Nghiên cứu về cytokin huyết thanh và điều trị bệnh trứng cá bằng isotretinoin kết hợp azithromycin

Luận án tiến sĩ nghiên cứu nghiên cứu một số cytokin huyết thanh và hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý thuyết,

• Tác giả: Mai Phi Long
• Người hướng dẫn: PGS. Châu Văn Trở
• Trường học: Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch
• Chuyên ngành: Nội khoa/Da liễu
• Đề tài: Nghiên Cứu Hiệu Quả Điều Trị Bệnh Trứng Cá Bằng Isotretinoin Và Azithromycin
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CÁM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Bệnh trứng cá thông thường
• 1.1.1. Dịch tễ học
• 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông thường
• 1.1.2.1. Tăng tiết bã nhờn
• 1.1.2.2. Dày sừng cổ nang lông

Tóm tắt

I. Giới thiệu về bệnh trứng cá

Bệnh trứng cá là một trong những bệnh lý da liễu phổ biến nhất, ảnh hưởng đến khoảng 85% dân số trong độ tuổi từ 12 đến 25. Bệnh có thể khởi phát từ tuổi dậy thì và kéo dài đến tuổi trưởng thành, thậm chí có thể xuất hiện ở người lớn tuổi. Theo các nghiên cứu dịch tễ học, tỷ lệ mắc bệnh trứng cá có xu hướng gia tăng, có thể liên quan đến thói quen ăn uống hiện đại. Bệnh không chỉ gây ra những tổn thương về da mà còn ảnh hưởng nghiêm trọng đến tâm lý và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Các yếu tố chính trong cơ chế bệnh sinh bao gồm tăng tiết bã nhờn, dày sừng cổ nang lông, sự hiện diện của vi khuẩn Cutibacterium acnes và phản ứng viêm. Những yếu tố này tương tác với nhau, dẫn đến sự hình thành và phát triển của bệnh trứng cá.

II. Phương pháp điều trị bệnh trứng cá

Điều trị bệnh trứng cá thường bao gồm nhiều phương pháp khác nhau, trong đó có việc sử dụng isotretinoin và azithromycin. Isotretinoin là một dạng vitamin A, được sử dụng để điều trị các trường hợp trứng cá nặng, có tác dụng làm giảm tiết bã nhờn và giảm viêm. Tuy nhiên, isotretinoin có thể gây ra nhiều tác dụng phụ, làm giảm sự tuân thủ điều trị. Ngược lại, azithromycin là một loại kháng sinh thuộc nhóm macrolid, có hiệu quả trong việc điều trị trứng cá với ít tác dụng phụ hơn. Nghiên cứu cho thấy việc kết hợp isotretinoin với azithromycin có thể mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn, đặc biệt là ở những bệnh nhân có mức độ bệnh nặng. Việc đánh giá hiệu quả điều trị và an toàn của liệu pháp kết hợp này là cần thiết để cải thiện kết quả lâm sàng.

III. Nghiên cứu về cytokin trong bệnh trứng cá

Cytokin đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá. Nghiên cứu cho thấy nồng độ các cytokin như IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 và IL-17 có sự thay đổi đáng kể ở bệnh nhân trứng cá. Những cytokin này không chỉ tham gia vào quá trình viêm mà còn có thể ảnh hưởng đến mức độ nặng của bệnh và đáp ứng điều trị. Việc xác định nồng độ cytokin trong huyết thanh bệnh nhân trước và sau điều trị có thể giúp đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị. Nghiên cứu này sẽ cung cấp thông tin quý giá về mối liên hệ giữa nồng độ cytokin và tình trạng bệnh, từ đó hỗ trợ trong việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc kết hợp isotretinoin và azithromycin mang lại hiệu quả điều trị cao hơn so với việc sử dụng isotretinoin đơn độc. Nồng độ các cytokin trong huyết thanh cũng có sự thay đổi tích cực sau khi điều trị, cho thấy mối liên hệ giữa điều trị và cải thiện tình trạng viêm. Những phát hiện này không chỉ có giá trị trong việc điều trị bệnh trứng cá mà còn mở ra hướng nghiên cứu mới về vai trò của cytokin trong các bệnh lý da liễu khác. Việc áp dụng liệu pháp kết hợp này có thể giúp nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân và giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Bệnh trứng cá thông thường (TCTT) là bệnh lý viêm mạn tính của đơn vị nang lông tuyến bã, có tỷ lệ hiện mắc lên đến 85% ở nhóm dân số từ 12 đến 25 tuổi. Bệnh diễn tiến kéo dài, dễ tái phát, để lại tổn thương viêm, sẹo mụn và tác động tiêu cực đến tâm lý cũng như chất lượng cuộc sống của người bệnh. Trong cơ chế sinh bệnh học, phản ứng viêm hiện được xem là yếu tố khởi động then chốt cùng với ba yếu tố truyền thống: tăng tiết bã nhờn, dày sừng cổ nang lông và sự hiện diện của vi khuẩn Cutibacterium acnes (C. acnes). Sự biến đổi của mạng lưới cytokin trong huyết thanh phản ánh mức độ đáp ứng viêm toàn thân và có mối tương quan chặt chẽ với mức độ nặng của bệnh cũng như kết quả đáp ứng điều trị trên lâm sàng.

Về mặt điều trị, isotretinoin đường uống là liệu pháp tác động lên hầu hết các cơ chế sinh bệnh học chính, đặc biệt đối với thể bệnh vừa và nặng. Tuy nhiên, isotretinoin liều chuẩn thường gây ra nhiều tác dụng không mong muốn phụ thuộc liều trên da, niêm mạc, chức năng gan và chuyển hóa lipid, dẫn đến giảm tuân thủ hoặc ngưng điều trị. Ngược lại, việc sử dụng isotretinoin liều thấp (<0,5 mg/kg/ngày) đơn độc lại có nhược điểm là đáp ứng lâm sàng chậm và kéo dài thời gian điều trị. Trong khi đó, azithromycin là kháng sinh nhóm macrolid có thời gian bán thải dài (~68 giờ), nồng độ phân bố trong mô cao gấp nhiều lần huyết thanh, tỷ lệ vi khuẩn kháng thuốc thấp hơn các nhóm kháng sinh cổ điển và có thể sử dụng theo liệu pháp xung (pulse therapy). Việc kết hợp azithromycin với isotretinoin nhằm tối ưu hóa hiệu quả kháng viêm, diệt khuẩn, đồng thời giảm liều và hạn chế tác dụng phụ của isotretinoin đã được một số nghiên cứu quốc tế ghi nhận. Tại Việt Nam, trước thời điểm luận án thực hiện, chưa có thử nghiệm lâm sàng nào đánh giá có đối chứng về hiệu quả, tính an toàn của phác đồ kết hợp này cũng như sự biến đổi nồng độ các cytokin huyết thanh trước và sau can thiệp.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm hai nội dung chính:

1. Xác định nồng độ một số cytokin (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 và IL-17) trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng trước và sau điều trị.
2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng bằng isotretinoin kết hợp azithromycin.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Nhóm bệnh nhân: 80 bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên, được chẩn đoán xác định TCTT mức độ vừa và nặng theo thang điểm GAGS, điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh.
• Nhóm người khỏe làm đối chứng xét nghiệm: 40 người khỏe mạnh tương đồng về tuổi và giới tính, được tuyển chọn từ các cá nhân đến xử trí nốt ruồi hoặc u lành da tại cùng cơ sở.
• Không gian thực hiện: Thu thập bệnh nhân và đánh giá lâm sàng tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh; thực hiện các xét nghiệm miễn dịch định lượng cytokin tại Trung tâm Y Sinh học Phân tử, Trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
• Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 12/2021 đến tháng 09/2023.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã hệ thống hóa các công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến định lượng cytokin huyết thanh và các phác đồ điều trị TCTT bằng isotretinoin phối hợp azithromycin.

Các nghiên cứu về cytokin huyết thanh trong bệnh trứng cá thông thường

Tác giả và năm công bố	Đối tượng và quy mô mẫu	Cytokin khảo sát	Phát hiện chính
Ebrahim và cs. (2019)	80 bệnh nhân TCTT và 80 người khỏe	IL-17	Nồng độ IL-17 ở nhóm bệnh nhân cao hơn nhóm khỏe (p < 0,001); nhóm nặng cao hơn nhóm nhẹ và vừa (p < 0,001); nhóm có sẹo cao hơn nhóm không sẹo (p < 0,001). Điểm cắt ROC là 12,59 pg/ml có giá trị tiên lượng thể nặng (độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 85%, AUC = 0,97).
Rahmayani và cs. (2019)	33 bệnh nhân TCTT và 30 người khỏe	IL-10	Nồng độ IL-10 ở nhóm bệnh (5,25 ± 1,55 pg/ml) thấp hơn nhóm khỏe (5,79 ± 1,23 pg/ml, p = 0,029). Nồng độ IL-10 giảm dần theo mức độ nặng: thể nhẹ (6,94 pg/ml), vừa (4,95 pg/ml) và nặng (4,61 pg/ml, p < 0,001).
Mochtar và cs. (2018)	66 bệnh nhân TCTT	IL-19	Nồng độ IL-19 ở thể nặng cao hơn thể vừa (p = 0,048) và thể nhẹ (p = 0,01); không có sự khác biệt giữa thể vừa và thể nhẹ.
Li và cs. (2009)	90 bệnh nhân TCTT và 30 người khỏe	IL-4, IL-12 p70, IFN-γ	IL-12 không có sự khác biệt giữa các nhóm (p > 0,05). IL-4 ở nhóm nặng và vừa cao hơn nhóm khỏe (p = 0,000 và p = 0,023). IFN-γ ở nhóm nặng thấp hơn nhóm khỏe (p = 0,000). Mức độ nặng tương quan thuận với IL-4 (rs = 0,381) và tương quan nghịch với IFN-γ (rs = -0,363).
Karadag và cs. (2012)	37 bệnh nhân TCTT vừa - nặng và 30 người khỏe	TNF-α, IL-4, IL-17, IFN-γ	Trước điều trị, nồng độ các cytokin ở nhóm bệnh cao hơn nhóm khỏe (p < 0,0001; p = 0,002). Sau 3 tháng điều trị isotretinoin (0,5-0,75 mg/kg/ngày), nồng độ các cytokin giảm có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001); TNF-α và IL-4 trở về mức người khỏe, IL-17 giảm nhưng vẫn cao hơn người khỏe, IFN-γ giảm thấp hơn người khỏe.
Shubber và cs. (2020)	30 bệnh nhân vừa - nặng và 30 người khỏe	IL-8, IL-1β, IFN-γ, TNF-α	Nồng độ cytokin ở bệnh nhân cao hơn nhóm chứng (p < 0,001). Nhóm dùng doxycycline kết hợp vitamin C có mức giảm cytokin tốt hơn nhóm doxycycline đơn thuần sau 30 ngày.
Rahmayani và cs. (2019)	30 bệnh nhân TCTT	IL-10	Nồng độ IL-10 tăng từ 5,49 pg/ml lên 6,68 pg/ml sau 30 ngày điều trị hỗ trợ bằng men vi sinh L-Bio® (p < 0,0001).
Nguyễn Việt Thanh Phúc và Châu Văn Trở (2019)	80 bệnh nhân TCTT và 80 người khỏe	IL-8	Nồng độ IL-8 huyết thanh ở bệnh nhân TCTT (22,05 ± 49,89 pg/ml) cao hơn nhóm chứng (6,24 ± 8,45 pg/ml, p < 0,001), có tương quan thuận với mức độ nặng của bệnh (p < 0,05).

