ĐẶT VẤN ĐỀ Để đạt kết quả tối ưu khi sử dụng thuốc để điều trị cho bệnh nhân, cần đến sự hiểu biết về dược động học, dược lực học và dược di truyền của thuốc. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, đáp ứng thuốc giữa các cá thể với cùng một loại thuốc rất khác nhau. Trong đó, đáp ứng kém/gặp phản ứng có hại khi dùng thuốc chiếm tới 25 - 50% số bệnh nhân. Có nhiều yếu tố tác động và gây nên sự khác biệt về đáp ứng thuốc giữa các cá thể như kiểu gen, tuổi tác, giới tính, nhịp sinh học, các bệnh mắc kèm, chế độ ăn, hành vi thói quen,.Các nghiên cứu dược di truyền cho thấy 20 - 30% sự khác biệt về đáp ứng thuốc là do các đa hình di truyền [53, 104].
Chính vì vậy, y học cá thể hóa dựa vào kiểu gen của từng bệnh nhân là xu hướng điều trị được giới y học hướng đến trong tương lai, với mong muốn tăng hiệu quả điều trị và giảm thiểu các tác dụng phụ ở bệnh nhân [41]. Một số đa hình gen IL28B đã được nghiên cứu và chứng minh là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa với kết quả điều trị, đặc biệt là ở các bệnh nhân viêm gan C mạn tính [51]. Viêm gan virut C (HCV) hiện là một vấn đề sức khỏe mang tính toàn cầu, với ước tính tỉ lệ người mắc chiếm khoảng 3% dân số thế giới (120 - 180 triệu người). Trong đó, chỉ 1 lượng nhỏ bệnh nhân mắc HCV cấp tính có khả năng đào thải virut một cách tự nhiên, còn lại (khoảng 70 - 80%) trở thành dạng viêm gan mạn tính, là nguyên nhân của các bệnh lý khác về gan như xơ gan hay ung thư biểu mô tế bào gan [60].
Phác đồ tiêu chuẩn trước đây được sử dụng là Pegylated Interferon alfa (PEG- IFN-α) và ribavirin (RBV). Tuy nhiên, phác đồ này có nhiều hạn chế, như chi phí cao, có nhiều tác dụng phụ và thời gian điều trị kéo dài. Do đó, việc dự đoán kết quả điều trị dựa trên kiểu gen IL28B mang lại nhiều ý nghĩa, giúp bệnh nhân và bác sĩ có cơ sở để đưa ra quyết định trị liệu phù hợp [69]. Nhiều tổ chức trên thế giới như Hiệp hội thực hiện dược di truyền học lâm sàng (CPIC), Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA), Cơ quan quản lý Dược phẩm Thụy Sĩ (Swissmedic), Cơ quan Dược phẩm và Thiết bị Y tế Nhật Bản (PMDA) và Hệ thống Y tế Canada (HCSC) đã đưa ra các hướng dẫn điều trị trên lâm sàng, các khuyến cáo trên nhãn thuốc dựa trên kiểu gen IL28B [69, 115].
Interferon (IFN) loại I (thường nhắc đến IFN-α và β) được sử dụng trên lâm sàng để điều trị các bệnh do virut, các loại ung thư khác nhau và bệnh đa xơ cứng. Tuy nhiên, các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị bằng IFN loại I như ức chế tạo máu, ảnh hưởng đến thần kinh và các triệu chứng giống cúm,… cho thấy 1 nhu cầu cần phải tìm ra các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn và ít độc tính hơn. Theo đó, nhiều nghiên cứu được tiến hành và chỉ ra, IFN-λ khi dùng trên lâm sàng để điều trị các bệnh do virut có thể biểu hiện độc tính ít hơn so với IFN-α. Điều này cho thấy những tiềm năng mới của IFN-λ trong điều trị lâm sàng [27].
Trong khi đó, tại Việt Nam, các thông tin về IFN-λ nói chung và các nghiên cứu về ảnh hưởng của đa hình gen IL28B (mã hóa IFN-λ ) tới đáp ứng thuốc vẫn còn mới và chưa nhiều. Từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng quan về đa hình gen IL28B và sự ảnh hưởng của đa hình gen tới đáp ứng thuốc” với các nội dung chính: 1. Tổng quan về Interferon và gen IL28B 2. Tổng quan về đa hình gen IL28B và ảnh hưởng của đa hình gen tới đáp ứng thuốc 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.
