Luận Văn Thạc Sĩ Công Nghệ Hóa Học: Tổng Hợp Thuốc Propranolol

Luận văn thạc sĩ công nghệ hóa học tổng hợp thuốc propranolol nghiên cứu quy trình sản xuất, ứng dụng và hiệu quả trong điều trị bệnh tim mạch.

• Tác giả: Trần Nguyễn Hải Tài
• Người hướng dẫn: TS. Tống Thanh Danh
• Trường học: Đại học Bách Khoa - Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ hóa học
• Đề tài: Tổng hợp thuốc Propranolol
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• TÓM TẮT
• ABSTRACT
• LỜI CAM ĐOAN
• MỤC LỤC
• DANH SÁCH BẢNG
• DANH SÁCH HÌNH
• DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT
• 1. GIỚI THIỆU
• 1.1. Propranolol và các dẫn xuất
• 1.1.1. Propranolol
• 1.1.2. Các dẫn xuất của propranolol
• 1.2. Hoạt tính sinh học
• 1.3. Một số lưu ý khi sử dụng thuốc propanolol hydrochloride
• 1.4. Một số nghiên cứu khác
• 2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
• 2.1. Hóa chất và thiết bị sử dụng trong quá trình thí nghiệm
• 2.2. Dụng cụ thí nghiệm
• 2.3. Phương pháp sử dụng
• 2.3.1. Sắc ký lớp mỏng
• 2.3.2. Phương pháp xác định cấu trúc của hợp chất
• 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
• 2.3.4. Phản ứng oxy hóa bằng pyridinium chlorochromate (PCC)
• 2.4. Qui trình tổng hợp propranolol và các dẫn xuất
• 2.5. Nội dung thí nghiệm
• 2.5.1. Tổng hợp propranolol từ 1-naphthol và isopropylamin
• 2.5.2. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ propranolol với 2-chlorobenzoyl chloride
• 2.5.3. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ propranolol với 2-bromobenzoyl chloride
• 2.5.4. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ propranolol với 2-florobenzoyl chloride
• 2.5.5. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ propranolol với anhydride acetic
• 2.5.6. Phản ứng oxy hóa propranolol bằng PCC
• 2.5.7. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol với n-butyl bromide
• 3. KẾT QUẢ - BÀN LUẬN
• 3.1. Phản ứng tổng hợp propranolol từ 1-naphthol và isopropylamine
• 3.2. Phản ứng tổng hợp các sản phẩm từ propranolol và 2-chlorobenzoyl chloride
• 3.3. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol và 2-bromobenzoyl chloride
• 3.4. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol với 2-florobenzoyl chloride
• 3.5. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol và anhydride acetic
• 3.6. Phản ứng oxy hóa propranolol bằng PCC
• 3.7. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol với n-butyl bromide
• 4. KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Luận Văn Thạc Sĩ

Luận Văn Thạc Sĩ của Trần Nguyễn Hải Tài tập trung vào việc Tổng Hợp Thuốc Propranolol trong lĩnh vực Công Nghệ Hóa Học. Nghiên cứu này được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh, dưới sự hướng dẫn của TS. Tống Thanh Danh. Luận văn đã được bảo vệ thành công vào ngày 13 tháng 01 năm 2015. Mục tiêu chính của nghiên cứu là tổng hợp Propranolol và các dẫn xuất của nó, sử dụng các phương pháp phân tích hiện đại như phổ MS và 1H-NMR để xác định cấu trúc các hợp chất.

1.1. Tổng Hợp Thuốc Propranolol

Tổng Hợp Thuốc Propranolol là trọng tâm của luận văn. Propranolol là một hợp chất thuộc nhóm chẹn beta không chọn lọc, được tổng hợp từ 1-naphthol và isopropylamine. Nghiên cứu này không chỉ tập trung vào việc tổng hợp Propranolol mà còn đi sâu vào việc tạo ra các dẫn xuất của nó thông qua các phản ứng hóa học tại các nhóm chức hydroxyl và amine. Các phương pháp phân tích như phổ MS và 1H-NMR được sử dụng để xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được.

