CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ NANOGEL VÀ UNG THƯ 1. Tổng quan về nanogel Công nghệ nano (nanotechnology): là ngành công nghệ liên quan đến việc nghiên cứu, phân tích, thiết kế, chế tạo và ứng dụng các cấu trúc, thiết bị và hệ thống bằng việc điều khiển hình dáng, kích thước của các hạt và vật liệu trên quy mô từ 1 đến 100 nanomet (nm). Sự phát triển mạnh mẽ công nghệ này đang được quan tâm, nghiên cứu và đã được ứng dụng trong các lĩnh vực mới như tổng hợp các vật liệu nano và phát hiện hoặc sử dụng tính chất hóa lý, tính chất quan và điện của chúng.
Hiện nay, công nghệ nano được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi và nhanh chóng đạt được tầm quan trọng trong nhiều lĩnh vực của đời sống như: hóa học, sinh học, y học, xúc tác… đặc biệt hơn là trong hóa dược phẩm. Trong ngành công nghiệp dược phẩm, hàng loạt phẩn tử mới có hoạt tính sinh học mạnh nhưng khả năng hòa tan trong nước kém, thời gian bán hủy ngắn, độ ổn định kém,… khả năng ứng dụng trong dược phẩm sẽ bị ảnh hưởng và sẽ đối mặt với nhiều thách thức khi muốn phát triển thành thuốc [1]. Kích thước nano: Nano (viết tắt là n) là một tiền tố được viết liền trước một đơn vị đo lường quốc tế để chỉ đơn vị nhỏ gấp 109 lần (1 nanomet =10-9 met). Độ lớn này được công nhận năm 1960.
Thuật ngữ nano (có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp là nanos) dùng để chỉ một phần tỉ của vật nào đó. Nanomet là một phần tỉ của met, tức là có kích cỡ khoảng 10 nguyên tử hydrogen [1]. Nanogel: Thuật ngữ nanogel được định nghĩa là những hạt gel có kích thước nano (1-100 nm), các hạt nanogel thường được tạo thành từ những polymer tổng hợp hoặc polymer sinh học có liên kết ngang. Cấu trúc nanogel thường có những khoảng không gian trống và các đặc tính như sự trương nở, phân hủy dần theo thời gian.
Nên thích hợp cho việc tải và giải phóng phân tử các chất khác [2]. Vì vậy, nanogel gây sự chú ý với sự vận chuyển thuốc và các chất sinh học, quá trình vận chuyển thuốc vào trong cơ thể mang hiệu suất cao và vận chuyển nhiều loại thuốc ung thư. Việc phân phối thuốc và các hạt nano polymer với polyethylene glycol (1990 và 1994) làm tăng thời gian lưu thông, duy trì thời gian điều trị hiệu quả, giảm thiểu thời gian hồi phục và giảm thiệt 5 Luan van hại cho các tế bào khỏe mạnh…Tại mô ung thư, sự phát triển của tế bào ung thư đòi hỏi sự tăng sinh mạch máu, các vi mạch máu mới được hình thành tại các mô ung thư và kích thước lên đến vài trăm nanomet. Do đó, kích thước nhỏ hơn 10 nm, khi biến tính với một số polymer tương hợp sinh học sẽ nhỏ hơn 50 nm, nên khả năng khuyết tán của chất mang thuốc đến vùng mô tập trung các tế bào ung thư nhanh và khá dễ dàng.
Mặt khác với kích thước nano, nanogel có thể tải được hầu hết các loại thuốc đang điều trị nhiều loại ung thư hiện nay và đang được sử dụng rộng rãi làm chất mang nanogel trong lĩnh vực dược phẩm. Chất mang nanogel: là một loại vật liệu nanogel được dùng như một phương tiện vận chuyển hợp chất khác, ví dụ như thuốc, phổ biến thường là polymer, micelles, liposome, dendrimer… có kích thước dao động trong khoảng 1-100 nm [4,5]. Do kích thước nhỏ nên chất mang nano có thể vận chuyển thuốc đến những vị trí đặc biệt, cho phép phân phối thuốc vào đúng các cơ quan hoặc tế bào mục tiêu mà không ảnh hưởng đến các tế bào khác [6]. Từ đó cho thấy lợi ích đầy tiềm năng trong phương pháp hóa trị liệu vì chúng làm giảm thiểu các độc tính trên tế bào lành.