Đối tượng nghiên cứu - Các nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu PubMed, các báo cáo, sách, tài liệu, giáo trình,… về gen, đa hình gen IL28B, ảnh hưởng của đa hình IL28B tới đáp ứng thuốc. - Các guideline hướng dẫn về thuốc có ảnh hưởng bởi IL28B và ảnh hưởng của đa hình gen tới đáp ứng lâm sàng. - Các bài báo, công trình nghiên cứu khoa học y dược được đăng tải trên tạp chí trong nước. - Các trang web: https://www.org/ https://www.
Phương pháp nghiên cứu Tìm kiếm tài liệu: Sử dụng từ khóa “IL28B”, “PEG-IFN α”, “polymorphism”, “Drug response” và các từ đồng nghĩa trình bày trong Bảng 1. Sử dụng phương pháp tìm kiếm nâng cao, với các toán tử “OR” và “AND” để thiết lập cụm từ khóa tìm kiếm tài liệu. Đọc nhanh tóm tắt để tìm tài liệu phù hợp. Tìm bản toàn văn và đọc tài liệu.
Từ khóa tìm kiếm Từ khóa Các từ khóa đồng nghĩa/liên quan IFN lambda, IL28B, interleukin 28B, IL-28C, IFN-lambda-3, IL28B interleukin-28C, IFN-λ3 Polymorphisms, Genetic Polymorphisms, Single Nucleotide Polymorphism Polymorphism, SNP, genetic variation, variant, đa hình, biến thể, đa hình đơn nucleotit, đa hình gen Predictive, predict, response, therapeutic response, drug Drug response metabolism, dự đoán, đáp ứng thuốc, đáp ứng điều trị Tổng hợp, phân tích các tài liệu tìm được và viết báo cáo tổng quan. TỔNG QUAN VỀ INTERFERON VÀ GEN IL28B 1. Giới thiệu chung về interferon 1. Cytokin Trong cơ thể, các tế bào tương tác với nhau qua tín hiệu hóa học, điều này đặc biệt thể hiện rõ trong các đáp ứng miễn dịch.
Một chất hóa học do 1 tế bào tiết ra để kích hoạt hay kìm hãm tác dụng của 1 tế bào khác là cytokinin, hay còn được gọi là cytokin. Tên gọi này là sự kết hợp của: Cyto (tế bào) và kinin (chất gây tác dụng). Từ những năm 1950 đến 1979 của thế kỷ 20, người ta phát hiện ra những cytokin đầu tiên. Chúng là sản phẩm của quá trình viêm và miễn dịch, có trọng lượng phân tử thấp, đóng vai trò truyền tin và tác động lên các tế bào khác nhau [3].
Cytokin là các protein do các tế bào hoạt hóa tiết ra, tác dụng đa hướng, đa năng, có thể tác dụng lên chính các tế bào tiết ra chúng và nhiều loại tế bào khác. Do đó, ngoài tên cytokin, chúng còn được gọi với nhiều tên khác: - Tên gọi theo chức năng sinh học của cytokin: interleukin (chất tác động giữa các bạch cầu), hoạt hóa lympho bào (lymphocyte activating factor), kích thích phân bào (mitogenic protein),… - Tên gọi theo các tế bào tiết ra chúng: lymphokin, monokin,… - Tên gọi theo một số tên đã quen dùng từ trước: interferon, yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor),… [3] 1. Interferon Interferon (IFN) là các cytokin loại II giúp cơ thể chống lại các tác nhân ngoại lai như virut, vi khuẩn, ký sinh trùng và tế bào ung thư. Sau khi phát hiện bởi Isaacs và Lindenmann vào năm 1957, IFN đã thu hút sự chú ý của cộng đồng khoa học trên toàn thế giới.