Các nghiên cứu về phác đồ kết hợp isotretinoin và azithromycin

• Dipankar và cs. (2011): Nghiên cứu trên 70 bệnh nhân thể vừa và nặng dùng isotretinoin liều thấp (0,3 mg/kg/ngày) kết hợp azithromycin xung (500 mg/ngày x 3 ngày liên tục, mỗi 2 tuần). Kết quả 62/66 bệnh nhân hoàn thành sạch hoàn toàn tổn thương sau thời gian trung bình 21 tuần; liều tích lũy trung bình của isotretinoin đạt 49,6 mg/kg; ghi nhận 53 biến cố bất lợi đều ở mức độ nhẹ.
• Hasibur và cs. (2013): Nghiên cứu trên 82 bệnh nhân thể vừa và nặng dùng isotretinoin (0,3 mg/kg/ngày x 6 tháng) kết hợp azithromycin (500 mg/ngày x 3 ngày/tuần trong tháng đầu). Sau 16 tuần, tỷ lệ đáp ứng tốt (>50% thương tổn) đạt 89%; tác dụng phụ gặp ở 4,9% bệnh nhân và tỷ lệ tái phát sau 6 tháng theo dõi là 2,4%.
• Dhaher và cs. (2016): Thử nghiệm trên 54 bệnh nhân trứng cá cục nặng dùng isotretinoin 20 mg/ngày (uống thứ 7, thứ 2, thứ 4) xen kẽ azithromycin 500 mg/ngày (uống chủ nhật, thứ 3, thứ 5). Sau 12 tuần, tỷ lệ sạch tổn thương sẩn là 76%, mụn mủ là 96% và tổn thương cục là 86%.
• Jindal và cs. (2018): Thử nghiệm ngẫu nhiên 100 bệnh nhân chia 2 nhóm: nhóm isotretinoin đơn thuần (0,3 mg/kg/ngày) và nhóm kết hợp azithromycin (500 mg/ngày x 3 ngày/tuần trong 8 tuần). Tỷ lệ đáp ứng tốt giảm >80% GAGS ở nhóm kết hợp là 82,5% so với 81% ở nhóm đơn trị (sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê; tác dụng phụ tương đương).
• Nguyễn Thế Thương (2023): Thử nghiệm lâm sàng so sánh trên 62 bệnh nhân TCTT vừa và nặng tại Việt Nam giữa nhóm can thiệp (isotretinoin 20 mg/ngày x 12 tuần kết hợp azithromycin 500 mg/ngày x 3 ngày/tuần x 4 tuần) và nhóm đối chứng (isotretinoin 20 mg/ngày đơn thuần x 12 tuần). Hiệu quả cải thiện sau 12 tuần giữa hai nhóm tương đương nhau (p > 0,05), tuy nhiên tỷ lệ bùng phát mụn ở nhóm nghiên cứu thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đối chứng (p < 0,01).

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn: Mặc dù vai trò của từng cytokin đơn lẻ hoặc hiệu quả của isotretinoin kết hợp azithromycin đã được đề cập rải rác, việc khảo sát đồng thời một bộ 5 cytokin đại diện cho các con đường miễn dịch khác nhau (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17) trước và sau điều trị, kết hợp với một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nhằm đánh giá hiệu quả, tính an toàn, tỷ lệ tái phát và sự biến thiên cytokin tại Việt Nam vẫn chưa được thực hiện đầy đủ. Luận án được triển khai để giải quyết khoảng trống dữ liệu này.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết

Luận án dựa trên khung lý thuyết sinh bệnh học đa yếu tố của bệnh trứng cá thông thường:

1. Tăng tiết chất bã: Dưới tác động của nội tiết tố androgen, men 5-α reductase chuyển testosterone thành dihydrotestosterone (DHT) hoạt tính mạnh, kích thích tế bào tuyến bã tăng sinh và sản xuất lipid (triglyceride, squalene, wax ester). Triglyceride bị phân hủy bởi enzym lipase của C. acnes thành các acid béo tự do gây kích ứng và tiền viêm. Lipoperoxide hoạt hóa thụ thể PPAR làm trầm trọng thêm sự tiết bã.
2. Dày sừng cổ nang lông: Tăng sinh và kết dính tế bào biểu mô sừng tại phễu nang lông (infundibulum) do suy giảm nồng độ acid linoleic, gia tăng tín hiệu IL-1α, kích thích androgen qua men 17-β HSD và 5-α reductase, cùng con đường thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FGFR-2, dẫn đến bít tắc lỗ mở nang lông và tạo thành vi nhân mụn.
3. Vai trò của Cutibacterium acnes: Vi khuẩn bám vào thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) gồm TLR-2 và TLR-4 trên tế bào biểu mô sừng và bạch cầu đơn nhân, kích hoạt phức hợp inflammasome NLRP3 và yếu tố phiên mã NF-κB, giải phóng hàng loạt cytokin tiền viêm (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α), các enzym tiêu hủy chất nền (matrix metalloproteinases, hyaluronidase) và thúc đẩy biệt hóa tế bào T ngây thơ thành Th17.
4. Phản ứng viêm và mạng lưới cytokin: Phản ứng viêm xuất hiện sớm ngay từ trước khi hình thành vi nhân mụn. Tế bào Th1 tiết IFN-γ và IL-12; tế bào Th17 tiết IL-17A, IL-17F; tế bào bã biểu hiện men COX2 tổng hợp prostaglandin E2 và enzym 5-lipoxygenase tổng hợp leukotriene. Sự mất cân bằng giữa trục Th17 (gây viêm) và tế bào T điều hòa Treg/IL-10 (kháng viêm) đóng vai trò trung tâm trong duy trì viêm mạn tính.

Về dược lý học:

• Isotretinoin tác động thông qua gắn kết thụ thể retinoic acid (RAR), ức chế kích thước và hoạt động tiết bã nhờn, bình thường hóa quá trình biệt hóa biểu mô sừng, gián tiếp ức chế sự sinh sôi của C. acnes và giảm phản ứng viêm.
• Azithromycin gắn vào phân tử 23S rRNA thuộc tiểu đơn vị 50S của ribosome vi khuẩn, ức chế tổng hợp protein của C. acnes, được vận chuyển tập trung bởi thực bào đến tổ chức viêm và có hoạt tính kháng viêm độc lập.

