MỞ ĐẦU Hệ thống phân phối thuốc qua đường uống (ODDS) thuận tiện và phổ biến nhất cho tác dụng toàn thân. Thật vậy, đối với hệ thống phóng thích có kiểm soát, thuốc dùng qua đường uống được chú ý nhiều và thành công vì mang lại sự linh hoạt hơn trong thiết kế dạng bào chế so với các đường dùng khác. Phát triển thành công dạng bào chế phân phối thuốc phóng thích có kiểm soát qua đường uống đòi hỏi sự hiểu biết về ba khía cạnh như sinh lý đường tiêu hóa (GI), đặc tính hóa lý thuốc và đặc điểm dạng bào chế 1. Tuy nhiên, quá trình phát triển dạng bào chế này bị cản trở bởi một số khó khăn về sinh lý, chẳng hạn như không có khả năng kiểm soát và định vị DDS trong các vùng mong muốn của đường tiêu hóa (GIT), thời gian làm rỗng dạ dày (GET) tương đối ngắn ở người, thường kéo dài trung bình 2-3 giờ qua vùng hấp thu chính (dạ dày hoặc phần trên của ruột), có thể dẫn đến phóng thích thuốc không hoàn toàn từ ODDS dẫn đến giảm hiệu quả của liều điều trị thuốc 2.
Do đó, kiểm soát vị trí của DDS trong một vùng cụ thể của đường tiêu hóa mang lại nhiều ưu điểm, đặc biệt đối với các loại thuốc có cửa sổ hấp thụ trong đường tiêu hóa.3,5 Dạng bào chế mới có kiểm soát qua đường uống được lưu giữ trong dạ dày thời gian dài và có thể dự đoán được là cách tiếp cận khả thi để đạt khả năng phân phối thuốc kéo dài và kiểm soát thời gian lưu lại trong dạ dày (GRT), cung cấp một lựa chọn quan trọng trong hiệu quả điều trị 2. Qua những cách tiếp cận bào chế khác nhau bao gồm: hệ thống nổi, hệ thống trương phồng, hệ thống tỷ trọng cao, hệ thống kết dính sinh học, hệ thống thay đổi hình dạng, hệ thống dung dịch tạo gel hoặc huyền phù,… trong đó dạng bào chế nổi được sử dụng phổ biến nhất.1,8 Các nhóm hoạt chất thích hợp cho dạng bào chế lưu giữ trong dạ dày là các phân tử có khả năng hấp thu ở đại tràng kém, cửa sổ hấp thu hẹp ở đường tiêu hóa 2,13,14,22, hấp thu chủ yếu từ dạ dày và phần trên của đường tiêu hóa, thuốc tác dụng tại chỗ ở dạ dày (metronidazol, CLA (CLA) 7), thuốc điều trị viêm loét đại tràng và thuốc có thời gian bán hủy thấp (Levodopa, ciprofloxacin) 2,17,18. Khi đề cập đến CLA – đây là kháng sinh thuộc nhóm macrolid, được chỉ định trong điều trị viêm xoang, viêm họng, viêm phổi, viêm phế quản cấp và mạn tính cho người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên. 2 Đặc biệt, CLA dùng trong phác đồ điều trị nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori (H.
Khi uống CLA được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và sinh khả dụng của CLA ở dạng nguyên vẹn đạt khoảng 55%. Thời gian bán thải ngắn, do đó, người bệnh phải uống liều cao và dùng nhiều lần trong ngày, điều đó dẫn đến làm tăng nguy cơ gây độc tính và tác dụng phụ không mong muốn 10. Bên cạnh đó, thực trạng H. pylori đề kháng CLA trên thế giới ở kề ngưỡng ≥15-20% , ở Châu Á là 27,46% đứng sau Bắc Mỹ là 30,80%, riêng tại Việt Nam, tỷ lệ lên đến 41,5% ở nhóm bệnh nhân viêm dạ dày.
