Sàng Lọc Hợp Chất Alkaloid Ức Chế Thụ Thể ER Alpha Để Điều Trị Ung Thư Vú

Tài liệu nghiên cứu Sàng lọc in silico các hợp chất alkaloid có tác dụng ức chế thụ thể er alpha hướng điều trị bệnh, tổng hợp lý thuyết và thực hành, cung cấp kiến thức chuyên

• Tác giả: Bùi Phúc Lộc
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Mạnh Hùng
• Trường học: Trường Đại Học Y Dược - Đại Học Quốc Gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược Học
• Đề tài: Sàng lọc in silico các hợp chất alkaloid có tác dụng ức chế thụ thể ER- alpha hướng điều trị bệnh ung thư vú
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp đại học
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về bệnh ung thư vú

Ung thư vú là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới, với tỷ lệ mắc bệnh ngày càng gia tăng. Theo báo cáo của Globocan 2020, ung thư vú chiếm khoảng 11,7% tổng số ca ung thư mới và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ năm. Tại Việt Nam, ung thư vú cũng là bệnh ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ, với 21.555 ca mới mắc và 9.345 ca tử vong. Việc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời có thể cải thiện tỷ lệ sống sót cho bệnh nhân. Thụ thể ER alpha đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của ung thư vú, với khoảng 50-80% các khối u vú có biểu hiện thụ thể này. Các thuốc ức chế thụ thể ER alpha như tamoxifen và fulvestrant đã được phát triển, nhưng cũng có những tác dụng phụ không mong muốn. Do đó, việc tìm kiếm các hợp chất tự nhiên, đặc biệt là alkaloid, có khả năng ức chế thụ thể này là rất cần thiết.

1.1. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú bao gồm cả yếu tố không thể điều chỉnh như giới tính, tuổi tác và tiền sử gia đình, cũng như các yếu tố có thể điều chỉnh như lối sống và chế độ ăn uống. Môi trường vi mô của khối u cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh. Các nghiên cứu cho thấy rằng sự hiện diện của tế bào gốc ung thư có thể dẫn đến sự khởi phát và di căn của khối u. Việc hiểu rõ các yếu tố này có thể giúp phát triển các phương pháp phòng ngừa và điều trị hiệu quả hơn.

II. Thụ thể ER alpha và vai trò trong ung thư vú

Thụ thể ER alpha là một protein quan trọng trong việc điều chỉnh sự phát triển của tế bào vú. Khi estrogen liên kết với ER alpha, nó kích hoạt các gen mục tiêu, dẫn đến sự phát triển của khối u. Việc ức chế hoạt động của ER alpha có thể làm giảm sự phát triển của ung thư vú. Các hợp chất như tamoxifen và fulvestrant đã được sử dụng để điều trị ung thư vú dương tính với ER alpha, nhưng không phải lúc nào cũng hiệu quả và có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng. Do đó, việc nghiên cứu các hợp chất alkaloid có khả năng ức chế ER alpha là một hướng đi mới trong điều trị ung thư vú.

2.1. Các hợp chất alkaloid và tiềm năng điều trị

Alkaloid là một nhóm hợp chất tự nhiên có nhiều tác dụng sinh học, bao gồm khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng một số alkaloid có thể tương tác với ER alpha, làm giảm hoạt động của thụ thể này. Việc sàng lọc các hợp chất alkaloid thông qua phương pháp docking phân tử có thể giúp xác định những ứng cử viên tiềm năng cho việc phát triển thuốc điều trị ung thư vú. Các nghiên cứu in silico cho thấy rằng một số alkaloid có thể có hoạt tính tốt trong việc ức chế ER alpha, mở ra cơ hội cho việc phát triển các liệu pháp mới.

III. Phương pháp nghiên cứu in silico

Nghiên cứu in silico là một phương pháp hiện đại trong việc phát hiện và phát triển thuốc. Phương pháp này sử dụng các công cụ mô phỏng để dự đoán khả năng tương tác giữa các hợp chất và thụ thể. Trong nghiên cứu này, các hợp chất alkaloid được sàng lọc thông qua phương pháp docking phân tử để xác định khả năng ức chế ER alpha. Các thông số dược động học và độc tính của các hợp chất cũng được dự đoán để đánh giá tính khả thi trong việc phát triển thành thuốc. Kết quả từ nghiên cứu này có thể cung cấp thông tin quý giá cho việc phát triển các liệu pháp điều trị ung thư vú hiệu quả hơn.

