Nghiên cứu tối ưu liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng tại BV Bạch Mai bằng giám sát nồng độ thuốc TDM - Đỗ Khánh Linh, ĐH Dược Hà Nội

Nghiên cứu tối ưu liều amikacin điều trị nhiễm khuẩn nặng tại Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai bằng phương pháp giám sát nồng độ thuốc trong máu TDM.

• Tác giả: Đỗ Khánh Linh
• Người hướng dẫn: ThS. Đỗ Thị Hồng Gấm
• Trường học: Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Bước đầu tối ưu chế độ liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM)
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về tối ưu liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng

Amikacin thuộc nhóm kháng sinh aminoglycosid, được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm đa kháng. Thuốc có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ. Cơ chế hoạt động gắn kết với ribosome 30S của vi khuẩn, ức chế tổng hợp protein. Amikacin có dược động học phức tạp. Phân bố chủ yếu ở dịch ngoại bào. Thải trừ qua thận dưới dạng không đổi. Khoảng điều trị hẹp là thách thức lớn trong lâm sàng. Nồng độ thuốc quá thấp dẫn đến thất bại điều trị và kháng thuốc. Nồng độ quá cao gây độc tính trên thận và tai. Bệnh nhân hồi sức tích cực có biến thiên dược động học đáng kể. Thể tích phân bố thay đổi do phù, dịch truyền, bỏng. Chức năng thận không ổn định ảnh hưởng lớn đến thải trừ. Do đó, việc tối ưu chế độ liều amikacin trên bệnh nhân nặng đòi hỏi giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) để đạt hiệu quả tối đa và hạn chế độc tính.

1.1. Dược động học và dược lực học của amikacin

Amikacin có đặc tính dược động học phức tạp trên bệnh nhân nặng. Thể tích phân bố (Vd) thường tăng do phù nề, dịch truyền, bỏng hoặc xơ gan. Mức thanh thải thận thay đổi theo chức năng thận thực tế. Nửa đời thải trừ trung bình từ 2-3 giờ nhưng có thể kéo dài ở suy thận. Về dược lực học, amikacin có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ đỉnh (Cmax/MIC). Chỉ số Cmax/MIC ≥ 8-10 được coi là đích điều trị tối ưu. Đồng thời, thuốc cũng có độc tính phụ thuộc nồng độ đáy (Ctrough). Nồng độ Ctrough duy trì liên tục trên ngưỡng gây độc sẽ tăng nguy cơ tổn thương thận và tai.

1.2. Vai trò của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng

Amikacin giữ vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Các chủng Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem (CR-KP), Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii thường được chỉ định phối hợp amikacin. Thuốc có tác dụng hiệp đồng với beta-lactam, carbapenem. Tại Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, amikacin là lựa chọn hàng đầu cho nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi bệnh viện nặng. Tuy nhiên, sự gia tăng tỷ lệ vi khuẩn giảm nhạy cảm đặt ra thách thức lớn. Cần đạt nồng độ đỉnh cao hơn để vượt qua MIC của vi khuẩn. Điều này đòi hỏi chiến lược liều lượng hợp lý kết hợp giám sát TDM.

II. Thách thức trong việc điều chỉnh liều amikacin trên bệnh nhân nặng

Bệnh nhân hồi sức tích cực đối mặt nhiều thách thức trong sử dụng amikacin. Thứ nhất, biến thiên dược động học rất lớn giữa các bệnh nhân. Phù phổi, dịch ổ bụng, bỏng rộng làm tăng thể tích phân bố đáng kể. Nồng độ đỉnh đạt được thấp hơn dự kiến so với người bình thường. Thứ hai, chức năng thận không ổn định. Bệnh nhân có thể chuyển từ suy thận cấp sang giai đoạn phục hồi nhanh chóng. Mức lọc cầu thận (GFR) không phản ánh chính xác chức năng thận thực tế trong nhiều trường hợp. Thứ ba, liệu pháp thay thế thận (CRRT) ảnh hưởng lớn đến thải trừ amikacin. Thứ tư, nguy cơ độc tính tích lũy khi dùng kéo dài. Độc tính tai và thận có thể không hồi phục. Thứ năm, quy trình giám sát truyền thống còn hạn chế. Kết quả Ctrough trả về khi bệnh nhân đã dùng liều tiếp theo. Điều này gây chậm trễ trong hiệu chỉnh liều và tăng tích lũy thuốc.

