ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt (BPH) và cao huyết áp là bệnh gặp nhiều ở nam giới trung niên. Theo thống kê, có tới 23% nam giới 45 tuổi và 78% nam giới trong độ tuổi 60 - 85 bị BPH, 50 % nam giới ở tuổi trên 70 bị cao huyết áp, 25% nam giới ở tuổi trên 60 mắc đồng thời cả BPH và cao huyết áp [15], [103]. Terazosin là chất ức chế a1-adrenergic thuộc nhóm -zosin có đồng thời cả hai tác dụng điều trị BPH và điều trị tăng huyết áp. Tác dụng điều trị tắc nghẽn tiểu tiện mà BPH gây ra là do làm giãn cơ tuyến tiền liệt, tác dụng điều trị huyết áp cao là do giãn mạch.
Vì vậy, terazosin hay được chỉ định trong điều trị BPH đặc biệt là những trường hợp có kèm theo tăng huyết áp [9], [10], [35], [36], [44], [65], [79], [98]. Ngoài ra, trong một số công bố terazosin còn có tác dụng khác như điều trị ung thư tuyến tiền liệt [37], [57], [59], [63], [71], [95] điều trị chứng xuất tinh sớm [88], làm giảm được triệu chứng đường tiết niệu do BPH gây nên [101], đặc biệt cải thiện được các triệu chứng đau, khó chịu ở các bệnh nhân đặt stent niệu quản và giảm lượng thuốc giảm đau phải sử dụng ở những bệnh nhân này [87]. Sử dụng terazosin cho những bệnh nhân bị BPH có kèm cao huyết áp mà đã cắt bỏ tuyến tiền liệt thì huyết áp được kiểm soát tốt và giảm nhanh các triệu chứng đường tiết niệu [103]. Hiện nay terazosin được lưu hành trong các nước ASEAN và nhiều nước khác trên thế giới dưới nhiều dạng biệt dược khác nhau với nhiều hàm lượng khác nhau.
Để đảm bảo chất lượng thuốc cho người sử dụng, việc kiểm tra nguyên liệu đầu vào trước khi sản xuất cũng như kiểm tra chất lượng thành phẩm khi lưu hành là yêu cầu bắt buộc. Khi kiểm tra chất lượng các nguyên liệu và thành phẩm thuốc nói chung đều cần đến chất chuẩn và tạp chuẩn nhưng số lượng chất chuẩn đặc biệt là tạp chuẩn được thiết lập tại Việt Nam hiện nay còn rất hạn chế [ 112], [113]. Trong số vài trăm chất chuẩn được thiết lập tại Việt Nam mới chỉ có gần chục tạp chuẩn, do đó các nghiên cứu đóng góp thêm chất chuẩn, tạp chuẩn cho quỹ chuẩn trong nước là rất cần thiết. Đối với terazoin, khi kiểm tra chất lượng nguyên liệu và thành phẩm chứa terazosin ngoài những yêu cầu về con người, trang thiết bị, thuốc thử cần phải có chất chuẩn terazosin và các tạp chuẩn A, B, C của terazosin để thực hiện các phép thử quan trọng là định tính, định lượng, xác định độ hòa tan và xác định giới hạn tạp chất [48], [60], [89], [90].
Tuy nhiên, các chất chuẩn, tạp chuẩn này chưa được thiết lập tại Việt Nam mà đặt mua ở nước ngoài thì giá thành cao và không chủ động do thời gian đặt hàng lâu. Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn terazosin và các tạp chuẩn của terazosin góp phần cung cấp thêm chất chuẩn, tạp chuẩn cho quỹ 1 chuẩn trong nước và tạo thuận lợi cho việc kiểm nghiệm terazosin cũng như thúc đẩy các nghiên cứu phát triển phương pháp kiểm nghiệm terazosin. Đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, thiết lập chất chuẩn và tạp chuẩn dùng trong kiểm nghiệm terazosin ” được thực hiện với các mục tiêu sau: 1. Tổng hợp được các nguyên liệu terazosin hydroclorid (TEZ), tạp chất A của terazosin dạng muối dihydroclorid (IAT), tạp chất B của terazosin (IBT) và tạp chất C của terazosin dạng muối dihydroclorid (ICT) để thiết lập chuẩn.
Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng cho các nguyên liệu TEZ, IAT, IBT và ICT tổng hợp được. Thiết lập được chất chuẩn TEZ, tạp chuẩn IAT, tạp chuẩn IBT, tạp chuẩn ICT và ứng dụng trong kiểm nghiệm.TỔNG QUAN VỀ TERAZOSIN 1. Đặc điểm cấu tạo của terazosin - Công thức phân tử: C 19H25N 5O4 .HCI - Công thức cấu tạo: Hình 1. Công thức cấu tạo của terazosin - Tên khoa học: 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(tetrahydro-2- furoyl)piperazin monohydrochlorid [48], [60], [89], [90].