II. Công Nghệ Hóa Học

Công Nghệ Hóa Học đóng vai trò quan trọng trong việc tổng hợp Propranolol và các dẫn xuất của nó. Luận văn sử dụng các phương pháp hóa học hiện đại để thực hiện các phản ứng tổng hợp, bao gồm phản ứng oxy hóa, phản ứng với các dẫn xuất halogenua, và phản ứng tạo ester. Các phương pháp này không chỉ giúp tạo ra Propranolol mà còn mở ra hướng nghiên cứu mới trong việc tạo ra các dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao hơn.

2.1. Hóa Học Dược Phẩm

Hóa Học Dược Phẩm là một phần không thể thiếu trong nghiên cứu này. Propranolol là một hợp chất có hoạt tính sinh học cao, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh tim mạch và hô hấp. Nghiên cứu này đã khám phá các phương pháp tổng hợp mới để tạo ra Propranolol và các dẫn xuất của nó, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

III. Propranolol trong Y Học

Propranolol trong Y Học là một chủ đề quan trọng được đề cập trong luận văn. Propranolol được sử dụng để điều trị nhiều bệnh lý như tăng huyết áp, đau thắt ngực, và loạn nhịp tim. Nghiên cứu này cũng đề cập đến các tác dụng phụ của Propranolol và cách thức sử dụng thuốc một cách an toàn. Đặc biệt, luận văn nhấn mạnh việc sử dụng Propranolol trong điều trị các bệnh lý tim mạch và hô hấp, đồng thời đưa ra các khuyến cáo về liều lượng và cách dùng.

3.1. Công Nghệ Sản Xuất Thuốc

Công Nghệ Sản Xuất Thuốc là một phần quan trọng trong nghiên cứu này. Luận văn đã trình bày chi tiết quy trình tổng hợp Propranolol từ các nguyên liệu ban đầu như 1-naphthol và isopropylamine. Các phương pháp sản xuất được cải tiến nhằm tăng hiệu suất và giảm chi phí sản xuất. Nghiên cứu này cũng đề xuất các phương pháp mới để sản xuất Propranolol và các dẫn xuất của nó, nhằm đáp ứng nhu cầu ngày càng cao của thị trường dược phẩm.

IV. Hóa Học Hữu Cơ

Hóa Học Hữu Cơ là nền tảng cho việc tổng hợp Propranolol và các dẫn xuất của nó. Luận văn đã sử dụng các phương pháp hóa học hữu cơ để thực hiện các phản ứng tổng hợp, bao gồm phản ứng oxy hóa, phản ứng với các dẫn xuất halogenua, và phản ứng tạo ester. Các phương pháp này không chỉ giúp tạo ra Propranolol mà còn mở ra hướng nghiên cứu mới trong việc tạo ra các dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao hơn.

4.1. Nghiên Cứu Dược Phẩm

Nghiên Cứu Dược Phẩm là một phần không thể thiếu trong luận văn này. Nghiên cứu đã khám phá các phương pháp tổng hợp mới để tạo ra Propranolol và các dẫn xuất của nó, nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Các kết quả nghiên cứu này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là trong lĩnh vực điều trị các bệnh tim mạch và hô hấp.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Propranolol là một thuốc chẹn beta không chọn lọc thuộc nhóm aryloxypropanolamine, được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh lý tim mạch và hô hấp như tăng huyết áp, đau thắt ngực, loạn nhịp tim và suy tim sung huyết. Theo ước tính, propranolol có hiệu quả điều trị cao nhờ khả năng ức chế các thụ thể beta-adrenergic, tuy nhiên thuốc cũng gây ra một số tác dụng phụ như đau dạ dày, buồn nôn và mất ngủ. Đặc biệt, propranolol tồn tại dưới dạng hỗn hợp hai đồng phân (R) và (S), trong đó đồng phân (S) có hoạt tính sinh học mạnh gấp khoảng 130 lần so với đồng phân (R). Việc tổng hợp đồng phân (S)-propranolol có chi phí cao do quy trình phức tạp và sử dụng xúc tác đắt tiền, dẫn đến việc thị trường chủ yếu cung cấp hỗn hợp hai đồng phân.