Đa số các thuốc chống ung thư không những gây độc cho tế bào bệnh mà còn tác động lên tế bào lành. Hơn nữa, các dược chất này nhanh chóng bị miễn nhiễm bởi các tế bào ung thư. Việc dùng hóa trị liệu đưa vào trong cơ thể có tế bào ung thư thì làm tăng khả năng điều trị bệnh nhưng không làm giảm các tác dụng phụ của thuốc mang lại, vì vậy kết hợp hóa trị liệu với chất mang vận chuyển thuốc nhằm mục đích giải quyết các vấn đề nói trên. Sử dụng hệ chất mang thuốc trên cơ sở hạt kích thước nano có thể giảm thiểu các tác dụng phụ, tăng độ hòa tan, tăng hiệu quả điều trị của nhiều loại thuốc và kéo dài thời gian tồn tại của thuốc trong hệ tuần hoàn máu.
Các hệ chất mang thuốc này có khả năng hướng đích, kiểm soát nhả thuốc tại tế bào ung thư dựa trên sự khác nhau về đặc điểm sinh học giữa các tế bào ung thư và tế bào lành, và quan trọng hơn là làm cho tế bào ung thư mất tính khả năng kháng thuốc [5]. 6 Luan van Các tương tác tạo nanogel Trong chuỗi Pluronic có liên kết ngang vật lý có thể được tạo thành nhờ nhiều yếu tố môi trường tác động như pH, nhiệt độ, lực ion… và một loạt các tương tác hóa lý khác như tương tác kỵ nước, tương tác ion, liên kết hydro… [5]. Tương tác ion Sự nghiên cứu rộng rãi của tương tác tĩnh điện để tạo liên kết ngang trong quá trình gel hóa. Phương pháp này có một lợi thế là sự phân hủy sinh học có thể xảy ra như sự phân ly ion trong ngoại bào, phá vỡ mạng lưới liên kết ngang [5].
Tương tác ion xảy ra giữa một phân tử polymer và một phân tử nhỏ hoặc giữa hai phân tử polymer trái dấu để tạo liên kết ngang trong gel hạt nano, nhằm tạo ra chuỗi phân tử ba chiều thích hợp cho mang thuốc và nhả thuốc. Ví dụ, vi cầu dextran được hình thành do tương tác phức tạp giữa các vi hạt tích điện trái dấu. Một ví dụ về liên kết ngang giữa một phân tử polymer và một phân tử nhỏ: liên kết polypeptide elastin được hình thành thông qua tương tác tĩnh điện giữa dư lượng ion dương lysine và ion âm phopho hữu cơ trong điều kiện sinh lý [5]. Tương tác ion [5] Tương tác kỵ nước Các phân tử polymer có chứa một đầu ưa nước và một đầu kỵ nước có thể được tạo thành bằng phản ứng trùng hợp hoặc bằng cách trực tiếp tạo ra 7 Luan van một khối copolymer.
Các phân tử copolymer này có thể hòa tan trong nước ở nhiệt độ thấp. Tuy nhiên, khi nhiệt độ tăng, phần kỵ nước có xu hướng xoay vào trong đề giảm thiểu diện tích bề mặt tiếp xúc trực tiếp với nước. Nhiệt độ mà tại đó xảy ra hiện tượng gel hóa phụ thuộc vào nồng độ của các polymer, độ dài đầu kỵ nước và cấu trúc hóa học polymer [5]. Copolymer của poly (ethyleneoxide) - poly (propylenoxide)-poly(ethyleneoxide) (PEO-PPO-PEO) là polymer được sử dụng rộng rãi nhất trong lĩnh vực gel hóa [7].
