CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh rối loạn lipid máu 1. Bệnh rối loạn lipid máu Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế, rối loạn lipid máu (RLLPM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn (tăng cholesterol toàn phần (TC) hoặc tăng triglicerid (TG), hoặc tăng LDL-cholesterol (LDL-c), hoặc giảm HDL-cholesterol (HDL-c)…). RLLPM thường được phát hiện cùng lúc với mội số bệnh lý tim mạch - nội tiết - chuyển hóa.
Đồng thời RLLPM cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh lý này [1]. Khoảng 60-70% trường hợp RLLPM là do đột biến gen làm tăng sản xuất hoặc giảm đào thải TG, cholesterol, hoặc giảm sản xuất hoặc tăng đào thải HDL-c (RLLPM nguyên phát), và có khoảng 30-40% trường hợp là do các nguyên nhân thứ phát (RLLPM thứ phát), trong đó hay gặp nhất là do lối sống ít vận động với chế độ ăn giàu chất béo bão hòa, cholesterol và mỡ động vật [14, 58]. Các nguyên nhân thứ phát phổ biến khác có thể kể đến như: đái tháo đường, uống nhiều rượu bia, bệnh thận mạn tính, suy giáp trạng, xơ gan mật nguyên phát, sử dụng các thuốc như thiazid, chẹn β giao cảm, estrogen, progestin, glucocorticoid, thuốc chống loạn thần không điển hình (clozapine, olanzapine), tacrolimus và cyclosporine [14]. RLLPM được nghi ngờ ở những bệnh nhân có dấu hiệu đặc trưng của RLLPM trên lâm sàng như thể trạng béo phì, ban vàng, hoặc các biến chứng ở một số cơ quan như tai biến mạch máu não, bệnh mạch vành…[1].
RLLPM nguyên phát được nghi ngờ khi bệnh nhân có dấu hiệu như u vàng ở gân (tendon xanthomas), khởi phát bệnh xơ vữa động mạch sớm ( nam < 55 tuổi, nữ < 60 tuổi), tiền sử gia đình bị bệnh xơ vữa động mạch, hoặc cholesterol máu > 190 mg / dL (> 4. Chẩn đoán RLLPM bằng cách định lượng lipid huyết thanh. Các thông số thường được khảo sát gồm: cholesterol toàn phần, triglycerid, LDL-c, HDL-c. Chẩn đoán xác định khi có một hoặc nhiều rối loạn như sau: Cholesterol máu > 5,2 mmol/L (200mg/dL) Triglycerid > 1,7 mmol/L (150mg/dL) LDL-cholesterol > 2,58mmol/L (100mg/dL) 2 Luan van HDL-cholesterol < 1,03mmol/L (40 mmol/L) [1] Có nhiều cách phân loại RLLPM.
Năm 1956, dựa trên đặc điểm tăng nồng độ lipid và lipoprotein máu, Fredrickson đã chia RLLPM thành 5 typ [18]. Phân loại này tương đối khó áp dụng trong thực hành lâm sàng. Phân loại của De Gennes đơn giản và dễ áp dụng trên lâm sàng hơn, chia RLLM thành 3 loại là: tăng cholesterol máu đơn thuần, tăng triglycerid máu đơn thuần và tăng lipid máu hỗn hợp [6]. Phân loại RLLPM theo Fredrickson Typ I IIa IIb III IV V Đặc điểm Cholesterol (TC) + +++ ++ ++ BT/+ ++ Triglycerid (TG) +++ BT + ++ ++ +++ Loại lipoprotein LDL, CM, CM LDL IDL VLDL tăng VLDL VLDL BT: Bình thường ++: Tăng trung bình Chú thích + : Tăng nhẹ +++: Tăng cao Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ người mắc RLLPM năm 2008 là 37% ở nam và 40% ở nữ và được cho là nguyên nhân gây ra 2,6 triệu ca tử vong trên toàn cầu (chiếm 4,5% tổng số ca tử vong) [4].
Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã đồng thuận: RLLPM là một trong các yếu tố nguy cơ hàng đầu của bệnh tim mạch (CVD), bao gồm bệnh mạch vành (nhồi máu cơ tim), tai biến mạch máu não (đột quỵ), bệnh thấp tim, nhồi máu cơ tim (MI), đau thắt ngực ổn định (SA), đau thắt ngực không ổn định (UA), bệnh động mạch ngoại biên [28, 31, 52]. Tác động của RLLPM làm tăng nguy cơ mắc các bệnh lý tim mạch thông qua cơ chế làm xơ vữa mạch máu. Khi nồng độ LDL-c trong huyết tương quá cao, nhất là các dạng LDL có kích thước nhỏ và đậm đặc, LDL có cơ hội chui vào lớp dưới nội mạch của thành mạch. Tại đây, LDL bị oxy hóa.