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu kết hợp hai phương pháp:
  1. Nghiên cứu bệnh - chứng (mô tả cắt ngang có so sánh): So sánh nồng độ cytokin huyết thanh giữa 80 bệnh nhân TCTT và 40 người khỏe mạnh trước điều trị, đồng thời theo dõi sự biến đổi cytokin trước và sau điều trị.
  2. Thử nghiệm lâm sàng can thiệp có đối chứng: 80 bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng được phân thành hai nhóm:
     • Nhóm nghiên cứu (NNC): Điều trị bằng phác đồ kết hợp isotretinoin và azithromycin.
     • Nhóm đối chứng (NĐC): Điều trị bằng isotretinoin đơn thuần.
• Công cụ và thang điểm lượng giá:
  • Thang điểm GAGS (Global Acne Grading System - Doshi, 1997): Đánh giá tổn thương tại 6 vùng (trán, má phải, má trái, mũi, cằm, ngực/lưng trên) với các hệ số vị trí và điểm số theo mức độ tổn thương để phân loại: Nhẹ (1-18 điểm), Vừa (19-30 điểm), Nặng (31-38 điểm), Rất nặng (>38 điểm).
  • Đánh giá đáp ứng điều trị: Theo dõi chỉ số GAGS theo thời gian (các mốc đánh giá trong 16 tuần), mức độ cải thiện bệnh, mức độ hài lòng của người bệnh và tỷ lệ tái phát.
• Kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch: Định lượng nồng độ 5 cytokin huyết thanh (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17) bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch hấp phụ gắn enzym (ELISA) trên hệ thống máy Varioskan Lux.
• Đánh giá tính an toàn: Theo dõi các triệu chứng lâm sàng bất lợi (khô môi, khô da, nhạy cảm ánh sáng...) và xét nghiệm sinh hóa cận lâm sàng định kỳ (men gan AST, ALT; nồng độ triglyceride huyết thanh).
• Xử lý số liệu: Số liệu được thu thập theo bệnh án mẫu thống nhất, phân tích thống kê y học bằng các thuật toán so sánh biến định lượng, biến định tính, kiểm định tương quan và kiểm định sự khác biệt trước - sau điều trị.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này trình bày toàn diện cơ sở lý luận về bệnh trứng cá thông thường với các nội dung trọng tâm:

• Dịch tễ học bệnh trứng cá: Tần suất phân bố theo lứa tuổi, giới tính, chủng tộc, xu hướng khởi phát sớm do thay đổi lối sống, yếu tố gia đình (gặp trong 62,9% đến 78% trường hợp) và nguy cơ hình thành sẹo.
• Cơ chế sinh bệnh học chi tiết: Phân tích sâu 4 khâu then chốt (tăng tiết bã, sừng hóa cổ nang lông, vai trò vi khuẩn C. acnes, phản ứng viêm), vai trò của các yếu tố nội tiết (androgen, DHT, estrogen), acid linoleic, hệ enzym (5-α reductase, 17-β HSD, COX, lipoxygenase) và các thụ thể (TLR-2, TLR-4, PPAR, RAR).
• Mạng lưới cytokin và miễn dịch học: Vai trò của các cytokin đối với tế bào sừng và tế bào bã (IL-1α, IL-6, IL-8, TNF-α); sự tham gia của miễn dịch thu được qua trục tế bào Th1 (IL-12, IFN-γ), tế bào Th17 (IL-17, IL-22) và tế bào T điều hòa Treg (IL-10, GATA6).
• Đặc điểm lâm sàng và các thang điểm đánh giá: Mô tả các dạng tổn thương cơ bản (nhân đóng, nhân mở, sẩn, mụn mủ, cục/nang); so sánh 4 thang điểm lượng giá mức độ bệnh (GAGS của Doshi 1997, thang điểm Lehmann 2002, IGA theo FDA Hoa Kỳ 2005, thang điểm Hayashi 2008) và khẳng định cơ sở chọn lựa thang điểm GAGS cho đề tài.
• Các phương pháp điều trị: Tổng quan các nhóm thuốc bôi tại chỗ (retinoid, benzoyl peroxide, kháng sinh tại chỗ, acid azelaic, acid salicylic), liệu pháp toàn thân (kháng sinh cyclin, macrolid, hormone, isotretinoin), các liệu pháp ánh sáng/laser và thủ thuật hỗ trợ (lột da hóa học, chích nặn, tiêm steroid tại chỗ).
• Dược lý học chuyên sâu của isotretinoin và azithromycin: Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ, cơ chế ức chế tổng hợp protein của azithromycin và cơ sở phối hợp thuốc nhằm hạn chế độc tính phụ thuộc liều của isotretinoin.
• Tổng quan các công trình nghiên cứu: Tổng kết các nghiên cứu về nồng độ cytokin và phác đồ phối hợp isotretinoin - azithromycin trên thế giới và tại Việt Nam.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận triển khai thực địa:

• Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đối tượng: Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định TCTT mức độ vừa và nặng theo lâm sàng và thang điểm GAGS; tiêu chuẩn đối tượng ≥16 tuổi, đồng ý tham gia; tiêu chuẩn chọn nhóm chứng 40 người khỏe mạnh tương đồng tuổi, giới; tiêu chuẩn loại trừ phụ nữ mang thai, cho con bú, bệnh nhân có thể bệnh trứng cá khác hoặc dị ứng thành phần thuốc.
• Trang thiết bị và hóa chất xét nghiệm: Hệ thống máy Varioskan Lux và bộ kít xét nghiệm miễn dịch ELISA định lượng nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh.
• Thiết kế nghiên cứu và quy trình can thiệp: Bố trí thử nghiệm lâm sàng so sánh nhóm nghiên cứu (isotretinoin kết hợp azithromycin) và nhóm đối chứng (isotretinoin đơn thuần).
• Hệ thống biến số và chỉ số nghiên cứu: Các chỉ số nhân khẩu học (tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể BMI, tuổi khởi phát, thời gian mắc bệnh, tiền sử gia đình, phả hệ); triệu chứng cơ năng; phân loại mức độ bệnh theo GAGS; nồng độ 5 cytokin trước và sau điều trị; các mốc theo dõi đáp ứng lâm sàng qua 16 tuần; nồng độ men gan (AST, ALT) và triglycerid máu trước - sau can thiệp; ghi nhận tác dụng không mong muốn lâm sàng; tỷ lệ tái phát sau điều trị và mức độ hài lòng của người bệnh.
• Đạo đức nghiên cứu: Đảm bảo tính tự nguyện, bảo mật thông tin, phê duyệt đề cương bởi hội đồng đạo đức y sinh học.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu được trình bày theo cấu trúc bảng số liệu và biểu đồ:

• Đặc điểm nhóm đối tượng nghiên cứu: Tương quan về phân bố tuổi, giới tính, chỉ số khối cơ thể (BMI), tuổi khởi phát, thời gian mắc bệnh và tiền sử gia đình giữa nhóm bệnh nhân TCTT và nhóm người khỏe. Thống kê các yếu tố làm nặng bệnh và tiền sử điều trị trước đó.
• Nồng độ các cytokin huyết thanh trước can thiệp:
  • So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 giữa nhóm bệnh nhân TCTT mức độ vừa - nặng với nhóm người khỏe.
  • Phân tích mối liên quan giữa nồng độ từng cytokin với tuổi đời, giới tính, chỉ số BMI, tuổi khởi phát, thời gian mắc bệnh, tiền sử gia đình và mức độ nặng của bệnh theo thang điểm GAGS.
• Biến đổi nồng độ cytokin sau can thiệp:
  • So sánh nồng độ IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 huyết thanh trước và sau điều trị ở nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng.
  • Đánh giá mối liên quan giữa sự thay đổi nồng độ cytokin với mức độ cải thiện triệu chứng lâm sàng.
• Hiệu quả lâm sàng và độ an toàn của phác đồ điều trị:
  • Kết quả cải thiện chỉ số GAGS theo các mốc thời gian điều trị (đến 16 tuần) ở nhóm nghiên cứu (NNC) và nhóm đối chứng (NĐC).
  • Đánh giá kết quả điều trị theo các mức liều isotretinoin (10 mg và 20 mg).
  • Phân tích mối liên quan giữa mức độ cải thiện bệnh với giới tính, thời gian mắc bệnh và mức độ nặng ban đầu.
  • Đánh giá tác dụng không mong muốn trên lâm sàng (biến chứng da, niêm mạc) và cận lâm sàng (men gan AST, ALT, nồng độ triglycerid) giữa hai nhóm.
  • So sánh mức độ hài lòng của người bệnh và tỷ lệ tái phát sau điều trị giữa nhóm can thiệp kết hợp và nhóm đối chứng đơn trị liệu.

Chương 4: Bàn luận

Chương Bàn luận tập trung phân tích sâu các phát hiện nghiên cứu trong sự đối chiếu với y văn:

• Bàn luận về đặc điểm dịch tễ và lâm sàng: Phân tích ảnh hưởng của tuổi khởi phát, yếu tố gia đình, chỉ số khối cơ thể và thói quen sinh hoạt đối với sự xuất hiện và tiến triển của TCTT mức độ vừa và nặng.
• Bàn luận về vai trò và sự biến đổi của các cytokin:
  • Biện giải sự gia tăng các cytokin tiền viêm (IL-6, IL-8, IL-17) và vai trò của trục Th17 trong phản ứng viêm tại chỗ cũng như biểu hiện toàn thân. So sánh với các kết quả của Ebrahim (2019) về IL-17 và Nguyễn Việt Thanh Phúc (2019) về IL-8.
  • Phân tích ý nghĩa của cytokin kháng viêm IL-10, sự tương đồng với quan sát của Rahmayani (2019) về nồng độ IL-10 giảm ở bệnh nhân trứng cá nặng.
  • Biện giải sự sụt giảm có ý nghĩa của các cytokin tiền viêm và sự phục hồi cân bằng miễn dịch sau điều trị bằng isotretinoin kết hợp azithromycin, liên hệ với nghiên cứu của Karadag (2012).
• Bàn luận về hiệu quả điều trị và tính an toàn của phác đồ kết hợp:
  • Phân tích cơ chế hiệp đồng: Azithromycin giúp kiểm soát nhanh mật độ C. acnes và phản ứng viêm cấp tính trong giai đoạn đầu, tạo điều kiện cho isotretinoin phát huy tác dụng bình thường hóa sừng hóa và giảm tiết bã nhờn mà không cần dùng liều cao ngay từ đầu.
  • Đánh giá tốc độ giảm điểm GAGS, khả năng hạn chế hiện tượng bùng phát mụn (flare-up) ban đầu so với kết quả của Nguyễn Thế Thương (2023).
  • Phân tích tính ưu việt của phác đồ kết hợp trong việc giảm thiểu tác dụng phụ trên niêm mạc, gan và chuyển hóa lipid, nâng cao tỷ lệ tuân thủ và mức độ hài lòng của bệnh nhân so với các thử nghiệm của Dipankar (2011), Hasibur (2013), Jindal (2018).
  • Bàn luận về tỷ lệ tái phát sau 16 tuần và các yếu tố tiên lượng duy trì kết quả ổn định lâu dài.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học

• Cung cấp dữ liệu thực nghiệm có đối chứng tại Việt Nam về sự biến đổi đồng thời của 5 cytokin huyết thanh (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17) ở bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng trước và sau can thiệp điều trị.
• Làm sáng tỏ mối liên quan giữa nồng độ các cytokin tiền viêm và kháng viêm với mức độ nặng trên lâm sàng (theo thang điểm GAGS), củng cố luận điểm cho rằng phản ứng viêm qua trung gian cytokin là yếu tố bệnh sinh trọng tâm có thể định lượng được để theo dõi đáp ứng điều trị.

Đóng góp mới về mặt thực tiễn và lâm sàng

• Đánh giá toàn diện hiệu quả lâm sàng, mức độ an toàn và khả năng kiểm soát tác dụng không mong muốn của phác đồ phối hợp isotretinoin và azithromycin so với phác đồ chuẩn dùng isotretinoin đơn thuần trên người bệnh Việt Nam.
• Chứng minh tính khả thi và ưu thế của liệu pháp kháng sinh macrolid liều xung phối hợp với isotretinoin nhằm rút ngắn thời gian đạt đáp ứng, hạn chế hiện tượng bùng phát mụn giai đoạn đầu, giảm thiểu độc tính phụ thuộc liều của retinoid và nâng cao mức độ tuân thủ điều trị.
• Đề xuất quy trình ứng dụng thang điểm GAGS kết hợp theo dõi chỉ số cytokin và xét nghiệm sinh hóa định kỳ trong quản lý, điều trị cá thể hóa bệnh nhân trứng cá mức độ vừa và nặng tại các cơ sở chuyên khoa da liễu.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của đề tài:
  • Nghiên cứu được tiến hành đơn trung tâm tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh với quy mô mẫu 80 bệnh nhân phân thành hai nhóm can thiệp và đối chứng.
  • Thời gian theo dõi dọc sau điều trị được giới hạn trong phạm vi theo dõi 16 tuần và đánh giá tái phát bước đầu, chưa đánh giá được tỷ lệ tái phát dài hạn sau nhiều năm.
  • Nghiên cứu chỉ định lượng cytokin trong huyết thanh ngoại vi, chưa tiến hành sinh thiết da để khảo sát biểu hiện miễn dịch mô học trực tiếp tại sang thương nang lông tuyến bã.
• Hướng nghiên cứu tiếp:
  • Mở rộng thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn để củng cố các bằng chứng về liều lượng tối ưu và liều tích lũy của isotretinoin khi kết hợp azithromycin.
  • Kéo dài thời gian theo dõi sau ngưng thuốc từ 12 đến 24 tháng nhằm đánh giá chính xác tỷ lệ tái phát bền vững.
  • Kết hợp phân tích sâu hơn về đặc điểm các chủng phân tử C. acnes (phylotypes) và cơ chế biểu hiện gen cytokin tại chỗ tại tổn thương da.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao đối với nhiều nhóm đối tượng trong ngành y tế:

• Bác sĩ chuyên khoa Da liễu và Dược lâm sàng: Cung cấp bằng chứng thực tế về chỉ định, liều dùng, quy trình theo dõi an toàn và xử trí biến cố bất lợi khi ứng dụng phác đồ kết hợp isotretinoin và azithromycin trên bệnh nhân trứng cá mức độ vừa và nặng.
• Giảng viên, học viên sau đại học và nghiên cứu sinh: Cung cấp khung tổng quan tài liệu chi tiết, phương pháp luận nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng kết hợp định lượng miễn dịch cytokin bằng kỹ thuật ELISA (hệ thống Varioskan Lux) và phương pháp lượng giá tổn thương da bằng thang điểm chuẩn GAGS.
• Cơ sở khám chữa bệnh chuyên khoa: Là tài liệu tham khảo hỗ trợ xây dựng và chuẩn hóa phác đồ điều trị nội khoa bệnh trứng cá thông thường nhằm nâng cao hiệu quả kiểm soát bệnh và giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án lựa chọn thang điểm nào để đánh giá mức độ nặng của bệnh trứng cá và lý do lựa chọn là gì?

Luận án quyết định lựa chọn thang điểm GAGS (Global Acne Grading System của Doshi, 1997). Thang điểm này chia vùng mặt, ngực và phần trên của lưng thành 6 vùng với điểm hệ số cố định cho từng vùng dựa trên mức độ thương tổn, phân chia bệnh thành 4 mức độ (nhẹ: 1-18; vừa: 19-30; nặng: 31-38; rất nặng: >38). Tác giả lựa chọn GAGS vì thang điểm này dễ áp dụng, ít tốn thời gian, phù hợp với thực tế lâm sàng ngoại trú và đánh giá được đồng thời cả thương tổn ở vùng ngực và lưng.

2. Các cytokin huyết thanh nào được định lượng trong nghiên cứu và bằng phương pháp nào?

Nghiên cứu định lượng nồng độ của 5 cytokin trong huyết thanh gồm: Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Interleukin-10 (IL-10), Interleukin-12 (IL-12) và Interleukin-17 (IL-17). Kỹ thuật xét nghiệm được áp dụng là phương pháp xét nghiệm miễn dịch hấp phụ gắn enzym (ELISA) thực hiện trên hệ thống máy đo quang học Varioskan Lux tại Trung tâm Y Sinh học Phân tử, Đại học Y Dược TP.HCM.

3. Cơ sở lý luận của việc kết hợp azithromycin với isotretinoin trong điều trị bệnh trứng cá là gì?

Isotretinoin liều chuẩn mang lại hiệu quả cao nhưng thường gây tác dụng phụ phụ thuộc liều trên da, niêm mạc, chức năng gan và mỡ máu khiến bệnh nhân bỏ dở điều trị; nếu dùng liều thấp đơn độc thì đáp ứng chậm. Azithromycin là kháng sinh macrolid có thời gian bán thải dài (~68 giờ), tập trung nồng độ cao trong mô viêm qua thực bào, tỷ lệ C. acnes kháng thuốc thấp và ít tác dụng phụ. Việc phối hợp giúp azithromycin kiểm soát nhanh vi khuẩn và phản ứng viêm ban đầu, cho phép sử dụng isotretinoin liều thấp hơn mà vẫn đạt hiệu quả điều trị, rút ngắn thời gian đáp ứng và giảm tác dụng không mong muốn.

4. Quy mô mẫu và thiết kế nghiên cứu của luận án được tiến hành như thế nào?

Nghiên cứu gồm 80 bệnh nhân TCTT mức độ vừa và nặng từ 16 tuổi trở lên điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Da liễu TP.HCM (được chia thành nhóm nghiên cứu can thiệp kết hợp isotretinoin + azithromycin và nhóm đối chứng dùng isotretinoin đơn thuần) cùng với 40 người khỏe mạnh tương đồng về tuổi và giới tính làm nhóm chứng xét nghiệm cytokin. Thời gian nghiên cứu triển khai từ tháng 12/2021 đến tháng 09/2023.

5. Dữ liệu y văn trong luận án cho thấy nồng độ cytokin biến đổi như thế nào ở bệnh nhân trứng cá?

Tổng quan tài liệu cho thấy nồng độ các cytokin tiền viêm và cytokin hoạt hóa miễn dịch (như IL-17, IL-8, IL-6, IL-4, TNF-α) trong huyết thanh bệnh nhân trứng cá tăng cao hơn có ý nghĩa so với người khỏe mạnh và có tương quan thuận với mức độ nặng của bệnh (theo các nghiên cứu của Ebrahim 2019, Nguyễn Việt Thanh Phúc 2019, Karadag 2012). Ngược lại, cytokin kháng viêm IL-10 có nồng độ thấp hơn ở nhóm bệnh nhân trứng cá và giảm dần khi mức độ bệnh càng nặng (theo nghiên cứu của Rahmayani 2019).

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Mai Phi Long đã hoàn thành việc khảo sát đặc điểm biến đổi nồng độ 5 cytokin huyết thanh (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17) và đánh giá hiệu quả lâm sàng của phác đồ phối hợp isotretinoin cùng azithromycin trên 80 bệnh nhân trứng cá thông thường mức độ vừa và nặng tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh. Các kết quả nghiên cứu đã cung cấp bằng chứng khoa học khẳng định vai trò của phản ứng viêm miễn dịch trong sinh bệnh học bệnh trứng cá và chứng minh phác đồ kết hợp giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị, giảm tác dụng không mong muốn và cải thiện mức độ tuân thủ của người bệnh. Công trình là tài liệu tham khảo có giá trị cao cho công tác nghiên cứu, đào tạo sau đại học và thực hành lâm sàng chuyên ngành Da liễu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh trứng cá thông thường 1. Dịch tễ học Bệnh trứng cá thông thường (TCTT) là bệnh lý da thường gặp nhất, ảnh hưởng đến 85% dân số trong độ tuổi 12-25. Bệnh trứng cá có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, từ bệnh trứng cá sơ sinh (trẻ dưới 1 tháng), bệnh trứng cá nhũ nhi (trẻ từ 2-12 tháng) đến bệnh trứng cá ở người trưởng thành.