Do đó, việc phát triển một dạng bào chế mới góp phần giúp giảm số lần dùng thuốc và tăng hiệu quả điều trị là cách tiếp cận khả thi nhằm góp phần hạn chế tỷ lệ đề kháng kháng sinh CLA.6,41 Hiện nay, các sản phẩm trên thị trường với hoạt chất CLA có dạng bào chế viên nén phóng thích chậm và viên PTTT cũng như chưa có dạng bào chế nào đề cập đến viên vừa có đặc tính nổi trong dạ dày và vừa kiểm soát được sự phóng thích hoạt chất theo thời gian. Tuy nhiên, có nhiều công trình nghiên cứu đã công bố bào chế viên nổi trong dạ dày nói chung và viên nén CLA nổi trong dạ dày nhằm mục tiêu cải thiện sinh khả dụng (SKD) và kéo dài thời gian lưu giữ thuốc trong dạ dày 5,6,7,13. Do đó, luận án “Nghiên cứu bào chế hệ thống nổi và phóng thích kéo dài trong dạ dày chứa CLA” với mục tiêu tổng quát là xây dựng công thức, quy trình bào chế viên nén chứa CLA 500 mg có đặc tính nổi trong dạ dài để kéo dài thời gian lưu giữ trong dạ dày trên cơ thể sống và kiểm soát sự phóng thích hoạt chất trong 12 giờ. Luận án với các mục tiêu cụ thể: 1.
Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA nguyên liệu và thành phẩm. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén CLA 500 mg có đặc tính nổi để kéo dài thời gian lưu giữ trong dạ dày và kiểm soát sự phóng thích thuốc12 giờ. Nâng cấp cỡ lô và theo dõi độ ổn định thành phẩm. Xây dựng quy trình thử nghiệm in vivo trên Chó cỏ.
Hoạt chất CLA CLA là kháng sinh nhóm macrolid có nguồn gốc từ erythromycin, dùng trong điều trị viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae và Legionella, bệnh bạch hầu và giai đoạn đầu của ho gà, cũng như nhiễm khuẩn cơ hội do Mycobacterium. CLA khi uống được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và sinh khả dụng của CLA ở dạng nguyên vẹn đạt khoảng 55%. Thời gian bán thải của CLA tương đối ngắn là 3 - 4 giờ khi người bệnh uống 250 mg CLA và 5-7 giờ khi uống liều 500 mg. Do đó, để có được hiệu quả tốt nhất, người bệnh dùng thuốc ở liều cao và nhiều lần trong ngày 9,10.
Cấu trúc hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo CLA “Nguồn: National Library of Medicine 9” - Tên chung quốc tế: CLA; - Tên gọi khác: 6-O-Methylerythromycin; - Công thức phân tử: C38H69NO13; - Trọng lượng phân tử: 747,95 g/mol; - Tên gọi theo IUPAC: (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14S)-6- {[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}-14-ethyl- 12,13-dihydroxy-4-{[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2- yl]oxy}-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-1-oxacyclotetradecane-2,10-dione. Tính chất vật lý Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, vị đắng, thực tế không tan trong nước, tan trong aceton và chloroform, khó tan trong methanol, acetonitril, ethanol và ether. CLA ổn định ở pH 5 – 8, ở pH 2,7 thì thời gian bán thải là 1,3 ± 0,5 giờ.
Độ tan của CLA giảm khi pH tăng và bão hòa từ pH 9 9. Tính chất dược lý CLA có tác dụng kìm khuẩn, diệt khuẩn ở liều cao hoặc đối với những chủng rất nhạy cảm. CLA ức chế sự tổng hợp protein ở vi khuẩn bằng cách gắn với tiểu đơn vị 50S ribosom. Chất chuyển hóa 14-hydroxy CLA có hoạt tính và có thể hiệp đồng in vitro với dược chất có hoạt tính, làm tăng đáng kể hoạt tính CLA trên lâm sàng 10.
Dược động học 1. Hấp thu CLA khi uống, được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao làm cho sinh khả dụng của thuốc giảm xuống còn khoảng 50% và khả năng hấp thu gần như không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nồng độ đỉnh của CLA và chất chuyển hóa chính 14 - hydroxy CLA khoảng 0,6-0,7 µg/ml sau khi uống một liều duy nhất 250 mg. Ở trạng thái cân bằng động, ở cùng mức liều trên cho nồng độ đỉnh khoảng 1 µg/ml 10.