Các dạng LDL đã bị oxy hóa dễ bị các tế bào bạch cầu đơn nhân thực bào một cách không có giới hạn. Việc thực bào không có giới hạn này tạo ra các tế bào bọt chứa đầy lipid, khởi đầu cho việc hình thành sang thương xơ vữa ở thành động mạch. Mảng xơ vữa ngày càng lớn lên, chiếm thể tích ngày càng nhiều trong lòng động mạch vành, làm hẹp lòng động mạch vành dẫn đến giảm lượng máu, oxy cung cấp cho tim và hậu quả là thiếu máu cơ tim cục bộ [63]. Trên toàn cầu vào năm 2019, thiếu máu cơ tim cục bộ (IHD) gây ra 3 Luan van 8,54 triệu người chết, trong đó 3,78 triệu người được cho là do nồng độ LDL-c trong huyết tương cao, đột quỵ do thiếu máu cục bộ gây ra 2,73 triệu người tử vong, trong đó 0,61 triệu người được cho là do mức LDL-c trong huyết tương cao [46].
Điều trị rối loạn lipid máu Điều trị RLLPM có vai trò quan trọng trong dự phòng tiên phát và thứ phát bệnh tim mạch. Trước khi tiến hành điều trị, cần phân tầng bệnh nhân theo nguy cơ bệnh tim mạch, kết hợp với kết quả xét nghiệm thành phần lipid máu, từ đó xác định được đích của mục tiêu điều trị và chiến lược điều trị thích hợp. Hầu hết những hướng dẫn thực hành điều trị RLLPM đều phân tầng nguy cơ dựa trên thang điểm SCORE hay Framingham. Khuyến cáo của Hội Tim mạch học Quốc gia Việt Nam 2015 sử dụng thang điểm SCORE để phân tầng nguy cơ.
Khuyến cáo cũng chỉ ra LDL-c là mục tiêu điều trị giá trị nhất của RLLPM; non-HDL-c (non-HDL-c = CT - HDL-c) là mục tiêu tiếp theo, tùy theo phân tầng nguy cơ của bệnh nhân để xác định đích của các mục tiêu này cần đạt và quyết định thời điểm bắt đầu, cần điều trị bằng thay đổi lối sống hay bằng thuốc [2]. Thay đổi lối sống là biện pháp bắt buộc đối với mọi bệnh nhân điều trị RLLPM, bao gồm chế độ ăn uống và chế độ luyện tập. Đối với chế độ ăn, người bệnh cần thay thế chất béo bão hòa bằng chất béo không bão hòa đơn và chất béo không bão hòa đa có nguồn gốc thực vật, đồng thời khuyến khích sử dụng các thực phẩm như trái cây, rau, các loại đậu, các loại hạt, ngũ cốc nguyên hạt, bánh mì, cá để giảm lượng năng lượng tiêu thụ từ chất béo xuống < 35%, chất béo bão hòa xuống < 7%, chất béo dạng trans xuống < 1% và cholesterol xuống < 300 mg/ngày. Lượng carbohydrate nên nằm trong khoảng từ 45-55% tổng năng lượng, đồng thời hạn chế các thực phẩm có đường nhằm đảm bảo lượng đường bổ sung không được vượt quá 10% tổng năng lượng.
Ngoài ra, người bệnh cũng cần hạn chế sử dụng đồ uống có cồn (≤ 10 g/ngày), tránh hút thuốc và tiếp xúc với thuốc lá. Về chế độ luyện tập, khuyến khích người bệnh nên tập thể dục thường xuyên ở cường độ vừa phải, ít nhất ≥30 phút/ngày [38]. Trong điều trị bằng thuốc, có thể sử dụng các nhóm thuốc như statin, ezetimibe, nhóm resin, nhóm fibrate, nhóm acid nicotinic, omega 3 để điều trị RLLPM theo từng loại: 4 Luan van Với bệnh nhân tăng LDL-c, sau khi xác định mức LDL-c mục tiêu, lựa chọn loại statin với liều thích hợp để đạt được mức LDL-c mục tiêu. Trường hợp không dung nạp statin có thể xem xét sử dụng thuốc ức chế hấp thu cholesterol.
