tỷ lệ phối hợp bi, tần số và thời gian nghiền).
    • Phương pháp xây dựng công thức ổn định hệ phân tán nano sử dụng chất ổn định polyme HPMC kết hợp chất diện hoạt NaLS.
    • Quy trình vận hành và so sánh thực nghiệm giữa hai phương pháp chuyển dạng hỗn dịch nano thành bột khô (phun sấy và đông khô).

Câu hỏi thường gặp

1. Kỹ thuật nghiền bi ướt được tối ưu trong đề tài đã đưa kích thước tiểu phân aspirin về dải giá trị nào?
Quá trình nghiền bi ướt tối ưu (tần số 30 Hz, thời gian 50 phút) đã thu nhỏ kích thước tiểu phân aspirin từ kích thước micromet ban đầu xuống $464{,}3 \pm 2{,}7\text{ nm}$ ở dạng hỗn dịch. Sau khi làm khô, kích thước hạt khi tái phân tán trong nước đạt $499{,}6 \pm 0{,}2\text{ nm}$ (đông khô) và $502{,}3 \pm 1{,}1\text{ nm}$ (phun sấy).

2. Thành phần công thức tối ưu để bào chế hỗn dịch nano aspirin gồm những gì?
Công thức tối ưu cho một mẻ nghiền gồm: 2,5 g Aspirin nguyên liệu, 0,25 g HPMC (chất ổn định polyme, tỷ lệ 10% kl/kl so với dược chất), 0,125 g NaLS (chất diện hoạt, tỷ lệ 5% kl/kl so với dược chất) và 12,5 mL nước tinh khiết làm môi trường phân tán.

3. Tại sao tần số nghiền 30 Hz và thời gian nghiền 50 phút lại được lựa chọn làm thông số tối ưu?
Ở tần số 30 Hz, thiết bị tạo ra sự kết hợp tối ưu giữa lực va chạm và lực mài mòn, giúp tiểu phân đạt kích thước nhỏ nhất (479,5 nm); trong khi ở tần số thấp hơn (20–25 Hz) lực tác động không đủ mạnh, còn ở tần số cao hơn (35 Hz) lực ly tâm ép bi vào thành buồng cản trở va đập. Về thời gian, nghiền đến 50 phút kích thước tiểu phân đạt cực tiểu (464,3 nm); nếu tiếp tục kéo dài lên 60–70 phút, kích thước hạt tăng nhẹ trở lại do hiện tượng tái kết tụ tiểu phân.

4. Hai phương pháp làm khô (phun sấy và đông khô) có ưu và nhược điểm gì theo số liệu thực nghiệm của khóa luận?
Phương pháp đông khô đạt hiệu suất thu hồi bột gần như tuyệt đối ($\approx 100%$) nhưng bột có vài mảng dính và độ ẩm còn cao ($3{,}09%$). Ngược lại, phương pháp phun sấy tạo ra bột tơi mịn màu trắng với độ ẩm thấp ($1{,}00%$) nhưng hiệu suất thu hồi thấp hơn ($44%$) do dính thiết bị. Cả hai phương pháp đều bảo tồn tốt kích thước tiểu phân nano sau khi tái phân tán (khoảng 500 nm).

5. Phương pháp định lượng aspirin trong nghiên cứu được tiến hành như thế nào?
Aspirin được định lượng bằng phương pháp đo quang phổ UV-VIS tại bước sóng cực đại $\lambda_{\max} = 267{,}5\text{ nm}$ trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Phương trình hồi quy đường chuẩn là $y = 0{,}0031x + 0{,}0107$ với hệ số tương quan $R^2 = 1$ trong khoảng tuyến tính từ 50 đến 250 $\mu\text{g/mL}$.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Dương Ngọc Cầm đã nghiên cứu thành công quy trình bào chế nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền bi ướt với kích thước tiểu phân dưới 500 nm. Đề tài đã tối ưu hóa toàn diện công thức (sử dụng 10% HPMC và 5% NaLS) cùng các thông số vận hành thiết bị nghiền (30 Hz trong 50 phút phối hợp 4 kích cỡ bi $ZrO_2$), đồng thời chuyển đổi thành công hỗn dịch sang dạng bột khô bằng phương pháp đông khô và phun sấy. Các kết quả thực nghiệm và thông số lý hóa được xác lập trong nghiên cứu cung cấp cơ sở khoa học và thực tiễn quan trọng cho việc ứng dụng kỹ thuật nghiền bi trong công nghệ nano hóa các dược chất khó tan tại Việt Nam.