3.1. Đánh giá và phân tích kết quả

Kết quả từ mô phỏng docking cho thấy một số hợp chất alkaloid có khả năng liên kết mạnh với ER alpha, cho thấy tiềm năng trong việc phát triển thuốc điều trị ung thư vú. Các thông số ADMET cũng cho thấy rằng một số hợp chất có tính khả dụng sinh học tốt và ít độc tính. Việc phân tích các kết quả này không chỉ giúp xác định các ứng cử viên tiềm năng mà còn cung cấp cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo nhằm tối ưu hóa cấu trúc của các hợp chất này để nâng cao hiệu quả điều trị.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh ung thư vú 1. Đại cương về ung thư vú Theo Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội: Ung thư vú là tình trạng bệnh lý do tế bào tuyến vú phát triển không kiểm soát được, tạo ra các khối u ác tính, có khả năng phân chia mạnh, xâm lấn xung quanh và di căn xa. Ung thư vú phát sinh trong các tế bào biểu mô của ống dẫn (85%) hoặc tiểu thùy (15%) trong mô tuyến của vú.

Ban đầu, khối u nằm trong ống dẫn hoặc tiểu thùy (“tại chỗ”), nơi nó thường không gây ra triệu chứng và ít có khả năng lây lan (di căn). Theo thời gian, những khối u tại chỗ (giai đoạn 0) này có thể tiến triển và xâm lấn các mô vú xung quanh (ung thư vú xâm lấn), sau đó di căn đến các hạch bạch huyết lân cận (di căn vùng) hoặc đến các cơ quan khác trong cơ thể (di căn xa) 8. Ung thư vú là bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở phụ nữ. Trong năm 2020, ước tính trên toàn thế giới có khoảng 2,3 triệu ca mắc mới, 685 nghìn ca tử vong.

Tỷ lệ mắc ung thư vú ở phụ nữ vượt xa tỷ lệ mắc các bệnh ung thư khác ở cả các nước phát triển (55.9 trên 100,000 dân) và các nước đang phát triển (29. Theo Globocan 2020, tại Việt Nam, ung thư vú có 21.555 ca mắc mới, tính theo nữ đứng hàng đầu (chiếm 25.8%), tính theo cả hai giới đứng hàng thứ ba (sau ung thư gan và ung thư phổi). Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi của ung thư vú ở nữ là 34. Ở cả hai giới, số tử vong do ung thư vú đứng hàng thứ tư (với 9.345 trường hợp) sau ung thư gan, ung thư phổi và ung thư dạ dày.

Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi do ung thư vú là 13. Chẩn đoán sớm ung thư vú là một trong những cách tốt nhất để giảm tỉ lệ tử vong do ung thư vú ở phụ nữ. Theo Globocan 2020, tỷ lệ tử vong do ung thư vú ở phụ nữ ở các nước đang phát triển cao hơn ở các nước đang phát triển dù tỉ 3 lệ mắc thấp hơn1. Theo một báo cáo tổng hợp 83 nghiên cứu trên 17 quốc gia châu Phi cận Sahara, 77% các trường hợp được chẩn đoán ung thư vú đều ở giai đoạn muộn (giai đoạn III / IV) 9.

Theo một nghiên cứu được thực hiện tại Việt Nam, đa số phụ nữ đã được chẩn đoán ung thư vú ở giai đoạn II khi chẩn đoán (61,2%), chẩn đoán giai đoạn muộn (giai đoạn III và giai đoạn IV) cũng đáng kể, lần lượt chiếm 19,4 và 8,2%10. Các yếu tố tiên lượng quan trọng bao gồm: kích thước u nguyên phát, số lượng hạch di căn, thể mô bệnh học, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng thụ thể yếu tố phát triển biểu bì người số 2 (human epidermal growth factor receptor-HER2) 11. Tỷ lệ sống 5 năm của bệnh nhân ung thư vú ngày càng được cải thiện. Thống kê tại Hoa Kỳ năm 2001-2002: giai đoạn 0: 100%; giai đoạn I: 88%; giai đoạn II: 74-81%; giai đoạn III: 41-67%; giai đoạn IV: 15%.

