CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1. Tổng quan Aspirin 1. Tên gọi, công thức Hình 1. Cấu trúc của Aspirin - Công thức phân tử: C9H8O4 hoặc CH3COOC6H4COOH hoặc HC9H7O4 [1, 36], trọng lượng phân tử 180,2 ĐvC [1].
- Tên IUPAC: acid 2-(acetyloxy)benzoic [1]. - Tên gọi khác: acetylsalicylic acid, 2-acetoxybenzoic acid, 2-(acetyloxy)benzoic acid [1]. Tính chất vật lý - Tinh thể không màu, bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng[1], không mùi hoặc có mùi nhạt [17, 30]. - Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% [1].
- Điểm chảy: khoảng 143oC [1]. Tính chất hóa học - Aspirin có pKa=3,49 (ở 25oC), tính acid yếu [32]. - Độ ổn định: ổn định trong không khí khô, trong không khí ẩm dần dần thủy phân thành salicylic acid và acetic acid [17]. Định tính Theo Dược điển Việt Nam V, các phương pháp định tính aspirin [1]: - Phương pháp A: So sánh phổ hồng ngoại với phổ chuẩn.
- Phương pháp B: Đun sôi 0,2 g chế phẩm với 4 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) trong 3 phút, để nguội và thêm 5 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT). Tủa 2 Tieu luan kết tinh được tạo thành. Tủa sau khi được lọc, rửa với nước và sấy khô ở 100 °C đến 105°C, có điểm chảy từ 156°C đến 161°C. - Phương pháp C: Trong một ống nghiệm, trộn 0,1 g chế phẩm với 0,5 g calci hydroxyd (TT).
Đun hỗn hợp và cho khói sinh ra tiếp xúc với miếng giấy lọc đã được tẩm 0,05 ml dung. - Phương pháp D: Hòa tan bằng cách đun nóng khoảng 20 mg tủa thu được từ phép định tính B trong 10 ml nước và làm nguội. Dung dịch thu được cho phản ứng (A) của salicylat. Định lượng Để xác định hàm lượng trong chế phẩm, người ta sử dụng các phương pháp sau: - Phương pháp chuẩn độ [1].
- Phương pháp đo quang [20, 41]. - Phương pháp HPLC [9, 11, 17]. Dược động học Hấp thu: Khi uống, aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa. Một phần aspirin được thủy phân thành salicylat trong thành ruột.
Sau khi vào tuần hoàn, phần aspirin còn lại cũng nhanh chóng chuyển thành salicylat, tuy nhiên trong 20 phút đầu sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết tương. Cả aspirin và salicylat đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Phân bố: Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ từ 80 - 90% và được phân bố rộng, với thể tích phân bố ở người lớn là 170 ml/kg. Khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương và tăng thể tích phân bố.
Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, vào được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai. Chuyển hóa: Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan, với các chất chuyển hóa là acid salicyluric, salicyl phenolic glucuronid, salicylic acyl glucuronid, acid gentisuric. Các chất chuyển hóa chính là acid salicyluric và salicyl phenolic glucuronid dễ bị bão hòa và dược động theo phương trình Michaelis Menten, các chất chuyển hóa còn lại theo động học bậc 1, dẫn đến kết quả tại trạng thái cân bằng, nồng độ salicylat trong huyết tương tăng không tuyến tính với liều. Sau liều 325 mg aspirin, thải trừ tuân 3 Tieu luan theo động học bậc 1 và nửa đời của salicylat trong huyết tương là khoảng 2 - 3 giờ; với liều cao aspirin, nửa đời có thể tăng đến 15 - 30 giờ.
Thải trừ: Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu, lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30% liều dùng thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước tiểu acid hóa. Thải trừ qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận, thải trừ tích cực qua ống thận và tái hấp thu thụ động qua ống thận. Salicylat có thể được thải qua thẩm tách máu [2]. Tác dụng dược lý Aspirin là một dẫn chất của acid salicilic, được xếp vào nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm.