2.1. Ảnh hưởng của bệnh nặng đến dược động học amikacin

2.2. Nguy cơ độc tính do biến thiên nồng độ thuốc

III. Chiến lược giám sát TDM để tối ưu liều amikacin

Giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) là chiến lược then chốt để tối ưu liều amikacin. Tại Bệnh viện Bạch Mai, quy trình TDM được ban hành theo Quyết định số 84/QĐ-BM. Bệnh nhân hồi sức nặng được chỉ định TDM khi dùng amikacin từ 3 ngày trở lên. Chiến lược lấy mẫu bao gồm hai thời điểm: Cpeak sau kết thúc truyền 30 phút và Ctrough trong 30 phút trước liều tiếp theo. Đích điều trị Cpeak đạt 60-80 mg/L đối với nhiễm khuẩn nặng. Ctrough cần dưới 1 mg/L để hạn chế độc tính. Tuy nhiên, chiến lược truyền thống có hạn chế lớn. Kết quả Ctrough trả về muộn, sau khi bệnh nhân đã dùng liều mới. Nghiên cứu tại Bạch Mai đề xuất chiến lược cải tiến: sử dụng nồng độ đỉnh kết hợp công thức Bayesian để dự báo nồng độ đáy. Phương pháp này cho phép hiệu chỉnh liều sớm hơn, từ liều thứ hai. Kết quả đạt tỷ lệ Cpeak mục tiêu cao hơn so với liều kinh nghiệm.

3.1. Quy trình giám sát nồng độ amikacin tại Bệnh viện Bạch Mai

3.2. Phương pháp cải tiến sử dụng nồng độ đỉnh đơn để dự báo

IV. Kết luận và ứng dụng lâm sàng của tối ưu liều amikacin bằng TDM

Tối ưu liều amikacin thông qua giám sát TDM mang lại lợi ích thiết thực trong điều trị nhiễm khuẩn nặng. Kết quả nghiên cứu tại Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai cho thấy tỷ lệ đạt đích Cpeak mục tiêu tăng từ 39% lên 76% khi sử dụng liều 25-30 mg/kg so với liều 15 mg/kg truyền thống. Chiến lược TDM cải tiến sử dụng nồng độ đỉnh đơn giúp hiệu chỉnh liều sớm hơn, giảm tích lũy thuốc và nguy cơ độc tính. Phương pháp Bayesian cho phép cá thể hóa liều lượng dựa trên dược động học từng bệnh nhân. Ứng dụng lâm sàng cần được mở rộng sang các khoa hồi sức khác. Đào tạo nhân lực dược sĩ lâm sàng là yếu tố then chốt. Hệ thống phần mềm tính toán liều cần được phát triển và chuẩn hóa. Hướng nghiên cứu tương lai bao gồm xây dựng mô hình dược động học-pharmacodynamic trên quần thể bệnh nhân Việt Nam. Tích hợp trí tuệ nhân tạo vào hệ thống TDM sẽ nâng cao hiệu quả tối ưu liều.