Phân bố CLA và chất chuyển hóa chính phân phối rộng rãi, nồng độ trong mô vượt nồng độ trong huyết thanh do một phần thuốc được hấp thu vào trong tế bào10. Chuyển hóa Chất chuyển hóa có thời gian bán thải từ 4-9 giờ, CLA được hấp thu ở dạ dày - ruột tốt hơn erythromycin và có ái lực với CYP3A4 thấp hơn erythromycin, vì vậy, tương tác thuốc ít quan trọng hơn trên lâm sàng10. Thải trừ Thuốc chuyển hóa nhiều ở gan và thải ra phân qua đường mật, một phần đáng kể được thải qua nước tiểu. Liều 250 mg và 500 mg được thải qua nước tiểu dưới dạng 5 không bị chuyển hóa tương ứng khoảng 20% và 30%, ngoài ra, thời gian bán thải bị kéo dài ở người bệnh suy thận.
Dược động học CLA không tuyến tính và phụ thuộc liều. Liều lớn có thể làm nồng độ đỉnh tăng, không theo tỷ lệ thuận do chuyển hóa thuốc bị bão hòa 10. Tác dụng không mong muốn • Thường gặp, ADR > 1/100. - Phản ứng dị ứng ở mức độ khác nhau từ mày đay đến phản vệ và hội chứng Stevens-Johnson; - Toàn thân: Phản ứng quá mẫn như ngứa, mày đay, ban da, kích thích.
- Tiêu hóa: Các triệu chứng ứ mật, buồn nôn, nôn; - Gan: Chức năng gan bất thường, bilirubin huyết thanh tăng và thường kèm theo vàng da, sốt phát ban và tăng bạch cầu ái toan. - Thính giác: Ðiếc (nếu dùng liều cao), thần kinh giác quan có thể hồi phục. CLA trong phác đồ điều trị H. pylori CLA được dùng nhiều trong phác đồ điều trị kháng khuẩn H.
pylori trong bệnh loét dạ dày - tá tràng đang tiến triển. Phác đồ điều trị H. pylori còn có tên Campylobacter pylori - là một loại xoắn khuẩn gram âm, sống trong lớp nhày trên bề mặt niêm mạc dạ dày, hình cong hoặc hình chữ S, đường kính từ 0,3 - 1,0 μm, dài 1,5 - 5,0 μm với 4 - 6 chiên mao ở mỗi đầu, các lông mao cùng với hình thể của mình mà H. pylori có thể chuyển động trong môi trường có độ nhớt.
pylori tăng trưởng ở nhiệt độ 30 - 40 °C, ổn định được ở môi trường pH 5 - 8,5. Khoảng 60 – 90 % loét dạ dày tá tràng do H. pylori được Robin Warren và Barry Marshall phát hiện năm 1982 gây ra ung thư dạ dày. Tuy nhiên, hơn 80% người bị nhiễm vi khuẩn không có triệu chứng và đã được mặc nhiên công nhận rằng có thể đóng một vai trò quan trọng trong hệ sinh thái dạ dày tự nhiên.
Hơn 50% dân số thế giới có vi khuẩn H. pylori ở đường tiêu hóa trên, nhiễm trùng phổ biến hơn ở các nước 6 đang phát triển và tỷ lệ đang giảm ở các nước phương Tây, H. pylori hình dạng xoắn ốc được cho là tiến hóa để thâm nhập vào lớp chất nhầy niêm mạc dạ dày. Theo báo cáo (2005) của tổ chức y tế thế giới (WHO) đã chính thức xếp H.
pylori là nguyên nhân gây ung thư dạ dày, là một trong những nhiễm khuẩn mãn tính thường gặp nhất. Ước tính có khoảng hơn nửa dân số trên thế giới đã bị nhiễm, chủ yếu ở tuổi trên 20 và hầu hết trẻ em bị nhiễm ở độ tuổi từ 2 - 8. Các phác đồ điều trị đau dạ dày do vi khuẩn H. pylori được cập nhật hàng năm và năm 2022 theo các bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa tại Việt Nam cũng đã áp dụng 14,15, phác đồ điều trị được trình bày trong Bảng 1.
Phác đồ điều trị đau dạ dày do vi khuẩn H.