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là tổng hợp propranolol từ 1-naphthol và isopropylamine theo quy trình sản xuất thuốc hiện đại, đồng thời tổng hợp một số dẫn xuất của propranolol thông qua biến đổi các nhóm chức tại vị trí hydroxyl và amin. Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 7 đến tháng 12 năm 2014 tại Trường Đại học Bách Khoa – Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển quy trình tổng hợp propranolol hiệu quả, giảm chi phí sản xuất và mở rộng khả năng ứng dụng các dẫn xuất trong điều trị bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình nghiên cứu sau:

• Cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học của propranolol: Propranolol có công thức phân tử C16H21NO2, cấu trúc aryloxypropanolamine với nhóm hydroxyl (-OH) tại vị trí C-13 và nhóm amin bậc ba (-NH-) tại vị trí C-14, C-16. Hoạt tính sinh học của propranolol phụ thuộc vào đồng phân quang học, trong đó (S)-propranolol có hiệu quả cao hơn đáng kể.

• Phản ứng tổng hợp hữu cơ: Các phản ứng mở vòng epoxy, phản ứng ester hóa, phản ứng oxy hóa và phản ứng alkyl hóa được áp dụng để tổng hợp propranolol và các dẫn xuất. Phản ứng oxy hóa sử dụng pyridinium chlorochromate (PCC) để chuyển hóa nhóm hydroxyl thành ceton mà không làm phá vỡ liên kết ether hoặc vòng thơm.

• Phương pháp xác định cấu trúc hợp chất: Sử dụng phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) để xác định cấu trúc và độ tinh khiết của các sản phẩm tổng hợp.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Nghiên cứu sử dụng các hóa chất chuẩn như 1-naphthol, isopropylamine, epichlorohydrin, các dẫn xuất benzoyl chloride (2-chloro, 2-bromo, 2-fluoro), anhydride acetic, n-butyl bromide và các dung môi thích hợp. Dữ liệu thu thập từ các phản ứng tổng hợp và phân tích phổ MS, 1H-NMR.

• Phương pháp phân tích: Theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC) và phân tách sản phẩm bằng sắc ký cột silicagel. Xác định cấu trúc sản phẩm bằng phổ MS và phổ 1H-NMR tại các trung tâm phân tích chuyên nghiệp.

• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trong vòng 6 tháng, từ tháng 7 đến tháng 12 năm 2014, bao gồm các giai đoạn chuẩn bị hóa chất, tiến hành phản ứng tổng hợp propranolol và các dẫn xuất, phân tích sản phẩm và đánh giá kết quả.

• Cỡ mẫu và chọn mẫu: Các phản ứng được thực hiện với lượng mẫu hóa chất từ 0.5 đến 1 gam, đảm bảo đủ để phân tích và tái lập kết quả. Phương pháp chọn mẫu dựa trên tính khả thi và hiệu quả của từng phản ứng tổng hợp.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp propranolol từ 1-naphthol và isopropylamine: Phản ứng mở vòng epoxy giữa 1-naphthol và epichlorohydrin tạo ra sản phẩm trung gian (1a) với hiệu suất khoảng 70.2%. Tiếp theo, phản ứng với isopropylamine thu được propranolol (2) với hiệu suất 70.2%. Sản phẩm propranolol có khối lượng phân tử 259.5 g/mol, được xác định bằng phổ MS ([M+H]+ 260.1666 m/z) và phổ 1H-NMR.

2. Tổng hợp các dẫn xuất propranolol với các dẫn xuất benzoyl chloride: Các phản ứng với 2-chlorobenzoyl chloride, 2-bromobenzoyl chloride và 2-fluorobenzoyl chloride tạo ra các sản phẩm dẫn xuất (3), (4), (5) với hiệu suất lần lượt 68.7%, 75.1% và 57.1%. Phổ MS và 1H-NMR cho thấy nhóm benzoyl gắn chủ yếu vào vị trí amin (-NH) của propranolol, không có sản phẩm gắn đồng thời tại vị trí hydroxyl (-OH).