Đến năm 2012, tỷ lệ này là: giai đoạn 0 và I: 100%; giai đoạn II: 93%; giai đoạn III: 72%; giai đoạn IV: 22% 11. Nhờ vào các chương trình sàng lọc nhũ ảnh được tổ chức có hệ thống và nỗ lực thúc đẩy phát hiện sớm thông qua nâng cao nhận thức về ung thư vú, quá trình điều trị diễn ra kịp thời giúp giảm tỷ lệ tử vong, nâng cao tỷ lệ sống của bệnh nhân ung thư vú. Nguyên nhân – Các yếu tố nguy cơ Các khối u vú thường bắt đầu từ sự tăng sinh của ống dẫn sữa, sau đó phát triển thành các khối u lành tính hoặc tiến triển thành ung thư di căn sau khi liên tục bị kích thích bởi các yếu tố gây ung thư khác nhau. Môi trường vi mô khối u như các ảnh hưởng của mô đệm hoặc đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát và tiến triển ung thư vú.

Tuyến vú của chuột có thể tạo ra u khi không phải chất nền ngoại bào hay biểu mô mà chỉ có chất đệm tiếp xúc với chất gây ung thư. Các đại thực bào cũng có thể tạo ra một vi môi trường gây viêm đột biến, thúc đẩy quá trình hình thành mạch và cho phép các tế bào ung thư không bị loại bỏ bởi miễn dịch. Các kiểu methyl hóa DNA khác nhau đã được quan sát thấy giữa môi trường bình thường và môi trường liên quan đến khối u, cho thấy 4 rằng những thay đổi biểu sinh trong vi môi trường khối u có thể thúc đẩy quá trình sinh ung thư. Gần đây, một phân lớp mới của các tế bào ác tính trong các khối u được gọi là tế bào gốc ung thư (CSC) được quan sát thấy và có liên quan đến sự khởi phát, di căn và tái phát của khối u.

Quần thể nhỏ các tế bào này, có thể phát triển từ tế bào gốc hoặc tế bào tiền thân trong các mô bình thường, có khả năng tự đổi mới và có khả năng chống lại các liệu pháp thông thường như hóa trị và xạ trị 12. Các yếu tố nguy cơ mắc bệnh UTV bao gồm các yếu tố có thể điều chỉnh được và các yếu tố không thể điều chỉnh được. Các yếu tố không thể điều chỉnh được bao gồm: giới tính nữ, tuổi cao, tiền sử gia đình (mắc ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng), đột biến gen, chủng tộc, các yếu tố liên quan đến hormon và sinh sản (có kinh lần đầu sớm, mãn kinh muộn, phụ nữ độc thân, không sinh con, không cho con bú, sinh con đầu lòng muộn), mật độ mô vú, tiền sử ung thư vú và các bệnh ở vú lành tính, tiền sử xạ trị. Các yếu tố có thể điều chỉnh được bao gồm ít hoạt động thể chất, thừa cân / béo phì, uống rượu, hút thuốc, bổ sung không đủ vitamin, sử dụng nhiều thực phẩm chế biến sẵn, tiếp xúc quá nhiều với ánh sáng nhân tạo, tiếp xúc với hóa chất13.

Trong các yếu tố nguy cơ mắc bệnh, nổi bật là tiền sử gia đình có người mắc UTV, đặc biệt có từ 2 người mắc trở lên ở lứa tuổi trẻ 11. Điều trị ung thư vú 1. Phẫu thuật - Đối với khối u nguyên phát: có các hình thái phẫu thuật như cắt tuyến vú vét hạch nách, cắt tuyến vú tiết kiệm da, cắt tuyến vú bảo tồn quầng núm, phẫu thuật bảo tồn kết hợp với các kỹ thuật tái tạo. - Đối với hạch vùng: có các hình thái phẫu thuật như nạo vét hạch nách hoặc sinh thiết hạch cửa.