Tương tác kỵ nước Ứng dụng trong mang nhả thuốc của nanogel Quá trình phân phối thuốc cần đảm bảo được các yếu tố như đưa thuốc đến đúng vị trí, vào đúng thời điểm và đúng nồng độ. Vì vậy với để đáp ứng được vấn đề này, các polymer thông minh được nghiên cứu làm các chất mang để phân phối thuốc. Các polymer mang thuốc này cho phép đưa thuốc vào đúng vị trí và nhả thuốc ra ngoài khi có các kích thích của môi trường. Ví dụ như trong điều trị bệnh tiểu đường tuýp 1 các nhà nghiên cứu đưa insulin có thể tiêm dưới da, và hydrogel sẽ giải phóng insulin ra ngoài một cách từ từ để thay thế việc tiêm insulin nhiều lần.
Hoặc sử dụng hydrogel như một chất bảo vệ insulin khỏi acid dạ dày, nhằm đảm bảo việc insulin được hấp thu an toàn vào cơ thể bằng đường uống. Tương tự trong điều trị ung thư các nhà nghiên cứu đang cố gắng tạo ra các loại thuốc tiêm và uống có khả năng mang thuốc trúng đích (hydrogel nhạy pH: tế bào ung thư phát triển trong môi trường pH thấp) 8 Luan van và nhả chậm thuốc từ đó hạn chế khả năng gây độc của thuốc cũng như giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân [30,31]. Quá trình nhả chậm thuốc theo thời gian của nanogel mang thuốc 1. Tổng quan về ung thư Các khối u ác tính và u là bất kỳ sự tăng sinh bất thường của các tế bào được gọi là ung thư, có thể là lành tính hoặc ác tính.
Một khối u lành tính vẫn bị giới hạn ở vị trí ban đầu, không xâm lấn vào các mô bình thường cũng như không lan đến các vị trí cơ thể xa. Một khối u ác tính, có các đặc điểm: làm tăng tốc chu kỳ tế bào; thay đổi bộ gen; tăng tính di động của tế bào; hóa trị liệu; thay đổi bề mặt tế bào; bài tiết các yếu tố lytic, khả năng xâm lấn cả mô bình thường và lan rộng khắp cơ thể thông qua hệ thống tuần hoàn hoặc bạch huyết di căn [9]. Chỉ có khối u ác tính được gọi đúng là ung thư, và chính khả năng xâm lấn và di căn của chúng khiến ung thư trở nên nguy hiểm. Trong khi các khối u lành tính thường có thể được loại bỏ bằng phẫu thuật.[10] Ở phần lớn các nước trên thế giới tỷ lệ ung thư có xu hướng tăng nhanh.
Tổ chức Y tế thế giới(WHO) và Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc Tế (IARC) nhận định đây là đại dịch đang xảy ra trong hiện tại. Theo thống kê tình hình trên toàn cầu tháng 12/2018 có hơn 18 triệu ca bệnh mới và gần 9,6 triệu người chết do ung thư, trong đó gần 60% là ở các nước châu Á và các nước đang phát triển. Hiện khoảng 43,8 triệu người đang sống với ung thư. [11] Nếu không có biện pháp can thiệp các con số này sẽ còn tăng nhanh chóng.
Và cũng theo WHO, IARC trong 185 quốc gia, vùng lãnh thổ có tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư nhiều nhất thế giới, Việt Nam đứng thứ 100. Tính đến 2018, Việt Nam có 9 Luan van hơn 164 nghìn ca bệnh mới và hơn 114 nghìn người tử vong do ung thư, 300 nghìn người đang sống với ung thư. Năm bệnh ung thư phổ biến nhất ở Việt Nam là ung thư gan, phổi, dạ dày, ung thư vú và ung thư trực tràng. Số người tử vong do ung thư năm 2018 [11] 1.
TỔNG QUAN VỀ PLURONIC VÀ CHITOSAN 1. Pluronic Pluronic được cấu tạo từ polyetylen oxit (PEO) và polypropylene oxit (PPO) viết tắt PEO-PPO-PEO là những chất hoạt động bề mặt cao phân tử không ion.