4.1. Kết quả đạt đích điều trị khi áp dụng chế độ liều tối ưu

4.2. Hướng phát triển và ứng dụng rộng rãi trong tương lai

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Sự gia tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng đã và đang tạo thành mối đe dọa nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng. Carbapenem từ lâu đã được coi là một trong những nhóm kháng sinh dữ trữ quan trọng để điều trị nhiễm khuẩn nặng, đe dọa tính mạng bệnh nhân [45]. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn nhóm Enterobacteriaceae (đặc biệt là Klebsiella pneumoniae) kháng carbapenem trong những năm gần đây đã đưa aminoglycosid trở thành kháng sinh quan trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng do các vi khuẩn này [85]. Tổng kết lâm sàng cho thấy amikacin là một trong những kháng sinh vẫn duy trì hiệu quả tốt trong điều trị kinh nghiệm cũng như điều trị đích trên nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm đường ruột đa kháng [56].

Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai là nơi tập trung các bệnh nhân có đặc điểm bệnh lý phức tạp và tình trạng nhiễm khuẩn nặng. Nghiên cứu tình hình vi sinh tại khoa gần đây cho thấy tình trạng K. pneumoniae đề kháng kháng sinh gia tăng một cách đáng báo động, trong đó vi khuẩn chỉ còn duy trì tỷ lệ nhạy cảm tương đối cao với amikacin và colistin [3], [4], [5]. Công bố trong y văn gần đây cho thấy sử dụng chế độ liều thông thường (15-20 mg/kg) không đảm bảo đạt đích PK/PD của amikacin và đề xuất chế độ liều cao (30 mg/kg) trên đối tượng bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn họ Enterobacteriaceae đề kháng kháng sinh [8], [22], [30], [65], [76].

Ngoài ra, sự phức tạp về tình trạng bệnh lý cũng như thay đổi trên bệnh nhân hồi sức là nguyên nhân chính dẫn đến biến thiên lớn giữa các cá thể về nồng độ thuốc trong máu [63]. Trong bối cảnh đó, TDM là công cụ hữu ích giúp tối ưu hóa điều trị đồng thời hạn chế độc tính của amikacin [59], [67], [76]. Vào ngày 04/01/2019, Bệnh viện Bạch Mai đã ban hành “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng amikacin trên bệnh nhân người lớn”. Tuy nhiên, quy trình chưa được áp dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng.

Bên cạnh đó, chiến lược lấy mẫu trong quy trình còn tồn tại một số nhược điểm. Do đó, trong khuôn khổ nhóm đa ngành Hồi sức tích cực, Vi sinh và Dược lâm sàng, chúng tôi thực hiện đề tài: “Bước đầu tối ưu chế độ liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM)” với các mục tiêu sau: 1 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh và đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân có chỉ định phác đồ liều cao kháng sinh này tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak và khả năng đạt đích PK/PD khi sử dụng chế độ liều cao amikacin.

Tổng quan về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin Aminoglycosid là nhóm kháng sinh bao gồm các hợp chất tự nhiên hoặc dẫn xuất bán tổng hợp từ các chủng xạ khuẩn trong đất. Kháng sinh đầu tiên trong nhóm là streptomycin, được nhà khoa học người Mỹ Waksman phân lập từ Stretomyces griseus vào năm 1943. Tiếp theo đó là sự ra đời của các aminoglycosid tự nhiên khác bao gồm neomycin (S. kanamyceticus, 1957), gentamicin (Micromonospora purpurea, 1963), tobramycin (S.

Amikacin được phát minh vào năm 1972 và là kháng sinh bán tổng hợp từ kanamycin [32]. Nhóm kháng sinh aminoglycosid đã được sử dụng rộng rãi vào những năm 1970 và 1980. Tuy nhiên, do có nhiều độc tính, đặc biệt trên thính giác và trên thận, cùng với sự ra đời của các nhóm kháng sinh β-lamtam phổ rộng (cephalosporin thế hệ 3, thế hệ 4; β-lactam phối hợp với chất ức chế β-lactamase); carbapenem và fluoroquinolon nên các kháng sinh nhóm aminoglycosid dần bị thay thế bởi các nhóm kháng sinh này trong thực hành lâm sàng [25]. Trong những năm gần đây, với tình trạng gia tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn Gram âm với các kháng sinh nhóm β-lactam phổ rộng và fluoroquinolon, các kháng sinh aminoglycosid dần được cân nhắc sử dụng lại trên lâm sàng [25].

