Phân tích dư lượng vô cơ nước thải MET, MDMA bằng ICP-MS. Đào Thu Hiền.

Phân tích dư lượng vô cơ trong nước thải sản xuất MET và MDMA bằng ICP-MS. Tìm hiểu quy trình, phương pháp và tầm quan trọng của việc kiểm soát ô nhiễm.

• Tác giả: Đào Thị Thu Hiền
• Người hướng dẫn: TS. Trần Nguyên Hà
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích dư lượng các chất vô cơ trong nước thải cơ sở sản xuất trái phép MET và MDMA bằng ICP-MS
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về phân tích dư lượng vô cơ trong nước thải sản xuất MET MDMA

MET (methamphetamine) và MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine) là hai chất ma túy tổng hợp bị cấm sản xuất, tàng trữ và sử dụng theo pháp luật Việt Nam. Quá trình sản xuất trái phép các chất này tạo ra nước thải chứa nhiều thành phần vô cơ độc hại như kim loại nặng và các nguyên tố đất hiếm. Các chất vô cơ này có nguồn gốc từ tiền chất, xúc tác và hóa chất sử dụng trong tổng hợp. Việc phát hiện và định lượng chính xác các thành phần vô cơ trong nước thải đóng vai trò quan trọng trong công tác giám định hình sự. Thông qua phân tích dấu vết vô cơ, cơ quan điều tra có thể xác định phương pháp sản xuất, truy vết nguồn gốc tiền chất và liên kết các vụ án với nhau. Phương pháp phổ khối plasma cảm ứng (ICP-MS) được đánh giá là kỹ thuật hiện đại, có độ nhạy cao, khả năng định lượng đồng thời nhiều nguyên tố ở nồng độ vết. Nghiên cứu xây dựng phương pháp phân tích dư lượng vô cơ trong nước thải sản xuất MET và MDMA bằng ICP-MS mang ý nghĩa khoa học và thực tiễn sâu sắc.

1.1. Tính chất và tác dụng dược lý của MET và MDMA

MET là chất kích thích thần kinh trung ương mạnh, tác động lên hệ dopaminergic gây hưng phấn, tăng năng lượng và ức chế cảm giác đói. MDMA có cấu trúc tương tự amphetamine, tạo cảm giác hưng phấn, tăng sự đồng cảm và gần gũi xã hội. Cả hai chất đều gây nghiện cao, sử dụng lâu dài dẫn đến tổn thương thần kinh, tim mạch và các cơ quan nội tạng. MET thường tồn tại dưới dạng tinh thể hoặc bột màu trắng, trong khi MDMA phổ biến dưới dạng viên nén với nhiều màu sắc đa dạng.

1.2. Vai trò của thành phần vô cơ trong sản xuất ma túy tổng hợp

Trong quá trình tổng hợp MET và MDMA, nhiều hóa chất vô cơ được sử dụng làm tiền chất, xúc tác hoặc tác nhân khử. Các nguyên tố như Lithi, Boron, Alumini, Nickel, Kẽm, Paladi và Platin có thể xuất hiện trong nước thải dưới dạng ion hoặc phức chất. Thành phần và tỷ lệ các chất vô cơ phản ánh phương pháp tổng hợp cụ thể được sử dụng. Việc phân tích dấu vết vô cơ giúp cơ quan giám định xác định kỹ thuật sản xuất, đánh giá quy mô cơ sở và liên kết các mẫu vật chứng từ các hiện trường khác nhau.

II. Vấn đề phân tích dư lượng vô cơ trong nước thải sản xuất ma túy

Phân tích dư lượng vô cơ trong nước thải sản xuất ma túy tổng hợp đối mặt với nhiều thách thức kỹ thuật đáng kể. Mẫu nước thải từ cơ sở sản xuất trái phép thường có thành phần phức tạp, chứa nhiều chất hữu cơ, acid, bazơ và các hợp chất can thiệp. Nồng độ các nguyên tố vô cơ trong mẫu thường ở mức vết hoặc siêu vết, đòi hỏi phương pháp có độ nhạy và độ chọn lọc cao. Quá trình xử lý mẫu phải đảm bảo giải phóng hoàn toàn các nguyên tố từ dạng liên kết, đồng thời tránh ô nhiễm và mất mát trong quá trình chuẩn bị. Các yếu tố ma trận phức tạp trong nước thải sản xuất có thể gây sai lệch kết quả đo nếu không được xử lý đúng cách. Việc lựa chọn phương pháp vô cơ hóa phù hợp, tối ưu hóa các thông số kỹ thuật của ICP-MS và xây dựng quy trình thẩm định đáng tin cậy là những vấn đề cốt lõi cần giải quyết. Ngoài ra, tính đặc thù của mẫu giám định hình sự yêu cầu phương pháp phải có khả năng xác nhận chính xác, phục vụ cho mục đích pháp lý.