Ngoài ra, nó còn có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, khi dùng liều thấp kéo dài có thể phòng ngừa đau tim và hình thành cục máu đông gây tắc nghẽn trong mạch máu [2]. Chỉ định Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt. Vì có tỷ lệ cao về tác dụng phụ đến đường tiêu hóa, nên aspirin hay được thay thế bằng paracetamol, dung nạp tốt hơn. Aspirin cũng được sử dụng trong chứng viêm cấp và mạn như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thoái hóa) xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp.
Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin được sử dụng trong một số bệnh lý tim mạch như đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim và dự phòng biến chứng tim mạch ở các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao. Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị và dự phòng một số bệnh lý mạch não như đột quỵ. Aspirin được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối [2]. Chống chỉ định Không dùng aspirin cho các trường hợp sau [2]: - Người đã có triệu chứng hen, viêm mũi, mày đay khi sử dụng aspirin hoặc các NSAIDs khác.
- Có tiền sử bệnh hen - Suy gan, suy thận, suy tim vừa và nặng. - Người mắc bệnh ưu chảy máu, giảm tiểu cầu - Người loét dạ dày, tá tràng. 4 Tieu luan - Phụ nữ mang thai trong 3 tháng cuối của thai kì. Tương tác thuốc Nồng độ salicylat trong huyết tương ít bị ảnh hưởng bởi các thuốc khác, nhưng việc dùng đồng thời với aspirin làm giảm nồng độ của indomethacin, naproxen, và fenoprofen.
Tương tác của aspirin với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu, và với methotrexat, thuốc hạ glucose máu sulphonylurea, phenytoin, acid valproic làm tăng nồng độ thuốc này trong huyết thanh và tăng độc tính. Tương tác khác của aspirin gồm sự đối kháng với natri niệu do spironolacton và sự phong bế vận chuyển tích cực của penicilin từ dịch não - tủy vào máu. Aspirin làm giảm tác dụng các thuốc acid uric niệu như probenecid và sulphinpyrazol [2]. Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường Hiện nay trên thị trường aspirin chủ yếu được bào chế ở dạng viên nén.
Một số sản phẩm của aspirin trên thị trường Dạng bào chế Biệt dược Hãng sản xuất Hàm lượng Aspirin Vidipha, VN 81mg, 325mg Viên nén quy ước Norwich® Chattem 325mg Aspirin Aspirin Domesco, VN 81mg Aspirin 100mg Traphaco, VN 100mg Viên bao tan ở ruột Aspirin Bayer 325mg Caplets® Bột pha hỗn dịch 1000mg, 250mg Aspegic Sanofi, Pháp uống Viên sủi Aspifa Pharmedic, VN 325mg Aspiri Thuốc đạn Perrigo 300mg, 600mg Suppositories 5 Tieu luan 1. Tổng quan về hạt nano thuốc 1. Tổng quan về công nghệ nano Công nghệ nano là khoa học sáng tạo, phân tích, thiết kế các nguyên liệu, thiết bị và hệ thống bằng các thao tác, sắp xếp ở mức nguyên tử, phân tử và các cấu trúc siêu phân tử, đồng thời ứng dụng các đặc tính và hiện tượng mới xuất hiện khi vật chất ở kích thước nano hay nhỏ hơn 1µm [3, 5, 41]. Công nghệ nano có một lịch sử phát triển và ứng dụng lâu dài.
Tuy nhiên, những tiến bộ khoa học quan trọng trong lĩnh vực này mới diễn ra trong hai thập kỉ vừa qua [41]. Ý tưởng xây dựng vật chất từ các mức phân tử và nguyên tử do nhà vật lý Richard Feynmen đưa ra vào năm 1959, còn khái niệm và các thử ghiệm đầu tiên về công nghệ nano được hình thành và hoàn chỉnh vào những năm 1970 [3]. Nhưng phải đến đầu thế kỉ 19 Heterogeneous catalysts, chất xúc tác và chất phản ứng nằm ở pha khác nhau là một trong những ví dụ đầu tiên được phát triển (Roger và cộng sự, 2001). Ứng dụng sớm nhất trong dược phẩm là Danazol được xay bằng máy nghiền hạt cho kích thước hạt trung bình là 169nm (Robertson, 1983).