Trong đó, amikacin được coi là một trong những kháng sinh hiệu quả nhất sử dụng điều trị kinh nghiệm hoặc điều trị đích theo kết quả vi sinh các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc [56]. Dược động học 1. Hấp thu Aminoglycosid là các cation phân cực mạnh, hấp thu kém qua đường tiêu hóa [2], [17], [81], chỉ dưới 1% liều thuốc được hấp thu khi dùng theo đường uống hoặc đặt trực tràng [17]. Thuốc được hấp thu nhanh khi dùng đường tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 30 – 90 phút sau khi tiêm.

Khi truyền tĩnh mạch, giá trị nồng độ đỉnh cũng tương tự tại thời điểm sau kết thúc truyền 30 phút với thời gian truyền 30 phút. Ở những bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, hấp thu của kháng sinh aminoglycosid khi tiêm bắp giảm do giảm tưới máu. Ngược lại, tăng hấp thu aminoglycosid có thể gặp ở một số bệnh lý như ung thư, viêm ruột [17]. Phân bố 3 Sau khi hấp thu vào máu, amikacin được khuếch tán nhanh vào các mô cơ thể (xương, tim, túi mật, mô phổi, mật, đờm, chất tiết phế quản, dịch màng phổi và hoạt dịch), thuốc phân bố kém vào mô mỡ, môi trường nội bào, hệ thần kinh trung ương và mắt [2], [17], [81].

Nồng độ thuốc đạt được trong dịch não tủy kể cả trong trường hợp màng não bị viêm cũng khá thấp (< 25% nồng độ trong huyết tương) [2], [17], [61]. Thuốc được tích lũy ở tế bào ống lượn gần và tế bào tai trong nên thường gặp độc tính trên thận và thính giác do nhóm kháng sinh này. Thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương dưới 10%, tương ứng với thể tích phân bố (Vd) thấp trên bệnh nhân bình thường vào khoảng 0,25 L/kg, tương đương thể tích dịch ngoại bào [32], [71]. Một số bệnh lý như sepsis, sốt giảm bạch cầu, bỏng nặng, suy tim sung huyết, viêm phúc mạc, quá tải dịch, giảm albumin huyết thanh và các trường hợp nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa có thể làm tăng đáng kể Vd của thuốc [17], [47], [56], [63].

Chuyển hóa và thải trừ Aminoglycosid được thải trừ chủ yếu thông qua quá trình lọc ở cầu thận, một phần nhỏ được tái hấp thu ở ống thận. Ở người có chức năng thận bình thường, 94 – 98% liều đơn amikacin tiêm bắp hoặc tĩnh mạch được thải trừ ở dạng không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ, trong đó sự thải trừ xảy ra rất nhanh xảy ra trong vòng 12 giờ đầu. Thời gian bán thải thông thường của amikacin là 2 – 3 giờ nhưng có thể kéo dài 30 – 86 giờ ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [2], [17]. Dược lực học 1.

Cơ chế tác dụng Aminoglycosid là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn. Thuốc thâm nhập vào tế bào vi khuẩn qua 3 pha: pha 1 tăng tính thấm của màng tế bào vi khuẩn, pha 2 và pha 3 phụ thuộc năng lượng. Ở pha 1, aminoglycosid tạo liên kết tĩnh điện với các thành phần tích điện âm trên màng tế bào vi khuẩn như phospholipid và acid teichoic (vi khuẩn Gram dương), phospholipid và lipopolysaccharid (vi khuẩn Gram âm), kéo theo là sự dịch chuyển của ion Mg2+ dẫn đến tăng tính thấm màng tế bào, tạo điều kiện thuận lợi cho hấp thu aminoglycosid [42]. Ở pha tiếp theo, thuốc được đưa qua màng thông qua kênh dẫn nước trên màng tế bào nhờ năng lượng từ hệ thống vận chuyển electron của một quá trình phụ thuộc O2.