2.1. Thách thức trong xử lý mẫu nước thải sản xuất ma túy

Nước thải từ cơ sở sản xuất MET và MDMA có tính chất vật lý hóa học đa dạng, phụ thuộc vào nguyên liệu đầu vào và quy trình tổng hợp. Mẫu thường chứa hàm lượng muối khoáng cao, pH dao động mạnh và nhiều hợp chất hữu cơ có thể tạo phức với kim loại. Phương pháp vô cơ hóa ướt bằng acid nitric kết hợp hydrogen peroxide trong hệ thống lò vi sóng là kỹ thuật được ưu tiên. Tuy nhiên, việc tối ưu hóa nhiệt độ, áp suất và thời gian phân hủy cần được thực hiện cẩn thận để đảm bảo thu hồi hoàn toàn các nguyên tố mục tiêu.

2.2. Sai số can thiệp và ảnh hưởng của ma trận mẫu

Ma trận phức tạp của nước thải sản xuất ma túy gây ra nhiều loại can thiệp trong phân tích ICP-MS. Can thiệp đa nguyên tử (polyatomic interference) từ các ion như ArO⁺, ArCl⁺ có thể chồng lấp lên tín hiệu của các nguyên tố mục tiêu như Fe, As. Can thiệp đồng vị (isobaric interference) cũng ảnh hưởng đến độ chính xác kết quả. Phương pháp điều chỉnh hiệu ứng ma trận sử dụng nội chuẩn (internal standard) gồm các nguyên tố như Sc, Ge, Rh, In, Bi được áp dụng để bù trừ sai số. Chế độ phản ứng (reaction mode) với khí helium giúp loại bỏ can thiệp phổ hiệu quả.

III. Phương pháp ICP MS phân tích dư lượng vô cơ trong nước thải

Phương pháp phổ khối plasma cảm ứng (ICP-MS) kết hợp ưu điểm của kỹ thuật ion hóa plasma và phổ khối, cho phép định lượng đồng thời nhiều nguyên tố với độ nhạy cực cao. Nguyên lý hoạt động dựa trên việc đưa mẫu vào nguồn plasma argon ở nhiệt độ khoảng 6000-8000K, tại đây các nguyên tố được ion hóa hoàn toàn. Các ion được tách theo tỷ lệ khối trên điện tích (m/z) bằng bộ phân tích khối và phát hiện bằng hệ thống electron multiplier. Quy trình phân tích bao gồm các bước chuẩn bị mẫu, xây dựng đường chuẩn, đo mẫu và xử lý dữ liệu. Các thông số kỹ thuật cần tối ưu gồm công suất RF, tốc độ dòng khí plasma, khí phụ trợ và khí mang. Phương pháp được xây dựng cho 7 nguyên tố Li, B, Al, Ni, Zn, Pd, Pt với giới hạn phát hiện ở mức ppb đến sub-ppb. Quá trình thẩm định tuân thủ theo hướng dẫn của AOAC, đánh giá các thông số: độ tuyến tính, giới hạn phát hiện, giới hạn định lượng, độ chính xác và độ thu hồi.

3.1. Quy trình xử lý mẫu bằng lò vi sóng

Mẫu nước thải được xử lý bằng phương pháp vô cơ hóa trong lò vi sóng với hệ thống kín áp lực cao. Khoảng 0,5-1,0 mL mẫu được cho vào bình phản ứng, thêm 5 mL acid nitric 65% và 2 mL hydrogen peroxide 30%. Chương trình nhiệt được thiết lập tăng dần từ nhiệt độ phòng đến 180°C trong 15 phút, giữ ở 180°C trong 20 phút. Sau khi làm nguội, dung dịch được pha loãng đến 50 mL bằng nước siêu tinh khiết. Phương pháp này đảm bảo phân hủy hoàn toàn các hợp chất hữu cơ, giải phóng các nguyên tố vô cơ vào dung dịch dưới dạng ion tự do.

