I. Giới thiệu về Mesalamin và Viêm đại tràng
Luận án tập trung vào bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng. Mesalamin, hay 5-aminosalicylic acid (5-ASA), là thuốc kháng viêm aminosalicylat, chủ yếu dùng điều trị viêm đại tràng. Dạng bào chế thông thường dẫn đến hấp thu phần lớn dược chất vào máu, chuyển hóa ở gan và chỉ một lượng nhỏ đến đại tràng, giảm hiệu quả điều trị. Thuốc giải phóng tại đại tràng khắc phục điều này, đưa dược chất đến đích tác dụng, tăng hiệu quả và giảm tác dụng phụ. Luận án hướng đến giải quyết vấn đề này bằng việc phát triển pellet mesalamin có khả năng giải phóng kiểm soát tại đại tràng.
1.1. Đặc điểm Viêm đại tràng
Viêm đại tràng là bệnh viêm ruột mạn tính, tái phát và thuyên giảm luân phiên. Bệnh ảnh hưởng đến trực tràng và các đoạn đại tràng khác, gây đau bụng, tiêu chảy ra máu, giảm chất lượng sống và tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng. Mesalamin là thuốc điều trị đầu tay cho viêm đại tràng nhẹ đến trung bình. Corticoid cũng được sử dụng nhưng có nhiều tác dụng phụ khi dùng lâu dài. Do đó, mesalamin vẫn là lựa chọn ưu tiên cho các trường hợp nhẹ và trung bình. Nghiên cứu tập trung vào việc cải thiện hiệu quả điều trị bằng cách phát triển dạng bào chế mới, giúp đưa dược chất đến đúng vị trí cần thiết, giảm tác dụng phụ và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.
1.2. Mesalamin Tính chất và Phương pháp định lượng
Mesalamin là bột màu trắng hoặc xám nhạt, hình kim, dễ hút ẩm và bị sẫm màu khi tiếp xúc không khí. Ít tan trong nước, tan trong acid và kiềm loãng. Mesalamin dễ bị oxy hóa và quang hóa. Luận án sử dụng phương pháp quang phổ tử ngoại UV-VIS và sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) để định lượng mesalamin. Phương pháp sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS) được dùng để định lượng mesalamin trong huyết tương chó. Việc thẩm định kỹ các phương pháp này đảm bảo độ chính xác và tin cậy của kết quả nghiên cứu. Các đặc tính lý hóa của mesalamin là yếu tố quan trọng được xem xét trong quá trình bào chế pellet.
II. Bào chế pellet mesalamin
Phần này trình bày quá trình nghiên cứu bào chế pellet mesalamin. Tập trung vào việc xây dựng công thức và quy trình bào chế pellet sử dụng kỹ thuật đùn-tạo cầu. Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet, bao gồm thành phần tá dược, điều kiện đùn, sấy, và bao film được nghiên cứu kỹ lưỡng. Mục tiêu là tạo ra pellet mesalamin giải phóng kiểm soát tại đại tràng, tối ưu hóa công nghệ bào chế để đạt được hiệu quả giải phóng mong muốn.
2.1. Phương pháp bào chế pellet và tối ưu hóa công thức
Luận án sử dụng phương pháp đùn-tạo cầu để bào chế pellet nhân mesalamin. Công thức pellet được tối ưu hóa bằng cách thay đổi tỷ lệ các tá dược. Màng bao được thiết kế để kiểm soát giải phóng mesalamin tại đại tràng, sử dụng các polyme như zein, ethyl cellulose (EC), và Eudragit S100. Thiết kế thí nghiệm và phần mềm MODDE 12 được sử dụng để tối ưu hóa công thức màng bao, nhằm đạt được giải phóng có kiểm soát và đáp ứng yêu cầu về thời gian giải phóng (T10, T80). Các thí nghiệm in vitro được thực hiện để đánh giá khả năng giải phóng của pellet ở các điều kiện khác nhau.
2.2. Nâng cấp quy mô bào chế và kiểm soát chất lượng
Luận án mô tả quá trình nâng cấp quy mô bào chế pellet từ quy mô nhỏ lên quy mô 2 kg pellet nhân/mẻ bao. Quá trình này bao gồm việc xác định các thông số kiểm soát quan trọng, thiết lập các tiêu chuẩn chất lượng, và đánh giá nguy cơ mất ổn định trong quá trình sản xuất. Kiểm soát chất lượng được thực hiện nghiêm ngặt ở từng giai đoạn, từ nguyên liệu đến sản phẩm hoàn chỉnh. Tiêu chuẩn cơ sở cho pellet mesalamin được xây dựng dựa trên kết quả nghiên cứu. Đánh giá độ ổn định của pellet được tiến hành để đảm bảo chất lượng và tuổi thọ của sản phẩm.
III. Đánh giá In vitro và In vivo
Hiệu quả của pellet mesalamin được đánh giá cả in vitro và in vivo. Đánh giá in vitro tập trung vào khả năng giải phóng mesalamin trong các môi trường mô phỏng đường tiêu hóa. Đánh giá in vivo được thực hiện trên chó, sử dụng phương pháp hình ảnh X-quang để theo dõi sự di chuyển của pellet trong đường tiêu hóa và xác định sinh khả dụng của mesalamin. Kết quả thí nghiệm in vivo được phân tích và so sánh với kết quả in vitro để đánh giá tính chính xác của mô hình in vitro.
3.1. Đánh giá in vitro
Đánh giá in vitro được thực hiện để đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng của pellet mesalamin. Các thí nghiệm hòa tan in vitro được thực hiện trong các môi trường có độ pH khác nhau, mô phỏng các điều kiện ở dạ dày và ruột. Dữ liệu thu được được sử dụng để xác định các thông số quan trọng như T10 và T80, thể hiện thời gian cần thiết để giải phóng 10% và 80% mesalamin. Phân tích dữ liệu cho phép đánh giá hiệu quả của các công thức pellet khác nhau và chọn ra công thức tối ưu.
3.2. Đánh giá in vivo
Đánh giá in vivo trên chó được thực hiện để đánh giá sự di chuyển và hấp thu mesalamin từ pellet trong đường tiêu hóa. Phương pháp hình ảnh X-quang được sử dụng để theo dõi sự di chuyển của pellet trong thời gian thực. Phân tích dược động học được thực hiện để xác định các thông số như Cmax, Tmax, và AUC, thể hiện nồng độ tối đa, thời gian đạt nồng độ tối đa, và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian của mesalamin trong huyết tương. Kết quả này cho phép đánh giá hiệu quả của pellet mesalamin trong việc đưa mesalamin đến đại tràng và hấp thu vào máu.
IV. Kết luận và đề xuất
Luận án đã thành công trong việc xây dựng công thức và quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng. Kết quả in vitro và in vivo cho thấy pellet có khả năng giải phóng kiểm soát và hấp thu tốt mesalamin tại đại tràng. Đây là đóng góp quan trọng cho việc phát triển các chế phẩm mesalamin hiệu quả hơn trong điều trị viêm đại tràng. Các đề xuất cho nghiên cứu tiếp theo bao gồm việc nghiên cứu trên quy mô lớn hơn, thử nghiệm lâm sàng, và nghiên cứu về các tá dược mới để cải thiện hơn nữa hiệu quả và an toàn của sản phẩm.