Do đó, hoạt động của aminoglycosid bị giảm nhiều trong môi trường kỵ khí. Ngoài ra quá trình này có thể bị ức chế bởi các cation Ca2+, Mg2+, giảm pH và tăng áp lực thẩm thấu. Sau khi vào trong tế bào, aminoglycosid gắn với tiểu 4 đơn vị 30S của ribosome gây đọc sai mã và ngăn chặn quá trình tổng hợp protein, phá vỡ toàn bộ màng tế bào vi khuẩn [2], [17], [42]. Phổ tác dụng Aminoglycosid có tác dụng hạn chế trên vi khuẩn Gram dương.

Hoạt tính kháng khuẩn chủ yếu chống lại các trực khuẩn Gram âm ưa khí bao gồm Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli, Acinetobacter spp. và Flavobacter spp. Amikacin kháng lại phần lớn các enzym làm bất hoạt thuốc do cả 2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương sinh ra nên được sử dụng khi các vi khuẩn đã kháng các aminoglycosid khác hoặc điều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm. Bên cạnh đó, aminoglycosid còn thể hiện tác dụng hiệp đồng khi phối hợp với các kháng sinh β-lactam trên Streptococci nhóm D, Psedomonas aeruginosa và Staphylococcus aureus [2].

Cơ chế đề kháng Vi khuẩn có 3 kiểu đề kháng với kháng sinh: đề kháng tự nhiên, đề kháng thích nghi và đề kháng mắc phải. Đối với nhóm kháng sinh aminoglycosid, các chủng vi khuẩn kị khí có khả năng kháng thuốc tự nhiên do không có kênh vận chuyển phụ thuộc O2 nên thuốc không xâm nhập được vào tế bào [2]. Đề kháng mắc phải của vi khuẩn đối với nhóm kháng sinh aminoglycosid xảy ra theo các cơ chế sau: (i) thay đổi tính thấm màng tế bào, (ii) bất hoạt thuốc bằng các enzym chuyển hóa, (iii) thay đổi đích tác dụng của thuốc, (iv) bơm tống thuốc. Cơ chế đề kháng mắc phải thường gặp nhất là bất hoạt thuốc bằng họ các enzym chuyển hóa aminoglycosid (aminoglycoside modifying enzymes – AMEs) [17], [31], [42].

Họ enzym này bao gồm 3 nhóm chính: AG N-acetyltransferases (AACs), AG O- nucleotidyltransferases (ANTs) và AG O-phosphotransferases (APHs) [31], [42]. Do cấu trúc hóa học của amikacin chỉ là cơ chất của một số ít các enzym có tác dụng thủy phân gây bất hoạt thuốc nên amikacin có thể vẫn có tác dụng trên các chủng vi khuẩn đã kháng với các aminoglycosid khác [2], [17]. Đề kháng thích nghi của vi khuẩn với aminoglycosid được định nghĩa là sự giảm nhạy cảm với kháng sinh khi vi khuẩn tiếp xúc liên tục với một aminoglycosid. Hiện tượng kháng thuốc thích nghi và sự khó tiêu diệt của vi khuẩn P.

aeruginosa với aminoglycosid đã được chứng minh trên mô hình in vitro và in vivo. Điều này cho thấy 5 việc kéo dài khoảng thời gian giữa 2 lần dùng thuốc có thể đảm bảo hiệu quả điều trị đồng thời hạn chế đề kháng thích nghi của vi khuẩn [12]. Tác dụng không mong muốn Độc tính trên thận Khoảng 8% – 26% bệnh nhân sau khi sử dụng aminoglycosid trong vài ngày sẽ xuất hiện suy thận nhẹ. Triệu chứng bao gồm giảm mức lọc cầu thận, protein niệu, tăng creatinin huyết thanh (> 0,5mg/dl so với ban đầu).