Bệnh trứng cá có thể xuất hiện từ tuổi dậy thì và kéo dài đến khi trưởng thành hoặc khởi phát sau tuổi dậy thì. Theo một nghiên cứu dịch tễ ở Đức, 64% dân số trong độ tuổi 20- 29, 43% trong độ tuổi 30-39 có bệnh trứng cá. Một nghiên cứu khác với 2000 người trưởng thành cho thấy 3% nam và 5% nữ giới trong độ tuổi 40-49 vẫn xuất hiện trứng cá. Ở tuổi dậy thì, tỉ lệ nam mắc nhiều hơn nữ nhưng đến độ tuổi trưởng thành bệnh trứng cá gặp nhiều hơn ở nữ giới.

Sau 50 tuổi, 15% nữ và 7% nam giới vẫn tồn tại bệnh trứng cá. Tuổi dậy thì có xu hướng giảm trong những năm qua nên độ tuổi khởi phát của bệnh nhân trứng cá cũng sớm hơn. Tỉ lệ mắc bệnh trứng cá trên toàn thế giới có xu hướng tăng lên có thể do sự gia tăng sử dụng thức ăn nhanh trong khẩu phần ăn hàng ngày [1], [13]. Tiền sử gia đình gặp trong 62,9% đến 78% bệnh nhân trứng cá.

Những bệnh nhân có tiền sử gia đình thường khởi phát sớm, có bệnh trứng cá thân mình và tăng nguy cơ hình thành sẹo [14]. Một nghiên cứu cộng đồng trên 2895 bệnh nhân ở 4 thành phố thuộc Los Angeles cho thấy tỉ lệ bệnh trứng cá ở dân số có nguồn gốc Châu Phi, Nam Mỹ cao hơn so với nhóm dân số da trắng và dân số có nguồn gốc Châu Á [15]. Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông thường Những hiểu biết hiện nay cho thấy bệnh trứng cá là một bệnh lý viêm phức tạp, đa tác nhân. Có 4 yếu tố chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng 4 cá là: (1) ảnh hưởng của nội tiết tố lên số lượng và thành phần của chất bã; (2) dày sừng cổ nang lông; (3) vai trò của C.acnes và (4) phản ứng viêm.

Ngoài ra, còn nhiều yếu tố khác đóng vai trò thúc đẩy hoặc tác nhân điều biến (modulator) trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá như các yếu tố tăng trưởng (IGF-1), các chất trung gian thần kinh nội tiết (neuroendocrine mediators), thuốc, thói quen ăn uống kiểu phương Tây (thực phẩm nhiều đường và các sản phẩm từ sữa) [16]. Tăng tiết bã nhờn Tăng tiết bã nhờn là nguyên nhân gây bệnh trứng cá và tỉ lệ tăng tiết chất bã có tương quan với mức độ nặng của bệnh. Chất bã nhờn ở người có thành phần chủ yếu là triglyceride và một số lipid đặc trưng như squalene và wax ester. Triglyceride phân hủy thành các axít béo tự do nhờ vào C.acnes, vi khuẩn thường trú tại đơn vị nang lông tuyến bã.

Những axít béo tự do này có tác động ngược lại làm tăng sinh C.acnes và thúc đẩy quá trình viêm. Lipoperoxide, một thành phần cũng được tìm thấy trong chất bã, kích thích các cytokin tiền viêm và hoạt hóa con đường PPAR (peroxisome proliferator- activated receptors) dẫn đến tăng tiết bã nhờn [17]. Các nội tiết tố androgen hoạt hóa sự sinh sản, biệt hóa của tế bào tuyến bã và kích thích sản xuất chất bã. Tương tự như trên tế bào biểu mô sừng ở phễu nang lông, các nội tiết tố androgen bám vào và ảnh hưởng hoạt tính của tế bào tuyến bã.

Ngoài ra, bệnh nhân bệnh trứng cá cũng có nồng độ androgen huyết thanh cao hơn người bình thường. 5-α reductase, men chuyển testosterone thành DHT mạnh, có hoạt tính mạnh nhất ở những vùng da thường bị bệnh trứng cá như mặt, ngực và lưng [18]. Vai trò của estrogen đối với tuyến bã chưa được hiểu rõ. Liều estrogen cần để giảm sản xuất chất bã cao hơn liều cần dùng để ức chế rụng trứng.

Cơ chế tác động của estrogen có thể bao gồm: (1) đối kháng trực tiếp với tác động của androgen trên tuyến bã; (2) ức chế sản xuất androgen tại cơ quan sinh dục 5 thông qua cơ chế feedback âm lên trục não bộ - tuyến yên - buồng trứng; (3) điều hòa gen ức chế sự phát triển của tuyến bã và sản xuất lipid [19]. Dày sừng cổ nang lông Tăng sừng ở lớp biểu mô nang lông tạo thành các vi nhân mụn. Biểu mô của phần trên nang lông, phễu nang lông (infundibulum) tăng sừng cùng với việc gia tăng sự bám dính của tế bào biểu mô sừng làm tắc nghẽn lỗ mở nang lông (follicular ostium) dẫn đến kerarin, chất bã nhờn và vi khuẩn tích tụ trong nang lông, làm dãn phần nang lông phía trên, tạo ra vi nhân mụn. Nguyên nhân khởi động, kích thích sự tăng sinh và tăng tính bám dính của tế bào biểu mô sừng vẫn chưa được biết rõ.

Một vài yếu tố làm tăng sinh tế bào biểu mô sừng như kích thích androgen, giảm linoleic acid, tăng hoạt tính của IL-1α và tác động của C. Dihydrotestosterone (DHT) là một androgen mạnh có vai trò trong sinh bệnh học bệnh trứng cá. DHT được tạo thành từ Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) nhờ vào men 17-β hydroxysteroid dehydrogenase (HSD) và 5-α reductase. Tế bào biểu mô sừng ở nang lông có 17-β HSD và 5-α reductase cao hơn, vì thế thúc đẩy hình thành DHT mạnh hơn.