- Tạo hình và tái tạo tuyến vú cho bệnh nhân UTV: đây là nhu cầu cấp thiết và chính đáng của người bệnh trong những năm gần đây. Có nhiều biện 5 pháp tạo hình, tái tạo tuyến vú như sử dụng chất liệu độn (implant), sử dụng các vạt da cơ có cuống hay vạt da cơ tự do với kỹ thuật vi phẫu. Việc chỉ định loại phẫu thuật này cần được đưa ra bởi bác sỹ chuyên ngành ung bướu sau khi đã có đánh giá tổng thể toàn diện các vấn đề liên quan đến tiên lượng bệnh ung thư và chất lượng sống của người bệnh. - Phẫu thuật sạch sẽ, phẫu thuật triệu chứng: đối với giai đoạn muộn 11.

Xạ trị chiếu ngoài - Xạ trị tại diện u: áp dụng với các trường hợp có khối u lớn (>5cm) hoặc u ở vị trí ngoại biên, khả năng cắt rộng bị giới hạn. - Xạ trị tại hạch vùng: áp dụng cho các trường hợp có 4 hạch di căn hoặc có hạch di căn kết hợp với yếu tố nguy cơ cao. - Xạ trị trong điều trị bảo tồn: đây là lựa chọn bắt buộc trong điều trị bảo tồn ung thư vú. Xạ trị trong UTV có nhiều hình thức đa dạng: xạ trị bằng máy Cobalt thông thường đến xạ trị bằng máy gia tốc với các kỹ thuật hiện đại như lập kế hoạch và xạ trị 3D, xạ trị điều biến liều, xạ trị với suất liều thấp, xạ trị điều biến thể tích VMAT, xạ trị proton.

Mô phỏng xạ trị: Chụp mô phỏng bằng CLVT, MRI hoặc PET/CT, PET/MRI 11. Xạ trị áp sát: - Cấy hạt phóng xạ vào khối u hoặc diện u trong các trường hợp không phẫu thuật triệt căn được hoặc bệnh lý kèm theo không thể phẫu thuật hay bệnh nhân nhất định từ chối phẫu thuật11. Xạ trị trong mổ (Intraoperative Radiation Therapy: IORT) 6 - IORT là một kỹ thuật đặc biệt có thể cung cấp một liều xạ trị duy nhất, tập trung cao liều bức xạ tại nền khối u sau phẫu thuật hoặc phần còn lại của khối u không thể phẫu thuật được, các khối u tái phát, di căn. - Các chỉ định cho xạ trị trong mổ với ung thư vú thường là các khối u vú mổ tiếp cận, mổ bảo tồn (kích thước u là dưới 3cm và không có hạch trên lâm sàng), hoặc các trường hợp tái phát.

- Có thể sử dụng IORT với liều duy nhất hoặc tăng cường xạ trị toàn bộ vú, đặc biệt những trường hợp ung thư vú tái phát 11. Điều trị hệ thống - Hóa trị (CT) Lợi ích từ CT rõ ràng hơn ở các khối u âm tính với ER. Hóa trị liệu được khuyến cáo trong đại đa số các trường hợp ung thư vú có TNBC, HER2 dương tính và các khối u vùng tối có nguy cơ cao. Các phác đồ CT liệu dựa trên anthracyclines và taxanes làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư vú khoảng một phần ba.

Các phác đồ dựa trên nonanthracycline và taxane (chẳng hạn như bốn chu kỳ taxotere và cyclophosphamide) có thể được sử dụng cho một số bệnh nhân được lựa chọn, chẳng hạn như những người có nguy cơ biến chứng tim để thay thế cho bốn chu kỳ của CT dựa trên anthracycline. CT thường được thực hiện trong 12-24 tuần (bốn đến tám chu kỳ), tùy thuộc vào nguy cơ tái phát của từng cá nhân và phác đồ đã chọn 2. - Điều trị nội tiết (ET) ET được chỉ định ở tất cả bệnh nhân có biểu hiện ER có thể phát hiện được, được xác định là ≥1% tế bào ung thư xâm lấn, bất kể CT và / hoặc liệu pháp nhắm mục tiêu. Việc lựa chọn thuốc chủ yếu được xác định bởi tình trạng mãn kinh của bệnh nhân.

Các yếu tố khác bao gồm sự khác biệt về hiệu quả và tác dụng phụ 2. - Điều trị đích: là phương pháp điều trị sử dụng các thuốc là kháng thể đơn dòng nhắm vào các đích đặc hiệu của tế bào ung thư vú 11.