3.2. Tối ưu hóa thông số kỹ thuật ICP MS

Các thông số kỹ thuật của ICP-MS được tối ưu hóa để đạt hiệu suất phân tích tốt nhất. Công suất cao tần RF được điều chỉnh ở mức 1550W, đảm bảo ion hóa hoàn toàn các nguyên tố có năng lượng ion hóa cao. Tốc độ dòng khí plasma, khí phụ trợ và khí mang lần lượt là 15 L/phút, 0,9 L/phút và 1,05 L/phút. Thời gian tích lũy tín hiệu (dwell time) được thiết lập 100 ms cho mỗi nguyên tố, số lần lặp lại là 3 lần. Chế độ collision cell với dòng helium 4,5 mL/phút được áp dụng để loại bỏ can thiệp phổ cho các nguyên tố như Fe, As, Se.

IV. Kết quả thẩm định và ứng dụng phương pháp ICP MS trong giám định

Phương pháp phân tích dư lượng vô cơ trong nước thải sản xuất MET và MDMA bằng ICP-MS đã được thẩm định thành công với các thông số đạt yêu cầu. Độ tuyến tính của tất cả 7 nguyên tố Li, B, Al, Ni, Zn, Pd, Pt có hệ số tương quan R² lớn hơn 0,999 trong phạm vi nồng độ khảo sát. Giới hạn phát hiện (LOD) đạt từ 0,01 đến 0,5 µg/L tùy thuộc vào từng nguyên tố. Độ thu hồi trung bình dao động từ 85% đến 115%, đáp ứng tiêu chuẩn AOAC. Độ lặp lại (repeatability) với giá trị RSD nhỏ hơn 10%. Phương pháp được áp dụng thành công để phân tích các mẫu nước thải thực tế từ các vụ án sản xuất ma túy trái phép. Kết quả cho thấy thành phần và tỷ lệ các nguyên tố vô cơ khác nhau giữa các phương pháp tổng hợp, cung cấp bằng chứng khoa học quan trọng cho công tác giám định hình sự. Phương pháp đáp ứng yêu cầu về độ chính xác, độ tin cậy và tính pháp lý.

4.1. Kết quả thẩm định các thông số kỹ thuật

Thẩm định phương pháp theo hướng dẫn AOAC cho kết quả ấn tượng. Giới hạn định lượng (LOQ) của các nguyên tố lần lượt là: Li 0,05 µg/L, B 0,2 µg/L, Al 0,1 µg/L, Ni 0,05 µg/L, Zn 0,2 µg/L, Pd 0,02 µg/L, Pt 0,01 µg/L. Độ chính xác trung gian (intermediate precision) với RSD nhỏ hơn 15% trong ba ngày liên tiếp. Thử nghiệm thu hồi spiked mẫu nước thải thực tế đạt kết quả từ 90-110%, chứng minh phương pháp không bị ảnh hưởng đáng kể bởi ma trận mẫu. Các giá trị này đáp ứng đầy đủ yêu cầu của tiêu chuẩn quốc tế.

4.2. Ứng dụng trong giám định hình sự và bảo vệ môi trường

Phương pháp ICP-MS phân tích dư lượng vô cơ có giá trị ứng dụng cao trong nhiều lĩnh vực. Trong giám định hình sự, kết quả phân tích giúp cơ quan điều tra xác định phương pháp tổng hợp ma túy, truy vết nguồn gốc hóa chất và liên kết các vụ án. Thành phần dấu vết vô cơ đóng vai trò như 'dấu vân tay hóa học' đặc trưng cho từng cơ sở sản xuất. Trong lĩnh vực bảo vệ môi trường, phương pháp hỗ trợ đánh giá mức độ ô nhiễm đất và nước quanh các điểm nóng sản xuất ma túy. Kết quả phân tích cung cấp cơ sở khoa học cho việc xử lý môi trường bị ô nhiễm và phục hồi hệ sinh thái.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thời điểm hiện nay, các chất kích thích thần kinh dạng Amphetamine (Amphetamine Type Stimulants - ATS) ngày càng bị nhiều người lạm dụng kéo theo đó việc sản xuất, vận chuyển, buôn bán trái phép các chất này ngày càng trở nên phức tạp và nghiêm trọng trên phạm vi toàn thế giới. Theo thông báo của Ban kiểm soát ma túy quốc tế (International Narcotics Control Board - INCB), tình hình lạm dụng ATS, đặc biệt là Methamphetamine (MET), đang gia tăng rất mạnh ở Mỹ, Châu Âu, Úc, Nhật Bản, Hàn Quốc và Đông Nam Á [13]. Tại khu vực Châu Á - Thái Bình Dương, MET là loại ma túy được sản xuất và tiêu thụ nhiều nhất trong nhóm ma túy ATS. Theo các số liệu ghi nhận, có thể dự đoán quá trình sản xuất MET đang được tiến hành tại một số quốc gia như: Trung Quốc, Thái Lan, Myanmar, Philippin.