DHT kích thích sự tăng sinh của tế bào biểu mô sừng ở nang lông. Có những bằng chứng cho thấy những bệnh nhân hội chứng không nhạy cảm androgen thể hoàn toàn (complete androgen insensitivity syndrome) không xuất hiện bệnh trứng cá. Điều này làm củng cố thêm giả thuyết về vai trò của androgen trong bệnh trứng cá [20]. Sự sinh sản của tế bào biểu mô sừng còn được điều hòa bởi linoleic acid, một axít béo thiết yếu của da.

Giảm nồng độ linoleic acid làm tăng sinh tế bào biểu mô sừng và tăng sản xuất các cytokin tiền viêm. Nồng độ linoleic acid giảm trong bệnh nhân bệnh trứng cá và trở về bình thường sau khi điều trị thành công với isotretinoin [21]. Ngoài androgen và linoleic acid, IL-1α cũng có vai trò trong sự tăng sinh tế bào biểu mô sừng. IL-1α kích thích tăng sinh tế bào biểu mô sừng nang 6 lông và hình thành vi nhân mụn trong khi các chất đối kháng thụ thể IL-1α ức chế hình thành vi nhân mụn.

Nguyên nhân thúc đẩy việc tăng sinh IL-1α trong bệnh nhân bệnh trứng cá chưa được biết rõ. Tín hiệu qua thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FGFR-2 (fibroblast growth factor receptor 2) có liên quan đến việc tăng sinh tế bào biểu mô sừng nang lông. Có mối liên liên hệ giữa bệnh trứng cá và hội chứng Apert, một hội chứng dị tật xương phức tạp gây ra bởi đột biến thêm chức năng tại gen mã hóa FGFR-2. Đột biến FGFR-2 dạng khảm (mosaic distribution) biểu hiện tổn thương da tương tự nevus comedonicus.

Con đường FGFR-2 không phụ thuộc vào androgen có vai trò trong cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông qua việc tăng sinh IL-1α và 5-α reductase [22]. Vai trò của Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) C.acnes được Unna phát hiện năm 1896 và được phân lập từ tổn thương bệnh trứng cá bởi Sabouraud năm 1897 khởi đầu cho giả thuyết C.acnes có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá.acnes lúc đầu được đặt tên là Bacillus acnes, sau đó đổi thành Corynibacterium acnes vì hình dạng giống với Corynibacteria. Vào những năm 1940, nó được đổi tên một lần nữa thành Propionibacterium acnes do tạo ra propionic acid trong quá trình chuyển hóa, trao đổi chất [23]. Đến năm 2016, danh pháp Cutibacterium được đề xuất cho vi khuẩn sinh propionic acid ở da, vì thế Propionibacterium acnes được đổi thành tên gọi hiện nay Cutibacterium acnes [24].

Tại đơn vị nang lông tuyến bã, nơi tổn thương trứng cá xuất hiện, C.acnes là loài gặp nhiều nhất, chiếm khoảng 90% thành phần của thảm vi sinh.acnes có mật độ dày nhất ở vùng mặt, da đầu (105-106/cm2), theo sau là chi trên, thân mình và thấp nhất là chi dưới (102/cm2).acnes thay đổi theo lứa tuổi, thấp trước tuổi dậy thì, tăng dần từ tuổi thiếu niên đến khi trưởng thành, sau đó giảm dần khi trên 50 tuổi. Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá có liên 7 quan đến C.acnes bao gồm: thay đổi hoạt động của tuyến bã, hình thành nhân trứng cá và thúc đẩy phản ứng viêm. - Tăng tiết bã: Những đơn vị hình thành khuẩn lạc (colony-forming units) của C.acnes tại đơn vị nang lông tuyến bã tương quan vơi số lượng và thành phần lipid trên da.acnes sử dụng như cơ chất chuyển hóa để thúc đẩy sự phát triển của nó .acnes thúc đẩy quá trình tiết chất bã bằng cách tăng hoạt động của diacylglycerol acyltransferase và làm nặng thêm tình trạng tăng tiết bã liên quan đến androgen [25]. - Thúc đẩy hình thành nhân trứng cá: C.acnes phân hủy triglyceride từ tuyến bã thành axít béo tự do.

Các porphyrin được tiết bởi C.acnes là chất xúc tác cho sự oxy hóa squalene, thành phần chính của chất bã. Axít béo tự do và squalene oxy hóa thúc đẩy sự hình thành nhân trứng cá [23]. Nhân trứng cá hình thành do sự ứ đọng của tế bào sừng hoặc tế bào biểu mô sừng tăng sinh tại cổ nang lông. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh C.acnes không chỉ tạo thành biofilm làm tăng sự bám dính của tế bào biểu mô sừng mà còn hoạt hóa yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (insulin-like growth factor 1 - IGF-1) và con đường tín hiệu qua thụ thể IGF-1 làm tăng sinh filaggrin.

Sự tăng sinh filaggrin làm tăng nồng độ integrin-α3, -6 s và -vβ6, vì thế tăng sinh và biệt hóa tế bào biểu mô sừng và hình thành nhân trứng cá [26]. - Khởi động/thúc đẩy phản ứng viêm: Bằng cách gắn vào các thụ thể TLR-2 và TLR-4 trên bề mặt của tế bào biểu mô sừng, C.acnes kích thích tế bào đơn nhân và các tế bào khác sản xuất IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNF- α, interferon, các yếu tố hóa hướng động, β-defensin, các cytokin và polypeptide khác, nhờ đó khởi động và/hoặc thúc đẩy phản ứng viêm [27].acnes cũng hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển và con đường thứ hai để tạo ra C3a, C5a, làm tăng tính thấm thành mạch và bạch cầu hóa ứng động trong phản ứng viêm [23].acnes còn kích thích tế bào tuyến bã và thúc đẩy sự phát triển của của tế bào T “trinh nguyên” (naïve T cells) thành Th17 8 bằng cách tiết ra yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (transforming growth factor- β), IL-1β và IL-6.acnes hoạt hóa inflammasome NLRP3 để kích thích tế bào tuyến bã phóng thích IL-1β, IL-8 và TNF-α [28].