- Trong USP đưa ra 2 dạng dược dụng của terazosin là loại terazosin hydroclorid khan ( ptl: 423,89 đvC) và terazosin hydroclorid ngậm 2 phân tử nước (ptl: 459,92 đvC) [90]. Tính chất Tính chất: tinh thể màu trắng, không mùi, ít tan trong methanol và nước, rất ít tan trong ethanol 96% và cloroform, thực tế không tan trong aceton [60], [89]. Các tạp chất của terazosin Terazosin có nhiều tạp chất. Các tạp chất của terazosin được định danh trong các dược điển không hoàn toàn giống nhau.
Theo USP đưa ra các tạp chất liên quan gồm tạp A, tạp B, tạp C, tạp 1-[(tetrahydro-2-furanyl)carbonyl]piperazin và tạp acid tetrahydro-2-furancarboxylic [90] Theo BP và EP đưa ra 10 tạp chất liên quan là các tạp A, B, C, E, J, K, L, M, N, O [48], [89]. Theo Dược điển Hàn Quốc, cũng có qui định về chỉ tiêu tạp chất liên quan I, II. III của terazosin, tạp 1-[(tetrahydro-2- furanyl)carbonyl]piperazin và tạp acid tetrahydro-2-furancarboxylic [60]. Trong đó, tạp chất A theo USP tương đương với tạp chất C theo BP và tạp chất I theo KP.
Tạp chất B theo USP tương đương với tạp chất B theo BP và tạp chất II theo KP. Tạp chất C theo USP tương đương với tạp chất E theo BP và tạp chất III theo KP. Tạp 1- [(tetrahydro-2-furanyl)carbonyl]piperazin theo USP tương đương tạp N của BP (Bảng 1. Tạp chất của terazosin theo một số dược điển Công thức câu tạo Tên tạp theo Tên tạp Tên tạp theo KP Ghi USP theo BP chú và EP r^\ A C I Theo HíCOw NỴ w BP và H3CO/ ^ ^ V^ ' N .2HC1 EP là nh2 dạng base B B II o rV > e ,c o J ^ Ỵ Ỉ OH nh2 C E III Theo nW CHí BP và 1 ^ N''Sv ' ^ ííí!^OCH3 EP là HjCOr ì NY ^ .2HCl dạng H3C O ^ ^ Ỵ " base nh2 o 1-[(tetrahydro-2- N 1-[(tetrahydro-2- furanyl) furanyl) r~ 'jN' V > carbonyl] carbonyl] piperazin piperazin Acid Acid Ọ y *OH tetrahydro-2- furancarboxylic tetrahydro-2- furancarboxylic nh2 A CH3 ° Y Y ^ N CH3O n'^'S-'-C1 nh2 J L ự u o h3co K H)C0_ h ^n )= /.
h2n 4 L o M a X iAo o O cyc/b o Ghi chú: Dấu (-) là không đề cập 1. Tác dụng dược lý Terazosin là thuốc ức chế a1-adrenergic, gây giãn cơ trơn động mạch, tuyến tiền liệt và cổ bàng quang. Giãn cơ trơn động mạch làm giảm huyết áp. Giãn cơ trơn quanh cổ bàng quang làm tăng lưu lượng nước tiểu, giúp giảm tắc nghẽn nước tiểu do phì đại tuyến tiền liệt.
Ngoài ra TEZ còn làm giảm cholesterol toàn phần và LDL- cholesterol [9], [10], [35], [36], [44], [79]. Chỉ định, liều dùng Terazosin được chỉ định để điều trị đồng thời cả hai bệnh là phì đại lành tính tuyến tiền liệt và tăng huyết áp. Tăng huyết áp sử dụng liều 1 mg trước lúc đi ngủ, có thể tăng liều hàng tuần đến lúc đạt liều duy trì, liều duy trì thường từ 1 - 5 mg/ngày. Phì đại lành tính tuyến tiền liệt sử dụng liều 1 mg trước lúc đi ngủ, liều duy trì 5 - 10 mg/ngày [9], [10], [35], [36], [44], [79], [98].
