CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Công thức hóa học Hình 1. Cấu trúc hóa học của betamethason dipropionat Khối lượng phân tử: 504,59 g/mol. Tên khoa học: [9-flouro-11β-hydroxy-16β-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien- 17,21-diyl] dirpopionate.
Tính chất lý hóa - Betamethason dipropionat ở dạng bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. - Độ tan: thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, dicloromethan, hơi tan trong ethanol. - Góc quay cực riêng: αD từ +63o đến +70o. Dược lý - Betamethason dipropionat là dạng muối của betamethason có tác dụng chống viêm mạnh hơn hydrocortison khoảng 30 lần, chống dị ứng và ức chế miễn dịch mạnh [3].
- Betamethason được dùng để uống, tiêm, tiêm tại chỗ, hít hoặc bôi để điều trị nhiều bệnh có chỉ định dùng corticoid như bệnh thấp khớp, bệnh collagen, bệnh ngoài da, bệnh nội tiết, bệnh ở mắt, hô hấp, máu, ung thư và nhiều bệnh khác (trừ các trạng thái suy thượng thận thì thường dùng hydrocortison kèm bổ sung fludrocortison). Do có ít ảnh hưởng đến chuyển hóa muối nước, nên betamethason rất phù hợp trong những trường hợp bệnh lý mà giữ nước và bất lợi [3]. Chỉ định 2 Luan van thac si Betamethason được chỉ định dùng trong nhiều bệnh thấp khớp, bệnh collagen, dị ứng, bệnh ngoài da, bệnh nội tiết, bệnh ở mắt, hô hấp, máu, ung thư và nhiều bệnh khác có đáp ứng với liệu pháp corticosteroid [5]. + Các bệnh thấp khớp như: viêm khớp dạng thấp, viêm bao hoạt dịch cấp và bán cấp, viêm mỏm lồi cầu, viêm bao gân cấp không đặc hiệu, viêm cơ, viêm mô xơ, viêm gân, viêm khớp vẩy nến.
+ Các bệnh collagen như: Luput ban đỏ toàn thận bệnh xơ cứng bì, viêm da cơ. + Các trạng thái dị ứng như: cơn hen, hen phế quản mạn, viêm mũi dị ứng theo mùa hoặc quanh năm, viêm phế quản dị ứng nặng, viêm da dị ứng, phảm ứng quá mẫn với thuốc và vết côn trùng đốt (cắn). + Các bệnh về da như: thương tổn thâm nhiễm khu trú, phì đại của liken phẳng, ban vảy nến, sẹo lồi, luput ban dạng đĩa, ban đỏ đa dạng (hội chứng Stevens – Johnson), viêm da tróc vảy, viêm da tiếp xúc. + Các bệnh nội tiết như: suy vỏ thượng thận tiên phát hoặc thứ phát (dùng phối hợp với mineralocorticoid), tăng sản thượng thận bẩm sinh, viêm tuyến giáp không mưng mủ và tăng calci huyết do ung thư.
+ Các bệnh về mắt như: các quá trình viêm và dị ứng ở mắt và phần phụ. + Các bệnh hô hấp như: bệnh sarcoid triệu chứng, tràn khí màng phổi, xơ hóa phổi. + Các bệnh về máu như: giảm tiểu cầu tự phát hoặc thứ phát ở người lớn, thiếu máu tan máu mắc phải (tự miễn), phản ứng truyền máu. + Các bệnh tiêu hóa như: các bệnh viêm gan mạn tính tự miễn và các bệnh đại tràng, đợt tiến triển của bệnh Crohn và viêm loét đại trực tràng chảy máu.
+ Các bệnh ung thư như: diều trị tạm thời bệnh bạch cầu và u lympho ở người lớn và bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em. + Hội trứng thận hư: để hạ protein niệu và phù trong hội chứng thận hư không tăng urê huyết tiên phát hoặc do luput ban đỏ. Một số chế phẩm chứa betamethason dipropionat trên thị trường - Kem bôi: Beclogen cream, hàm lượng: 0,05%(kl/kl) , nước sản xuất: Hàn Quốc. - Kem bôi: Dibetalic, hàm lượng 0,064% (kl/kl), nước sản xuất: Việt Nam.