Tuy nhiên, ban đầu các nhà nghiên cứu chỉ có thể xác minh sự tồn tại và chức năng của chúng mà chưa thể tạo ra đủ số lượng IFN cho các ứng dụng lâm sàng và nghiên cứu tiếp theo. Năm 1986, 29 năm sau khi phát hiện ra IFN, sự phát triển của công nghệ sinh học đã cho phép sản xuất một lượng lớn IFN. Điều này cho phép ứng dụng phổ biến và rộng rãi IFN trong cả nghiên cứu và lâm sàng, mở ra một kỷ nguyên mới cho IFN [106]. Năm 2003, hai phòng thí nghiệm đã độc lập phát hiện ra loại IFN thứ ba là IFN-lamda (IFN-λ).
IFN-λ có ba dạng phụ là IFN-λ1, IFN-λ2 và IFN-λ3 hay còn được gọi tên lần lượt là IL-29, IL-28A và IL-28B [47, 88]. Những IFN mới này sau đó đã được chứng minh là có tác dụng chống virut, được chính thức 4 phân loại là IFN loại III. Chỉ bảy năm sau, lần đầu tiên các chế phẩm có bản chất là IFN loại III được phát triển bởi công ty BMS và Zymo Genetic bước vào thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba. Vào tháng 1 năm 2013, một loại IFN mới là IFNL4 được báo cáo và tạo ra một sự bùng nổ mới trong lĩnh vực nghiên cứu IFN [78].
Các IFN là một nhóm glycoprotein được sản xuất bởi các tế bào của hệ miễn dịch ở hầu hết động vật, có hoạt tính chống lại virut, vi khuẩn hoặc ký sinh trùng hoặc tế bào ung thư một cách không đặc hiệu. Nó chỉ được sản xuất khi có mặt các chất sinh IFN (còn gọi là interferonogen). Để chống lại virut, IFN ức chế quá trình sao chép RNA thông tin của virut, dẫn đến ức chế sự sinh sản của virut, ảnh hưởng đến sinh trưởng và phân hóa của các tế bào khối u và tế bào bình thường nhất định nào đó [3]. Chính bởi vậy, IFN được sử dụng như một chất điều trị không đặc hiệu cho mọi nhiễm trùng do virut.
Tuy nhiên, IFN không phải chỉ sinh ra trong các tế bào bị nhiễm virut, IFN còn được tạo ra khi tế bào bị kích thích bởi một số chất lạ khác như: axit nucleic, vi khuẩn, độc tố của vi khuẩn, rikettsia, nguyên sinh động vật. Trong các tế bào không bị nhiễm virut, các gen chịu trách nhiệm tổng hợp IFN luôn ở trạng thái không hoạt động, do đó ở tế bào bình thường không tạo ra IFN. Khi virut xâm nhập hoặc các chất kích thích ngoại lai khác vào tế bào, chúng giải tỏa sự kìm hãm và hoạt hóa các gen này, dẫn đến tổng hợp IFN. IFN một phần ở lại trong tế bào, còn phần lớn ngấm qua màng tế bào để tác động vào các tế bào khác.
Thông thường, IFN bao gồm 130-170 axit amin với trọng lượng phân tử 20∼100 kD và dễ bị phân hủy bởi các protease, diethyl, chloroform và ketone. Độ ổn định nhiệt của IFN khác nhau tùy thuộc nguồn gốc của chúng [31]. Ở nhiệt độ cao, hoạt tính của IFN ở người thường kém ổn định hơn so với các loài khác. Trong hầu hết các trường hợp, sự giảm hoạt tính của các IFN được quan sát sau 1 giờ ở 56 đến 60° C.
Tuy nhiên, các IFN có độ ổn định trên khoảng pH rộng [107]. Phần lớn RNA và DNA của virut đều nhạy cảm với IFN nhưng cơ chế và cường độ tác động thay đổi tùy loại virut. IFN chỉ có tác dụng chống virut ở bên trong tế bào, không có tác dụng chống virut bên ngoài tế bào và không trực tiếp tác động làm phân giải virut. IFN cảm ứng tế bào chủ sản xuất ra các ptotein quan trọng giúp chống lại virut như các protein kinase phụ thuộc RNA, 2 ′, 5′-oligoadenylate synthetase, RNase L và Mx GTPase.
Qua đó, ức chế tổng hợp hoặc phân hủy mRNA và các protein của virut,…[84].