Nếu không đạt được mục tiêu điều trị thì phối hợp statin với thuốc ức chế hấp thu cholesterol (ezetimibe). Với bệnh nhân có triglycerid cao, nếu TG từ 150 – 200 mg/dl, chỉ cần sử dụng biện pháp điều chỉnh lối sống. Nếu TG từ 200 – 499 mg/dL, tính non-HDL-c và điều trị theo mục tiêu non-HDL-c như điều trị RLLM hỗn hợp. Nếu TG ≥ 500 mg/dl, dùng thuốc làm giảm TG như fibrate hoặc acid béo n-3 hoặc phối hợp statin với fibrate hoặc xem xét kết hợp fibrate với acid béo n-3, với mục tiêu ngừa viêm tụy cấp.
Với bệnh nhân có RLLPM hỗn hợp, statin vẫn là liệu pháp hàng đầu cho cả mục tiêu LDL–c và non-HDL-c, tuy nhiên khi không đạt mục tiêu thì nên xem xét phối hợp thêm thuốc thứ hai. Phối hợp statin với fibrate có thể ưu tiên xem xét, đặc biệt khi có HDL-c thấp và TG tăng. Nếu TG vẫn chưa kiểm soát được bằng statin hoặc fibrate, có thể cho thêm omega 3 [2]. Tổng quan về enzym HMG-CoA reductase 1.
Sinh tổng hợp cholesterol và vai trò của HMG-CoA reductase LDL là lipoprotein chính vận chuyển cholesterol trong máu. Mức cholesterol trong huyết tương chủ yếu được kiểm soát bởi các LDL receptor, một glycoprotein trên bề mặt tế bào gan chịu trách nhiệm loại bỏ LDL khỏi tuần hoàn. Số lượng các LDL receptor này lại được điều chỉnh bởi hàm lượng cholesterol trong tế bào gan. Khi hàm lượng cholesterol trong tế bào gan tăng lên sẽ làm giảm biểu hiện của các LDL receptor dẫn đến tăng nồng độ LDL trong huyết tương.
Ngược lại, các biện pháp làm giảm hàm lượng cholesterol trong tế bào gan như ức chế tổng hợp cholesterol sẽ kích thích sản xuất LDL receptor và làm giảm mức LDL trong huyết tương. Do đó tác động đến quá trình tổng hợp cholesterol ở gan có ý nghĩa lớn trong điều trị RLLPM [22]. Quá trình tổng hợp cholesterol diễn ra ở tất cả các loại tế bào. Tuy nhiên, gan đại diện cho cơ quan chính tổng hợp cholesterol nội sinh, đóng góp vào khoảng 80% tổng số cholesterol được sản xuất ở người [56].
Quá trình tổng hợp cholesterol ở gan gồm 4 giai đoạn: tổng hợp mevalonate; chuyển mevalonate thành isoprenes hoạt hóa; hình thành squalene; đóng vòng squalene tạo vòng sterol [9]. Ở giai đoạn tổng hợp mevalonate, ban đầu hai phân tử acetyl-CoA ngưng tụ tạo thành acetoacetyl-CoA nhờ 5 Luan van enzyme acetyl-CoA acetyltransferase (ACAT). Tiếp theo acetoacetyl-CoA phản ứng với acetyl CoA xúc tác bởi HMG-CoA synthase để tạo thành HMG-CoA, phân tử này sau đó bị khử tạo thành mevalonate. Trong động học hóa học, tốc độ phản ứng chung của một phản ứng nhiều giai đoạn nối tiếp được quyết định bởi tốc độ của bước chậm nhất, còn gọi là bước giới hạn tốc độ (rate-limiting step).
Bước giới hạn tốc độ quyết định tốc độ của quá trình tổng hợp cholesterol ở gan là bước khử HMG-CoA thành mevalonate và enzym xúc tác cho phản ứng này là HMGCR [19]. ( S ) -HMG-CoA + 2 NADPH + 2 H + → ( R ) -mevalonate + 2 NADP + + CoA-SH. Phản ứng này gồm 3 ba giai đoạn trong đó giai đoạn 1 và 3 là hai giai đoạn khử, giai đoạn 2 là loại nhóm CoA thiol ra khỏi mevaldyl-CoA để tạo thành mevaldehyde: Giai đoạn 1: HMG-CoA + NADPH + H + → [Mevaldyl-CoA] + NADP + Giai đoạn 2: [Mevaldyl-CoA] → [Mevaldehyde] + CoA-SH Giai đoạn 3: [Mevaldehyde] + NADPH + H + → Mevalonate + NADP + HMGCR là enzym xúc tác cho bước quyết định tốc độ tổng hợp cholesterol.