- Kem bôi: Beprosone, hàm lượng 0,064% (kl/kl), nước sản xuất: Malaysia. 3 Luan van thac si - Gel bôi: Betamethason, hàm lượng 0,064% (kl/kl), nước sản xuất:Việt Nam. Tổng quan về vi nhũ tương 1. Định nghĩa về vi nhũ tương “Vi nhũ tương là hệ phân tán vi dị thể, gồm pha dầu và pha nước phân tán đồng nhất vào nhau và được ổn định bởi phân tử các chất diện hoạt trên bề mặt phân cách hai pha, có tính đẳng hướng về mặt quang học, ổn định về mặt nhiệt động học giống một dung dịch lỏng” [31].
VNT có các thành phần chính là pha dầu và các chất tan trong dầu, pha nước và các chất tan trong nước, các chất diện hoạt và đồng diện hoạt đóng vai trò tác nhân hình thành và ổn định vi nhũ tương bằng cách giảm sức căng bề mặt phân cách hai pha. Ưu nhược điểm của vi nhũ tương Ưu điểm: - Hệ VNT làm tăng khả năng hòa tan của dược chất trong hệ, đặc biệt với các dược chất ít tan trong nước, do đó có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc [29]. VNT có thể áp dụng cho một số dạng bào chế như viên nang mềm, thuốc dùng ngoài da và niêm mạc. - Chất diện hoạt và đồng diện hoạt trong vi nhũ tương có thể làm giảm tính đối kháng của hàng rào khuếch tán của biểu bì do đó dược chất có thể thấm qua da dễ dàng hơn [29].
- Làm tăng độ ổn định của dược chất, đặc biệt đối với các dược chất dễ bị thủy phân trong nước [63]. - Là dạng thuốc có độ ổn định cao về nhiệt động học, bền vững, không bị phân lớp sau thời gian bảo quản dài [29]. - Hình thức VNT trong, đẹp hơn so với nhũ tương thông thường. - Có thể dùng VNT để bào chế các thuốc có tác dụng kéo dài.
- Kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản [29]. Nhược điểm: 4 Luan van thac si - Việc xác định tỷ lệ các thành phần trong công thức bào chế để tạo thành vi nhũ tương rất khó khăn [63]. - Sử dụng lượng chất diện hoạt khá cao so với bình thường [29]. - Giá thành cao.
Khả năng ứng dụng của vi nhũ tương: - Với những ưu điểm như trên, vi nhũ tương của nhiều dược chất đã được nghiên cứu bào chế và kết quả đã cho thấy hệ vi nhũ tương làm tăng hấp thu, sinh khả dụng, tăng độ ổn định của thuốc. Hệ vi nhũ tương có thể được dùng theo nhiều đường dùng khác nhau như: đường uống, đường tiêm tĩnh mạch, qua da, hô hấp,… - So với dạng dung dịch, vi nhũ tương có thể phối hợp được nhiều loại dược chất hơn, hàm lượng dược chất lớn hơn, qua đó mở rộng phạm vi bào chế, đặc biệt là những dược chất khó tan trong nước. Thành phần của vi nhũ tương Thành phần cơ bản của VNT bao gồm: Pha dầu, pha nước, chất diện hoạt và chất đồng dung môi [44]. Pha dầu: Gồm những chất lỏng không phân cực như dầu lạc, dầu đậu tương, dầu hướng dương, isopropyl myristat, triglycerid mạch trung bình, acid oleic,… và các chất đồng tan với dầu như methanol, tinh dầu,…Trong số các tá dược thân dầu trên, isopropyl myristat được sử dụng rộng rãi nhất [44].
Pha nước: Gồm những chất lỏng phân cực như nước, ethanol, PEG và các chất dễ hòa tan hay đồng tan vào nước. Chất diện hoạt (surfactant): là các chất có khả năng làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha, qua đó giúp hình thành VNT. Các chất diện hoạt hay được sử dụng [1]: + Chất diện hoạt anion: Natri laurylsulfat, natri amoni stearate,… + Chất diện hoạt cation: Cetrimid,… + Chất diện hoạt không ion hóa: Tween, Span, Cremophor,… + Chất diện hoạt lưỡng tính: Acid amin, lecithin,… 5 Luan van thac si Trong thực tế, có thể phối hợp các chất diện hoạt khác loại với nhau, đặc biệt là phối hợp các chất diện hoạt không ion hóa và ion hóa có thể làm gia tăng vùng tạo VNT. Đồng diện hoạt (co-surfactant): Trong hầu hết các trường hợp, nếu chỉ sử dụng một mình chất diện hoạt (cps cấu tạo mạch đơn) thì không đủ làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu – nước để VNT hình thành.
