Nghiên cứu về các hợp chất polyphenol ức chế enzym HMG-CoA reductase và ứng dụng trong điều trị rối loạn lipid máu

• Tác giả: Vũ Thị Thu Thủy
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Mạnh Hùng
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên cứu in silico các hợp chất polyphenol ức chế enzym HMG-CoA reductase trong điều trị rối loạn lipid máu
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC HÌNH VẼ
• DANH MỤC BẢNG
• MỤC LỤC
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng quan về bệnh rối loạn lipid máu
• 1.2. Bệnh rối loạn lipid máu
• 1.3. Điều trị rối loạn lipid máu
• 1.4. Tổng quan về enzym HMG-CoA reductase
• 1.5. Sinh tổng hợp cholesterol và vai trò của HMG-CoA reductase
• 1.6. Cấu trúc của HMG-CoA Reductase
• 1.7. Một số chất ức chế HMG-CoA Reductase
• 1.8. Tổng quan về nhóm hợp chất polyphenol
• 1.9. Tổng quan về nghiên cứu in silico
• 1.10. Kỹ thuật docking phân tử
• 1.11. Quy tắc Lipinski về các hợp chất giống thuốc
• 1.12. Dự đoán các thông số dược động học và độc tính (ADMET)
• 2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nguyên liệu và thiết bị
• 2.2. Nội dung nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4. Sàng lọc bằng docking phân tử
• 2.5. Nghiên cứu các đặc điểm giống thuốc
• 2.6. Nghiên cứu các đặc tính dược động học và độc tính (ADMET)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Đánh giá quy trình docking
• 3.2. Tìm kiếm các chất tiềm năng từ kết quả docking
• 3.3. Sàng lọc các hợp chất giống thuốc
• 3.4. Dự đoán các thông số ADMET
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Về kết quả
• 4.2. Về phương pháp
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

I. Tổng quan về bệnh rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu (RLLPM) là tình trạng bệnh lý khi có một hoặc nhiều thông số lipid bị rối loạn, như tăng cholesterol toàn phần hoặc triglycerid. Theo thống kê, tỷ lệ người mắc RLLPM ngày càng gia tăng, đặc biệt là ở các nước phát triển. RLLPM không chỉ là một bệnh lý độc lập mà còn là yếu tố nguy cơ chính dẫn đến các bệnh tim mạch. Việc chẩn đoán RLLPM thường dựa vào các thông số lipid huyết thanh như cholesterol toàn phần, triglycerid, LDL-c và HDL-c. Các nguyên nhân gây RLLPM có thể chia thành nguyên phát và thứ phát, trong đó nguyên phát thường liên quan đến di truyền, còn thứ phát thường do lối sống không lành mạnh. Điều trị RLLPM cần phải kết hợp giữa thay đổi lối sống và sử dụng thuốc, trong đó statin là nhóm thuốc chính được sử dụng để giảm cholesterol.

1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

RLLPM có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau, bao gồm di truyền và lối sống. Đột biến gen có thể dẫn đến tăng sản xuất hoặc giảm đào thải lipid, trong khi lối sống ít vận động và chế độ ăn uống không hợp lý có thể làm tăng nồng độ lipid trong máu. Cơ chế bệnh sinh của RLLPM liên quan đến sự tích tụ cholesterol trong mạch máu, dẫn đến xơ vữa động mạch và các biến chứng tim mạch. Việc hiểu rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh là rất quan trọng để phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả.

II. Enzym HMG CoA reductase và vai trò trong điều trị RLLPM

Enzym HMG-CoA reductase (HMGCR) đóng vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp cholesterol. HMGCR là enzym giới hạn tốc độ trong quá trình chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate, một bước quan trọng trong sinh tổng hợp cholesterol. Do đó, HMGCR trở thành mục tiêu chính trong việc phát triển các thuốc điều trị RLLPM. Các thuốc statin hiện nay hoạt động bằng cách ức chế HMGCR, từ đó làm giảm nồng độ cholesterol trong máu. Tuy nhiên, việc sử dụng lâu dài các thuốc này có thể gây ra một số tác dụng phụ không mong muốn, như đau cơ và tổn thương gan.

2.1. Cấu trúc và chức năng của HMG CoA reductase

HMGCR là một chuỗi polipeptid dài, bao gồm nhiều miền chức năng khác nhau. Vị trí hoạt động của enzym này nằm ở miền xúc tác, nơi diễn ra phản ứng chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonate. Cấu trúc của HMGCR cho phép enzym này tương tác với các phân tử khác, như HMG và CoA, để thực hiện chức năng của mình. Sự hiểu biết về cấu trúc và chức năng của HMGCR là rất cần thiết để phát triển các chất ức chế enzym hiệu quả hơn.

III. Nghiên cứu in silico các hợp chất polyphenol

Nghiên cứu in silico là một phương pháp hiện đại trong việc sàng lọc các hợp chất tự nhiên có khả năng ức chế HMGCR. Các hợp chất polyphenol, được chiết xuất từ thực vật, đã cho thấy tiềm năng trong việc giảm cholesterol và ức chế enzym HMGCR. Phương pháp docking phân tử cho phép đánh giá khả năng tương tác giữa các hợp chất polyphenol và HMGCR, từ đó xác định các hợp chất tiềm năng cho điều trị RLLPM. Việc sử dụng các hợp chất tự nhiên có thể giúp giảm thiểu tác dụng phụ so với các thuốc statin truyền thống.

3.1. Phương pháp sàng lọc in silico

Phương pháp sàng lọc in silico sử dụng các công cụ mô phỏng để dự đoán khả năng tương tác giữa các hợp chất và enzym mục tiêu. Kỹ thuật docking phân tử cho phép xác định vị trí liên kết và độ mạnh của tương tác giữa các hợp chất polyphenol và HMGCR. Các thông số dược động học và độc tính cũng được đánh giá để đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của các hợp chất được sàng lọc. Nghiên cứu này không chỉ giúp phát hiện các hợp chất mới mà còn mở ra hướng đi mới trong điều trị RLLPM.