3. Tổng hợp dẫn xuất acetyl hóa và oxy hóa propranolol: Phản ứng với anhydride acetic tạo ra sản phẩm acetyl hóa (6) với hiệu suất 85.2%, trong đó nhóm acetyl gắn vào cả vị trí hydroxyl và amin. Phản ứng oxy hóa propranolol bằng PCC thu được sản phẩm ceton (7) với hiệu suất 90%, xác nhận bằng phổ 1H-NMR không còn tín hiệu nhóm hydroxyl.

4. Tổng hợp dẫn xuất alkyl hóa với n-butyl bromide: Phản ứng với n-butyl bromide tạo ra sản phẩm (8) với hiệu suất 65%, nhóm n-butyl gắn chủ yếu vào vị trí amin (-NH), được xác định qua phổ MS và 1H-NMR.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu cho thấy quy trình tổng hợp propranolol từ 1-naphthol và isopropylamine đạt hiệu suất cao và ổn định, phù hợp với quy trình sản xuất thuốc hiện nay. Việc sử dụng các phản ứng mở vòng epoxy và alkyl hóa cho phép tạo ra sản phẩm trung gian và propranolol với độ tinh khiết cao, được xác định rõ ràng qua phổ MS và 1H-NMR.

Các dẫn xuất propranolol được tổng hợp thành công thông qua phản ứng acyl hóa và alkyl hóa tại vị trí amin, trong khi vị trí hydroxyl ít bị thay thế hơn, điều này phù hợp với tính chất hóa học của nhóm chức. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất dao động từ 57% đến 85%, cho thấy tính khả thi của các phản ứng trong điều kiện thí nghiệm.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, việc sử dụng pyridinium chlorochromate (PCC) để oxy hóa propranolol là phương pháp hiệu quả, giữ nguyên cấu trúc vòng thơm và liên kết ether, đồng thời tạo ra sản phẩm ceton với độ tinh khiết cao. Kết quả này cũng phù hợp với các báo cáo về phản ứng oxy hóa rượu bậc hai trong hóa học hữu cơ.

Dữ liệu phổ MS và 1H-NMR được trình bày chi tiết trong các bảng và hình ảnh sắc ký, giúp minh chứng rõ ràng cho cấu trúc và độ tinh khiết của các sản phẩm. Biểu đồ hiệu suất phản ứng và so sánh phổ có thể được sử dụng để trực quan hóa kết quả nghiên cứu.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa quy trình tổng hợp propranolol: Đề xuất điều chỉnh tỷ lệ các chất phản ứng và thời gian phản ứng để nâng cao hiệu suất tổng hợp propranolol trên 75% trong vòng 3 tháng, do phòng thí nghiệm hóa hữu cơ thực hiện.

2. Phát triển quy trình tổng hợp chọn lọc đồng phân (S)-propranolol: Khuyến nghị nghiên cứu sử dụng xúc tác phức kim loại hoặc enzym để tách đồng phân (S) với độ tinh khiết quang học trên 90% trong vòng 6 tháng, nhằm nâng cao hiệu quả sinh học của thuốc.

3. Mở rộng nghiên cứu các dẫn xuất propranolol: Đề xuất tổng hợp thêm các dẫn xuất mới tại vị trí vòng thơm hoặc nhóm amin để đánh giá hoạt tính sinh học và độ tan trong nước, thực hiện trong 12 tháng bởi nhóm nghiên cứu dược lý.

4. Ứng dụng các dẫn xuất propranolol trong điều trị lâm sàng: Khuyến nghị phối hợp với các đơn vị y tế để thử nghiệm tiền lâm sàng các dẫn xuất có hiệu quả cao, giảm tác dụng phụ, trong vòng 18 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa học hữu cơ: Luận văn cung cấp quy trình tổng hợp propranolol và các dẫn xuất chi tiết, giúp nghiên cứu phát triển thuốc mới và tối ưu hóa quy trình tổng hợp.

2. Chuyên gia dược phẩm và phát triển thuốc: Thông tin về cấu trúc, phản ứng tổng hợp và phân tích sản phẩm hỗ trợ trong việc thiết kế thuốc có hiệu quả cao và giảm tác dụng phụ.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành công nghệ hóa học, dược học: Tài liệu tham khảo thực tiễn về kỹ thuật tổng hợp hữu cơ, phân tích phổ MS và NMR, cũng như quy trình nghiên cứu khoa học.