Đối với các trường hợp này người ta sử dụng thêm một chất gọi là đồng diện hoạt. Những chất đồng diện hoạt thường là các alcol có độ dài mạch trung bình. Một số chất đồng diện hoạt hay dùng như isopropanol, n-propanol, alcol benzylic, tetraglycol, Trancutol P,… Vai trò của các đồng diện hoạt: + Cùng với chất diện hoạt làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu – nước. + Làm tăng độ linh hoạt bề mặt phân cách pha, do đó làm tăng entropy của hệ.
Từ đó thúc đẩy quá trình hình thành VNT. + Làm thay đổi hệ số phân bố dược chất giữa hai pha dầu/nước của hệ VNT. Từ đó ảnh hưởng đến vùng tạo VNT và khả năng giải phóng dược chất từ hệ. Cấu trúc của vi nhũ tương VNT có thể tồn tại với 3 dạng cấu trúc dưới dây: Hình 1.
Cấu trúc của vi nhũ tương [44] - VNT dầu/nước: các tiểu phân phân tán là các giọt dầu, pha phân tán là nước. - VNT nước/dầu: các tiểu phân phân tán là các giọt nước, pha phân tán là pha dầu. 6 Luan van thac si - VNT chuyển tiếp: Khi lượng pha dầu và pha nước tương đương nhau thì có thể xuất hiện trạng thái chuyển tiếp [44], [17]. Sự khác nhau giữa nhũ tương và vi nhũ tương Sự khác nhau giữa vi nhũ tương và nhũ tương được thể hiện trong bảng Tiêu chí Vi nhũ tương Nhũ tương Kích thước tiểu phân Nhỏ, từ 10 – 140 nm Lớn, từ 100 – 1000 nm Nhiệt động học Ổn định, khó tách lớp Không ổn định, dễ tách lớp Hình thức Trong, cho ánh sáng đi qua Đục như sữa, không cho ánh sáng đi qua Bào chế Đơn giản, không cần cung Phức tạp hơn, cần cung cấp cấp nhiều năng lượng nhiều năng lượng 1.
Phương pháp bào chế vi nhũ tương VNT là hệ sử dụng khá nhiều chất diện hoạt và đồng diện hoạt nên có khả năng nhũ hóa tốt. Tuy nhiên, trong một số trường hợp các tá dược có nhiệt độ nóng chảy cao, độ nhớt lớn có thể gia nhiệt nhẹ và sử dụng khuấy từ nhẹ. VNT có phương pháp bào chế đơn giản, được thể hiện trong sơ đồ hình 1. Dược chất Pha dầu Chất diện hoạt Đồng diện hoạt Hòa tan Dung dịch dầu Smix Dung dịch Nước cất Khuấy nhẹ Vi nhũ tương Hình 1.
Sơ đồ bào chế vi nhũ tương 7 Luan van thac si 1. Một số nghiên cứu về vi nhũ tương cho thuốc dùng qua da và niêm mạc 1. Một số nghiên cứu về vi nhũ tương chứa corticoid cho thuốc dùng ngoài da và niêm mạc Kesavan K. và cộng sự (2013) đã nghiên cứu hệ VNT kết hợp chitosan chứa dexamethason nhằm điều trị bệnh viêm màng bồ đào tại mắt.
Hệ VNT sử dụng isopropyl myristat làm pha dầu, Tween 80 làm chất diện hoạt và propylen glycol làm chất đồng diện hoạt. Hệ có kích thước tiểu phân trung bình nhỏ hơn 200 nm và thế zeta phù hợp. Nghiên cứu in-vivo trên mắt thỏ giữa hệ chitosan-VNT chứa dexamethason, dung dịch chứa dexamethason và chế phẩm trên thị trường cho thấy hệ chitosan-VNT cải thiện đáng kể khả năng chống viêm do viêm màng bồ đào gây ra.