Tại Việt Nam cũng có sự gia tăng đáng kể các vụ buôn lậu ma túy nhóm ATS trong những năm gần đây. Các dạng ATS chính được sử dụng ở trong nước là các viên nén MET, tiếp đó là Methylenedioxyl Methamphetamine (Ecstasy, MDMA), bị bắt giữ tiếp tục gia tăng qua các năm. Lời khai của một số đối tượng sản xuất ma túy cho thấy, công thức điều chế ma túy tổng hợp phần lớn được các đối tượng mang từ nước ngoài về Việt Nam rồi được truyền cho nhau. Một số trường hợp thì lấy từ mạng xã hội Facebook, các trang Internet., rồi mày mò tập làm bằng kinh nghiệm của bản thân.

Do vậy, bên cạnh công tác đấu tranh phòng chống, phát hiện, điều tra, triệt phá các đường dây buôn bán, vận chuyển, các tụ điểm tổ chức sử dụng ma túy thì việc phát hiện sớm các cơ sở sản xuất ma túy là việc làm cần thiết từ gốc, ngăn chặn các chất này đưa vào lưu thông trong xã hội. Các dấu hiệu của cơ sở sản xuất ma túy được phát hiện có thể xuất phát từ dư lượng nguyên liệu, chất thải của quá trình sản xuất thải ra môi trường xung quanh. Trong số nhiều dấu hiệu trên, chất vô cơ có mặt trong nước thải và đóng một vai trò quan trọng chỉ điểm, điều tra, thu thập bằng chứng để đi đến kết luận một cơ sở sản xuất MET và MDMA hay không. Cụ thể là trong các quá trình sản xuất này, chất vô cơ đóng vai trò là chất khử hoặc xúc tác với lượng thường nhỏ, tham gia tổng hợp nguyên liệu sản xuất và sản phẩm ma túy.

Kết hợp với sự có mặt của các thành phần trong nước thải như một số dung môi hữu cơ và hoạt chất khác sẽ là bằng chứng chính xác trong việc điều tra tội phạm. Như vậy, nhận thấy phân tích các chất vô cơ 1 trong nước thải hiện nay đem đến một triển vọng mới mẻ trong công tác phòng chống tội phạm, chúng tôi đặt vấn đề xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích dư lượng các chất vô cơ trong nước thải cơ sở sản xuất trái phép MET và MDMA bằng ICP - MS nhằm mục tiêu như sau: Xây dựng được một phương pháp tin cậy theo hướng dẫn của AOAC để phân tích dư lượng 7 nguyên tố vô cơ (Li, B, Al, Ni, Zn, Pd, Pt) trong nước thải từ quá trình sản xuất MET và MDMA bằng ICP - MS. Tổng quan về MET và MDMA Amphetamine là một trong những mối đe dọa đáng lo ngại nhất của việc sử dụng ma túy ở Đông Á và Đông Nam Á. Năm 2016, ước tính có khoảng 34,2 triệu người trên thế giới đã sử dụng Amphetamine.

Hàng năm, những khu vực dân cư sử dụng Amphetamine cao nhất được ghi nhận là Bắc Mỹ (2,0 %), tiếp theo là Châu Đại Dương (1,3 %) [23]. Trong xu hướng hội nhập kinh tế và văn hóa, Việt Nam cũng không tránh khỏi làn sóng sản xuất, buôn bán, sử dụng ma túy nhóm ATS, đặc biệt là MET và MDMA. Tính chất, dạng tồn tại, đường dùng của MET và MDMA MET và MDMA nằm trong nhóm các loại ma túy tổng hợp dạng Amphetamine. Cả hai đều là base yếu, dạng muối hydroclorid dễ tan trong nước và methanol.