4. Bác sĩ và chuyên gia y tế: Hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động, chuyển hóa và các dẫn xuất propranolol giúp nâng cao hiệu quả điều trị và quản lý tác dụng phụ trong lâm sàng.

Câu hỏi thường gặp

1. Propranolol là gì và được sử dụng để làm gì?
   Propranolol là thuốc chẹn beta không chọn lọc, dùng để điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực, loạn nhịp tim và các bệnh tim mạch khác. Ví dụ, propranolol giúp giảm nhịp tim và huyết áp, cải thiện chức năng tim.

2. Tại sao cần tổng hợp các dẫn xuất của propranolol?
   Các dẫn xuất được tổng hợp nhằm cải thiện tính chất dược lý như tăng hiệu quả, giảm tác dụng phụ hoặc tăng độ tan trong nước, giúp thuốc dễ hấp thu hơn và an toàn hơn khi sử dụng.

3. Phương pháp xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp là gì?
   Phổ khối lượng (MS) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) được sử dụng để xác định khối lượng phân tử và cấu trúc hóa học của sản phẩm, đảm bảo tính chính xác và độ tinh khiết.

4. Hiệu suất tổng hợp propranolol và các dẫn xuất đạt được là bao nhiêu?
   Hiệu suất tổng hợp propranolol khoảng 70%, các dẫn xuất có hiệu suất dao động từ 57% đến 85%, tùy thuộc vào loại phản ứng và điều kiện thí nghiệm.

5. Có thể áp dụng quy trình tổng hợp này trong sản xuất công nghiệp không?
   Quy trình tổng hợp propranolol và dẫn xuất đã được tối ưu hóa với hiệu suất cao và điều kiện phản ứng đơn giản, có tiềm năng áp dụng trong sản xuất công nghiệp sau khi được mở rộng quy mô và kiểm nghiệm thêm.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công propranolol từ 1-naphthol và isopropylamine với hiệu suất khoảng 70%, phù hợp quy trình sản xuất thuốc hiện nay.
• Tổng hợp được 6 dẫn xuất propranolol thông qua các phản ứng acyl hóa, oxy hóa và alkyl hóa với hiệu suất từ 57% đến 85%.
• Xác định cấu trúc các sản phẩm bằng phổ MS và 1H-NMR, đảm bảo độ tinh khiết và tính chính xác cao.
• Kết quả nghiên cứu góp phần phát triển quy trình tổng hợp propranolol hiệu quả, giảm chi phí và mở rộng ứng dụng dược phẩm.
• Đề xuất nghiên cứu tiếp tục tối ưu hóa quy trình, phát triển đồng phân (S)-propranolol và thử nghiệm lâm sàng các dẫn xuất mới.

Luận văn mở ra hướng đi mới cho nghiên cứu và sản xuất propranolol, đồng thời khuyến khích các nhà khoa học và doanh nghiệp dược phẩm tiếp tục phát triển các sản phẩm thuốc an toàn và hiệu quả hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA TRẦN NGUYỄN HẢI TÀI TỔNG HỢP THUỐC PROPRANOLOL Chuyên ngành : CÔNG NGHỆ HÓA HỌC Mã số: 605025 LUẬN VĂN THẠC SĨ TP. HỒ CHÍ MINH, tháng 12 năm 2014 Công trình được hoàn thành tại TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG - HCM Cán bộ hướng dẫn: TS. TỐNG THANH DANH Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS. NGUYỄN NGỌC HẠNH (Ghi rõ tên, học hàm, học vị và chữ ký) Cán bộ chấm nhận xét 2: TS.

NGUYỄN THÀNH TRUNG (Ghi rõ tên, học hàm, học vị và chữ ký) Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa – ĐHQG Tp. HCM Ngày 13 tháng 01 năm 2015 Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1. HUỲNH KHÁNH DUY 2. NGUYỄN NGỌC HẠNH 3.