Tác dụng không mong muốn - Hội chứng hạ huyết áp liều đầu gây choáng váng, ngất. - Nhẹ và thoáng qua: Ngủ gà, hạ huyết áp tư thế, mệt mỏi, phù, nhịp nhanh, đánh trống ngực, đau ngực, tăng cân, thở nông. - Hiếm gặp: Đau cơ, nhìn mờ, nghẹt mũi, đau dạ dày, giảm khoái cảm, bất lực [9], [10], [38]. Các sản phẩm chứa terazosin lưu hành trên thị trường Terazosin là một thuốc được sử dụng rộng rãi ở các nước ASEAN và trên thế giới.
Terazosin có nhiều biệt dược khác nhau, đa số được bào chế dưới dạng viên nén với hàm lượng 1, 2, 5 và 10 mg (Bảng 1. Một số viên nén chứa terazosin trên thế giới TT Biệt dược Hàm lượng Hãng sản xuât Nước sản xuât l Hytrin l mg, 2 mg, S mg Abbott Ản Độ 2 Vicard-T 2 mg Abbott Ản Độ S Teraz l mg, 2 mg, S mg Unichem Ản Độ Laboratories 4 Olyster l mg, 2 mg, S mg Zydus Alidac Ản Độ S Teradip l mg Glenmark Ản Độ Pharmaceuticals ổ Terakare 2 mg Medley Ản Độ Pharmaceuticals 7 Teralfa 2 mg, S mg Torrent Ản Độ Pharmaceuticals 8 Terapress 2 mg Intas Ản Độ Pharmaceuticals 9 Unoter 2 mg, S mg Pharmacia India Ản Độ lO Apo-Terazosin 2 mg, lO mg Apotex Mỹ ll Terazosab l mg, 2 mg, PI-Pharma Bỉ S mg, lO mg l2 Terazosine EG 2 mg, S mg, lO mg Eurogenerics Bỉ lS Terazosine Sandoz S mg, lO mg Sandoz Đức Hình 1. Một số biệt dược chứa terazosin 1. Một số phương pháp tổng hợp terazosin Phương pháp tổng hợp terazosin của Manoury .M và cộng sự Phương pháp tổng hợp terazosin được công bố đầu tiên là của Manoury .M và cộng sự (Hình 1.
Trong phương pháp này các tác giả đi từ hai nguyên liệu ban đầu là iV-benzylpiperazin (1) và 4-amino-2-cloro-6,7-dimethoxyquinazolin (ACDQ). Tuy ổ nhiên phương pháp này cũng có nhược điểm là bước tách loại nhóm benzyl phải dùng phản ứng hydrogen hóa, sử dụng khí hydro dễ cháy nổ và Pd-C là hóa chất đắt tiền. Vì vậy, có nhiều khó khăn khi triển khai ở quy mô công nghiệp, xét cả về khía cạnh an toàn sản xuất cũng như giá thành. Hơn nữa, nguyên liệu ban đầu (1) cũng phải tổng hợp từ piperazin [67].
nh2 nh2 a) Pyridin, 130 °C, 30 phút; b) Methanol, áp suất thường; c) DMF Hình 1. Sơ đồ tổng hợp terazosin của Manoury .M và cộng sự 1. Phương pháp tổng hợp terazosin của Winn M. và cộng sự Winn M.
và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp terazosin từ acid tetra hydrofuroic (Hình 1. Phương pháp này vẫn sử dụng chất trung gian quan trọng là ACDQ. Ngoài ra, việc sử dụng tác nhân SOCh hay oxalyl clorid cũng là một nhược điểm khi triển khai ở quy mô công nghiệp, đồng thời tác nhân acyl clorid là một chất acyl hóa mạnh nên dễ tạo dẫn chất diamid ở giai đoạn 2 dẫn đến hiệu suất của cả quy trình tương đối thấp a) SOCh hoặc oxalyl clorid, DCM hoặc benzen, b)Pyridin, đun hồi lưu c) MeOH, đun hồi lưu Hình 1. Sơ đồ tổng hợp terazosin của Winn M.
và cộng sự 1. Phương pháp tổng hợp terazosin của Karimian K. và cộng sự Karimian K. và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp TEZ khác (Hình 1.
Tuy nhiên, trong phương pháp này tác giả sử dụng tác nhân dễ gây cháy nổ (HNCO) và dung môi độc hại (pyridin) [58] 7 a) HNCO; b) Pyridin, đun hồi lưu; c) POCl3 hoặc PCl5, sau đó NH3/pyridin, đun hồi lưu. Sơ đồ tổng hợp terazosin của Karimian K. và cộng sự 1. Phương pháp tổng hợp terazosin của Penthala N.
và cộng sự Penthala N. và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp terazosin theo sơ đồ (Hình 1.