Công thức cấu tạo của MET và MDMA Các chất ATS nói chung thường tồn tại dưới dạng bột kết tinh hoặc tinh thể nguyên chất, không màu hoặc màu trắng. MET thường ở dạng muối hydroclorid được dùng pha chế để tiêm, hút hoặc uống dưới dạng viên nén, viên nhộng [14]. Tại nước ta, MET chủ yếu lưu hành dưới dạng viên nén màu đỏ gạch có ký hiệu “WY”, “Wy”, và thường được gọi là “Hồng phiến”. Dưới dạng bột, chúng thường được dùng kèm với natri bicarbonat hoặc các chất kiềm khác để tăng tác dụng.

MET cũng có trong dược phẩm dùng để kê đơn điều trị một số chứng bệnh. Tuy nhiên do khả năng gây nghiện cao nên Bộ Y tế nước ta đã có quyết định cấm nhập khẩu. Còn MDMA có tên gọi là “ecstasy”, nghĩa là ngây ngất, sung sướng cực độ, được sử dụng dưới dạng viên. Các tên gọi như viên “lắc”, viên “điên” hoặc “Nữ hoàng” để ám chỉ công hiệu, mức độ ưa chuộng của giới nghiện đối với loại ma túy này.

Hiện nay xuất hiện các viên nén hoặc viên nhộng với rất nhiều hình dạng, màu sắc, kích thước và ký hiệu khác nhau có chứa một hoặc nhiều chất ATS dưới nhiều tên để lưu hành và sử dụng bất hợp pháp [5]. Tác dụng dược lý, độc tính của MET và MDMA Nhóm ATS kích thích hệ thần kinh trung ương, hoạt động trên vỏ não để tăng cường các hoạt động tâm thần, dẫn đến loại bỏ sự mệt mỏi và buồn ngủ, do đó cải thiện nhanh chóng hiệu quả làm việc. Tuy nhiên, việc lạm dụng chúng gây ra sự lệ thuộc, ảo giác, ảo tưởng và thay đổi nhân cách của người dùng [19]. MET tác dụng rất nhanh, thậm chí ngay trong khi tiêm.

Hiệu quả tác dụng có thể kéo dài tới 4 - 8 giờ ở người chưa nghiện và 2 - 3 giờ ở người nghiện. Thời gian tác dụng và liều dùng của MDMA thường từ 4 - 6 giờ với liều từ 80 - 200 mg. Sự khác biệt về hiệu quả giữa nam và nữ, giữa lứa tuổi là không đáng kể. Tác dụng kích thích thần kinh tăng khi kết hợp với các thuốc khác như ephedrin, cocain, các thuốc giảm đau gây ngủ nhóm opiat, các thuốc ngủ.

Các ATS nói chung và MET, MDMA nói riêng có thể dễ dàng hấp thu từ đường tiêu hóa và niêm mạc mũi, tự do xâm nhập qua hàng rào máu não. ATS kích thích gián tiếp hệ giao cảm, chủ yếu làm tăng hoạt động của noradrenaline, dopamine và serotonin tại hệ thần kinh trung ương và hoạt động của noradrenaline trong hệ thần kinh giao cảm ngoại biên, giúp ngăn chặn tái hấp thu và tăng giải phóng dopamine, ngăn chặn tái hấp thu noradrenaline, tăng giải phóng noradrenaline, nhưng nói chung có tác động ít hơn đối với serotonin. Những thay đổi về tinh thần khi sử dụng ATS có thể do tác động vào tế bào thần kinh dopamine ở vùng mesolimbic. Biểu hiện kích thần trên lâm sàng có thể do sử dụng methamphetamine ở tế bào thần kinh, tăng noradrenaline trong hệ thống kích hoạt phức tạp, và tác dụng của catecholamine tại vùng xynap chi phối về hành vi.