Việc sử dụng Danazol ở kích thước nano giúp tăng sinh khả dụng đường uống (82,3 ± 10,1%) so với sử dụng dạng thuốc lưu hành ở thời điểm đó (5,1 ± 1,9%) [41]. Công nghệ nano đã và đang tác động tới cuộc sống, tạo ra cuộc cách mạng lớn về mô hình và hiệu năng sản xuất trong tất cả các lĩnh vực công nghiệp. Trong bào chế thuốc, nhờ ứng dụng công nghệ nano, nhiều công thức và đường dùng thuốc mới đã được phát triển, tăng hiệu quả điều trị, đặc biệt là giúp phát triển các dạng thuốc tác dụng tại đích, điều trị một cách hiệu quả nhiều loại bệnh [3]. Sản phẩm đầu tiên sử dụng công nghệ nano được FDA phê chuẩn là ® Rapamune (Sirolimus) – một chất ức chế miễn dịch được phát triển bởi Wyeth Enterprises.
Sản phẩm thứ hai được chấp thuận bởi FDA là Tricor® được phát triển bởi Abott lab laboratory [41]. Tổng quan về các thuốc đường uống bào chế ở dạng nano bằng các phương pháp khác nhau trên thị trường hiện nay và các nghiên cứu dược phẩm được trình bày trong bảng 1. 6 Tieu luan Bảng 1. Tổng quan về các thuốc đường uống bào chế ở dạng nano trên thị trường hiện nay và các nghiên cứu dược phẩm Phương Dạng Tên thuốc Công ty Chỉ Định pháp bào Trạng thái bào chế chế Rapamune Ức chế miễn Bán trên Sirolimus Nghiền bi Viên nén ® / Wyeth dịch thị trường Emend ® / Thuốc chống Viên Bán trên Aprepitant Nghiền bi Merck nôn nang thị trường Tricor®/A Thuốc hạ Đồng nhất ở Bán trên Fenofibrate Viên nén bbott cholesterol máu áp suất cao thị trường Megace ® Megestrol ES / Par Thuốc kích thích Hỗn dịch Bán trên Nghiền bi acetate Pharmaceu thèm ăn uống thị trường tical Gris-PEG Griseofulvi Thuốc chống Phản ứng Bán trên ®/ Viên nén n nấm đồng kết tủa thị trường Novartis Cesamet®/ Thuốc chống Phản ứng Viên Bán trên Nabilon Lilly nôn đồng kết tủa nang thị trường Thuốc đối kháng Phản ứng Hỗn dịch Invivo Danazol estrogen đồng kết tủa nano ( chó ) Hỗn dịch Invivo Naproxen Chống viêm Nghiền bi nano ( chuột ) Thuốc kháng tiểu Cilostazol Nghiền bi Hỗn dịch Invivo cầu và giãn mạch 7 Tieu luan máu nano ( chó ) Invivo Ketoprofen Chống viêm Nghiền bi Pellet ( chó ) Đồng nhất ở Hỗn dịch Invivo Cyclosporine Ức chế miễn dịch áp suất cao nano ( lợn ) Sporonolacto Đồng nhất áp Hỗn dịch Invivo Lợi tiểu ne suất cao nano (chuột ) 1.
Nguyên tắc tăng sinh khả dụng thuốc của hỗn dịch nano Người ta ước tính rằng có đến 90% các ứng cử viên phát triển thuốc mới có độ tan trong nước kém và thuộc loại II hoặc IV trong hệ thống phân loại Sinh dược học [12, 29].