NGUYỄN THÀNH TRUNG 4. HOÀNG THỊ KIM DUNG 5. PHAN THỊ HOÀNG ANH Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã được sửa chửa (nếu có). CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG TRƯỞNG KHOA TS.

HUỲNH KHÁNH DUY PGS. PHAN THANH SƠN NAM ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA Độc lập – Tự do – Hạnh phúc NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ Họ tên học viên: TRẦN NGUYỄN HẢI TÀI MSHV: 11050153 Ngày, tháng, năm sinh: 15/06/1986 Nơi sinh: Khánh Hòa Chuyên ngành: CÔNG NGHỆ HÓA HỌC Mã số: 605025 I. TÊN ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP THUỐC PROPRANOLOL NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: Tổng hợp thuốc propranolol và một số dẫn xuất của propranolol, cấu trúc của các hợp chất được xác định bằng các phương pháp phổ MS, 1H-NMR.

NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 02/07/2014 III. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 07/12/2014 IV. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS. TỐNG THANH DANH Tp.

tháng 12 năm 2014 CÁN BỘ HƯỚNG DẪN CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO (Họ tên và chữ ký) (Họ tên và chữ ký) TS. TỐNG THANH DANH TRƯỞNG KHOA………………. (Họ tên và chữ ký) LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn thầy TS. Tống Thanh Danh đã dành thời gian để giúp đỡ tôi, hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện luận văn thạc sĩ này.

Tôi cũng cảm ơn đến quí thầy cô trong bộ môn hóa hữu cơ, các bạn anh chị cao học, sinh viên đã và đang làm việc trong phòng thí nghiệm đã giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn thành luận văn. Tôi gửi lời cảm ơn tới các quí thầy cô trong khoa Kỹ Thuật Hóa Học đã cung cấp những kiến thức, kinh nghiệm trong suốt quá trình học tập của chương trình học của phòng đào tạo Sau Đại Học. Đặc biệt tôi gửi đến gia đình tôi, những người luôn quan tâm, động viên trong suốt quá trình thực hiện luận văn này. TÓM TẮT Propranolol là một hợp chất có cấu trúc aryloxypropanolamine, thuộc nhóm chẹn beta không chọn lọc, được tổng hợp từ 1-naphthol và isopropylamine.

Propranolol được sử dụng nhiều trong việc điều trị một số bệnh về tim mạch, hô hấp: đau thắc ngực, tăng huyết áp, hoen xuyễn… Các dẫn xuất của propranolol được tổng hợp bằng cách biến đổi tại vị trí của nhóm hydroxyl và nhóm amine. Cấu trúc của các dẫn xuất được xác định bằng các phương pháp phổ MS, 1H-NMR. ABSTRACT Propranolol is a aryloxypropanolamine structure belongs to sympatholytic non- selective beta blocker groups, was synthesised from 1-naphthol and isopropylamine. It had being used to treat as: hypertension, anxiety and panic… Some novel derivatives of Propranolol were synthesised with substitution at positions of hydroxyl and amine groups.

The derivatives of structure were determined by 1H-NMR spectrum and MS. LỜI CAM ĐOAN Luận văn thạc sỹ này được hoàn thành dưới sự hướng dẫn và giúp đỡ của thầy TS. Tống Thanh Danh. Tôi xin cam đoan các kết quả thực nghiệm là do tôi thực hiện và và các tài liệu tham khảo được sử dụng trong luận văn thạc sỹ được trích dẫn lại và có đính kèm nguồn gốc của tài liệu.

Người cam đoan Trần Nguyễn Hải Tài Luận văn thạc sĩ Trần Nguyễn Hải Tài MỤC LỤC DANH SÁCH BẢNG. II DANH SÁCH HÌNH. II DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT. III GIỚI THIỆU.

Propranolol và các dẫn xuất. Các dẫn xuất của propranolol:…………………………………………………. Hoạt tính sinh học:. Một số lưu ý khi sử dụng thuốc propanolol hydrochloride:.

Một số nghiên cứu khác:. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU. Hóa chất và thiết bị sử dụng trong quá trình thí nghiệm:. Dụng cụ thí nghiệm:.

Phương pháp sử dụng:. Sắc ký lớp mỏng:. Phương pháp xác định cấu trúc của hợp chất:. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR):.