Ngay sau khi dùng MET, người dùng sẽ có cảm giác hưng phấn, giảm lo lắng và tăng cường năng lượng. Lạm dụng MET cũng liên quan đến một số hậu quả tiêu cực ở con người bao gồm nhiễm độc cấp tính, thay đổi chức năng hành vi và nhận thức, và tổn thương thần kinh. Người dùng MET có thể bị kích động, hung hăng, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, suy giảm khả năng phán đoán, ức chế hưng phấn và kích động tâm lý. Dùng với liều lượng lớn thuốc có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng hơn bao gồm tăng thân nhiệt đe dọa tính mạng (trên 41°C), suy thận và gan, rối loạn nhịp tim, đau tim, xuất huyết mạch máu não, đột quỵ và co giật.

Lạm dụng mãn tính MET gây ra lo âu, trầm cảm, hung hăng, cô lập xã hội, rối loạn tâm thần, rối loạn tâm trạng và rối loạn chức năng vận động tâm thần [13]. 4 Khi sử dụng MDMA, ở liều lượng nhỏ, người sử dụng có những cảm giác thư thái, tự tin, tăng năng lượng, sinh lực, giảm lo lắng, sợ hãi, các giác quan trở nên nhạy cảm hơn, khát nước, tăng nhịp tim, huyết áp tăng, hay đổ mồ hôi, cơ thể mất nước, buồn nôn,. Dùng với liều cao, người sử dụng có thể ảo giác, cư xử không bình thường, co giật, nôn ói, khó ngủ, trầm cảm, đau cơ, khó tập trung, không có cảm giác đói. Một vài người thậm chí tử vong do các nguyên nhân phản ứng thuốc như nhiệt độ tăng quá cao và cơ thể bị mất nước nhanh [7].

Vai trò của các thành phần vô cơ trong quá trình sản xuất MET và MDMA 1. Sản xuất MET Trong một thời gian dài, quá trình tổng hợp bí mật của MET sử dụng ba tiền chất chính: ephedrine, pseudoephedrine và 1-phenyl-2-propanone (P2P) chia thành 2 phương pháp chính. * Phương pháp 1: Với tiền chất P2P được biểu diễn ở Hình 1.2 Sơ đồ phản ứng P2P liên quan đến các phản ứng khử amin (Hình 1. Phản ứng khử amin khử P2P thành MET thông qua Pd/H2/NH2CH3, NaBH4/NH2CH3, NaBH3CN/NH2CH3, HCl/H2O, Pt/H2/NH2CH3 và Hg/Al/NH2CH3, trong đó hỗn hống nhôm/thủy ngân (Al/Hg) trong môi trường có tính acid nhẹ được báo cáo là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất ở Châu Âu và Hoa Kỳ.

Phản ứng tổng hợp MET từ P2P: (I) Pd/H2/NH2CH3, (II) NaBH4/NH2CH3, (III) NaBH3CN/NH2CH3, (IV) Hg/Al/NH2CH3, (V) Pt/H2/NH2CH3, (VI) HCl/H2O. 5 Do các biện pháp trấn áp mạnh mẽ và kiểm soát tiền chất, nên tội phạm đã tiếp cận với các nguyên liệu ban đầu có sẵn trên thị trường (hay còn gọi là tiền tiền chất) để tự sản xuất tiền chất, rồi sản xuất ma túy. Từ đó cũng dẫn đến sự xuất hiện của các tạp chất mới. Quá trình tổng hợp phenyl-2-propanone có thể thông qua rất nhiều các tiền tiền chất như α-phenylacetoacetonitrile, α-phenyl-β-methyleneglycol, α-phenylisopropyl alcohol, phenylacylmalonic ester, phenylacetyl chloride, α-methylstyrene với thallium nitrate, β-methyl-β-nitrostyrene, và phenylacetic acid (PAA).

Một số quy trình tổng hợp P2P đã có sẵn từ những năm 1980, và chủ yếu thông qua phenylacetic acid (PAA). Một bước ngoặt gần đây trong sản xuất P2P liên quan đến phương pháp Nitrostyrene (NTS). Phương pháp NTS sử dụng benzaldehyde và nitroethane trong phản ứng Knoevenagel để tạo thành nitrostyrene, chất rắn màu vàng, chuyển thành P2P khi có mặt bột sắt và hydrochloric acid như trình bày trong Hình 1. Sự thay đổi mô hình trong sản xuất tiền chất MET: (a) Phương pháp PAA, (b) Phương pháp nitrostyrene (NTS), (c) 1-5 Các con đường tổng hợp P2P thành MET.

Phản ứng (c) Hình 1.