Phản ứng oxy hóa bằng pyridinium chlorochromate (PCC):. Qui trình tổng hợp propranolol và các dẫn xuất:. Nội dung thí nghiệm:. Tổng hợp propranolol từ 1-naphthol và isopropylamin:.

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ propranolol với 2-chlorobenzoyl chloride: …. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ propranolol với 2-bromobenzoyl chloride: …. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ propranolol với 2-florobenzoyl chloride:……. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất từ propranolol với anhydride acetic:.

Phản ứng oxy hóa propranolol bằng PCC:. Phản ứng tổng hợp tạo dẫn xuất của propranolol với n-butyl bromide:. KẾT QUẢ - BÀN LUẬN. Phản ứng tổng hợp propranolol từ 1-naphthol và isopropylamine(2):.

Phản ứng tổng hợp các sản phẩm từ propranolol và 2-chlorobenzoyl chlroride(3):…. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol và 2-bromobenzoyl chloride (4):. Luận ăn thạc sĩ Trần Nguyễn Hải Tài …. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol với 2-florobenzoyl chloride(5):… …….

Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol và anhydride acetic (6):. Phản ứng oxy hóa propranolol bằng PCC(7):. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol với n-butyl bromide (8):. KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ.

41 TÀI LIỆU THAM KHẢO. 46 Luận ăn thạc sĩ Trần Nguyễn Hải Tài DANH SÁCH BẢNG Bảng 1.1: Hiệu suất tổng hợp (S)-Propranolol với muối các kim loại kiềm clorua.1 Một số đặc tính của sản phẩm (1a) và (2) .2 Dữ liệu phổ MS của sản phẩm (1a).3 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (1a) .4 Dữ liệu phổ MS của sản phẩm(2).5 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (2) .6 Một số đặc tính của sản phẩm (3) .7 Dữ liệu phổ MS của sản phẩm (3) .8 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (3) .9 Một số đặc tính của sản phẩm (4) .10 Dữ liệu phổ MS của sản phẩm (4) .11 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (4) .12 Một số đặc tính của sản phẩm (5) .13 Dữ liệu phổ MS của sản phẩm (5) .14 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (5) .15 Một số đặc tính của sản phẩm (6) .16 Dữ liệu phổ MS của sản phẩm (6) .17 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (6) .18 Một số đặc tính của sản phẩm (7) .19 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (7) .20 Một số đặc tính của sản phẩm (8) .21 Dữ liệu phổ MS của sản phẩm (8) .22 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm (8) .39 I Luận ăn thạc sĩ Trần Nguyễn Hải Tài DANH SÁCH SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1: phản ứng tổng hợp propranolol từ 1-naphthol và isopropylamine……….2: phản ứng tạo dẫn xuất giữa propanolol và 2-chlorobenzoyl chloride…….3: phản ứng tạo dẫn xuất giữa propanolol và 2-bromobenzoyl chloride…….4: phản ứng tạo dẫn xuất giữa propanolol và 2-florobenzoyl chloride………18 Sơ đồ 3.5: phản ứng tạo dẫn xuất giữa propanolol và anhydride acetic…………….6: phản ứng oxy hóa propanolol bằng tác nhân oxy hóa PCC……………….7: Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của propranolol với n-butyl bromide….20 DANH SÁCH HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của Propranolol.2: Cấu trúc hóa học của propranolol hydrochloride.3: Các vị trí tham gia phản ứng của propranolol.4: Cơ chế chuyển hóa thuốc propranolol bởi enzyme CPY1A.5: Qui trình tổng hợp (S)- Propranolol bằng xúc tác Zn(NO3)2.6: qui trình tổng hợp (S)-Propranolol bằng muối kim loại kiềm clorua.7: Cơ chế phản ứng giữa ion kim loại kiềm và nhóm carbonyl.8: Phản ứng tổng hợp (±)-naphthyl glycidic ether.9: Phản ứng tổng hợp propranolol bằng microwave và xúc tác HClO4-SiO2…9 Hình 1.10: Cơ chế mở vòng epoxy của HClO4-SiO2.11: Một số dẫn xuất của propranolol tại vị trí hydroxy.1: Phản ứng oxy hóa rượu bằng PCC.2: Tổng hợp PCC từ chrome (III) oxit và pyridine.3: Cơ chế oxy hóa rượu bằng PCC.1: Kết quả tạo sản phẩm (1a) và (2) trên sắc ký bản mỏng.2: Kết quả tạo sản phẩm (3) trên sắc ký bản mỏng.3: Kết quả tạo sản phẩm (4) trên sắc ký bản mỏng.4: Kết quả tạo sản phẩm (5) trên sắc ký bản mỏng.5: Kết quả tạo sản phẩm (6) trên sắc ký bản mỏng.6: Kết quả tạo sản phẩm (7) trên sắc ký bản mỏng.7: Kết quả tạo sản phẩm (8) trên sắc ký bản mỏng.38 II Luận ăn thạc sĩ Trần Nguyễn Hải Tài DANH SÁCH CÁC TỪ VIẾT TẮT DMSO: Dimethyl sulfoxide Hex: n-hexane DCM: Dichloromethane THF: Tetrahydrofuran IUPAC: International Union of Pure Applied Chemistry MS: Mass spectroscopy (khối phổ) NMR: Nuclear magnetic resonance spectroscopy (phổ cộng hưởng từ hạt nhân) PCC: Pyridinium chlorochromate TCL: Thin layer chromatography (sắc ký bản mỏng) CC: Column chromatography (sắc ký cột) III Luận văn thạc sĩ Trần Nguyễn Hải Tài GIỚI THIỆU Propranolol là thuốc chẹn beta không chọn lọc được tổng hợp và sử dụng khá lâu trên thế giới. Propranolol thường được sử dụng trong việc điều trị các bệnh liên quan đến tim mạch, huyết áp. Tuy nhiên thuốc có một số phản ứng phụ thường gặp như: đau dạ dày, buồn nôn, gây mất ngủ.

Do đó, việc sử dụng propranolol cần được chỉ dẫn bởi các bác sỹ. Propranolol là hỗn hợp của hai đồng phân (R) và (S)-Propranolol. Trong đó đồng phân (S)-Propranolol có hoạt tính sinh học cao hơn rất nhiều so với (R)- Propranolol. Tuy nhiên việc tổng hợp (S)-Propranolol tốn kém vì các qui trình tổng hợp qua nhiều giai đoạn và sử dụng các xúc tác muối kim loại đắt tiền.

Vì vậy, sản phẩm thuốc Propranolol trên thị trường thường là hỗn hợp của hai đồng phân trên. Do đó mục tiêu nghiên cứu của đề tài là tổng hợp thuốc propranolol theo qui trình sản xuất thuốc từ: 1-naphthol và isopropylamin. Sản phẩm thuốc propranolol này được sử dụng để tổng hợp một số dẫn xuất thông qua biến đổi các nhóm chức tại các vị trí hydroxy của cacbon (–C–13) và nhóm amin (–NH–). 1 Luận ăn thạc sĩ Trần Nguyễn Hải Tài 1.

Propranolol và các dẫn xuất 1. Propranolol [1] Propranolol có cấu trúc của aryloxypropanolamine được tổng hợp qua 2 bước từ α-napthtol. - Công thức phân tử: C18H21NO2 - Khối lượng phân tử: 259. - Tinh thể vô định hình màu trắng.

- Nhiệt độ nóng chảy: 95 – 96 0C. - Danh pháp quốc tế (IUPAC):1-(isopropylamino)-3-(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol - Hòa tan trong các dung môi: dichloro methan (CH2Cl2), ethyl acetat (CH3COOCH3), chloro form (CHCl3), DMSO, ethanol (C2H5OH)…. - Công thức cấu tạo: 17 CH 3 12 14 13 16 11 O N CH 3 H 18 6 10 15 OH 1 9 19 5 4 2 8 3 7 (RS)-1-(1-methylethylamino)-3-(1-naphthyloxy)propan-2-ol Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của Propranolol - Trên thị trường sản phẩm thuốc của propranolol ở dạng muối của acid hydro clorua.