Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh trứng cá thông thường 1. Dịch tễ học Bệnh trứng cá thông thường (TCTT) là bệnh lý da thường gặp nhất, ảnh hưởng đến 85% dân số trong độ tuổi 12-25. Bệnh trứng cá có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, từ bệnh trứng cá sơ sinh (trẻ dưới 1 tháng), bệnh trứng cá nhũ nhi (trẻ từ 2-12 tháng) đến bệnh trứng cá ở người trưởng thành.
Bệnh trứng cá có thể xuất hiện từ tuổi dậy thì và kéo dài đến khi trưởng thành hoặc khởi phát sau tuổi dậy thì. Theo một nghiên cứu dịch tễ ở Đức, 64% dân số trong độ tuổi 20- 29, 43% trong độ tuổi 30-39 có bệnh trứng cá. Một nghiên cứu khác với 2000 người trưởng thành cho thấy 3% nam và 5% nữ giới trong độ tuổi 40-49 vẫn xuất hiện trứng cá. Ở tuổi dậy thì, tỉ lệ nam mắc nhiều hơn nữ nhưng đến độ tuổi trưởng thành bệnh trứng cá gặp nhiều hơn ở nữ giới.
Sau 50 tuổi, 15% nữ và 7% nam giới vẫn tồn tại bệnh trứng cá. Tuổi dậy thì có xu hướng giảm trong những năm qua nên độ tuổi khởi phát của bệnh nhân trứng cá cũng sớm hơn. Tỉ lệ mắc bệnh trứng cá trên toàn thế giới có xu hướng tăng lên có thể do sự gia tăng sử dụng thức ăn nhanh trong khẩu phần ăn hàng ngày [1], [13]. Tiền sử gia đình gặp trong 62,9% đến 78% bệnh nhân trứng cá.
Những bệnh nhân có tiền sử gia đình thường khởi phát sớm, có bệnh trứng cá thân mình và tăng nguy cơ hình thành sẹo [14]. Một nghiên cứu cộng đồng trên 2895 bệnh nhân ở 4 thành phố thuộc Los Angeles cho thấy tỉ lệ bệnh trứng cá ở dân số có nguồn gốc Châu Phi, Nam Mỹ cao hơn so với nhóm dân số da trắng và dân số có nguồn gốc Châu Á [15]. Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông thường Những hiểu biết hiện nay cho thấy bệnh trứng cá là một bệnh lý viêm phức tạp, đa tác nhân. Có 4 yếu tố chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng 4 cá là: (1) ảnh hưởng của nội tiết tố lên số lượng và thành phần của chất bã; (2) dày sừng cổ nang lông; (3) vai trò của C.acnes và (4) phản ứng viêm.
Ngoài ra, còn nhiều yếu tố khác đóng vai trò thúc đẩy hoặc tác nhân điều biến (modulator) trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trứng cá như các yếu tố tăng trưởng (IGF-1), các chất trung gian thần kinh nội tiết (neuroendocrine mediators), thuốc, thói quen ăn uống kiểu phương Tây (thực phẩm nhiều đường và các sản phẩm từ sữa) [16]. Tăng tiết bã nhờn Tăng tiết bã nhờn là nguyên nhân gây bệnh trứng cá và tỉ lệ tăng tiết chất bã có tương quan với mức độ nặng của bệnh. Chất bã nhờn ở người có thành phần chủ yếu là triglyceride và một số lipid đặc trưng như squalene và wax ester. Triglyceride phân hủy thành các axít béo tự do nhờ vào C.acnes, vi khuẩn thường trú tại đơn vị nang lông tuyến bã.
Những axít béo tự do này có tác động ngược lại làm tăng sinh C.acnes và thúc đẩy quá trình viêm. Lipoperoxide, một thành phần cũng được tìm thấy trong chất bã, kích thích các cytokin tiền viêm và hoạt hóa con đường PPAR (peroxisome proliferator- activated receptors) dẫn đến tăng tiết bã nhờn [17]. Các nội tiết tố androgen hoạt hóa sự sinh sản, biệt hóa của tế bào tuyến bã và kích thích sản xuất chất bã. Tương tự như trên tế bào biểu mô sừng ở phễu nang lông, các nội tiết tố androgen bám vào và ảnh hưởng hoạt tính của tế bào tuyến bã.
Ngoài ra, bệnh nhân bệnh trứng cá cũng có nồng độ androgen huyết thanh cao hơn người bình thường. 5-α reductase, men chuyển testosterone thành DHT mạnh, có hoạt tính mạnh nhất ở những vùng da thường bị bệnh trứng cá như mặt, ngực và lưng [18]. Vai trò của estrogen đối với tuyến bã chưa được hiểu rõ. Liều estrogen cần để giảm sản xuất chất bã cao hơn liều cần dùng để ức chế rụng trứng.
Cơ chế tác động của estrogen có thể bao gồm: (1) đối kháng trực tiếp với tác động của androgen trên tuyến bã; (2) ức chế sản xuất androgen tại cơ quan sinh dục 5 thông qua cơ chế feedback âm lên trục não bộ - tuyến yên - buồng trứng; (3) điều hòa gen ức chế sự phát triển của tuyến bã và sản xuất lipid [19]. Dày sừng cổ nang lông Tăng sừng ở lớp biểu mô nang lông tạo thành các vi nhân mụn. Biểu mô của phần trên nang lông, phễu nang lông (infundibulum) tăng sừng cùng với việc gia tăng sự bám dính của tế bào biểu mô sừng làm tắc nghẽn lỗ mở nang lông (follicular ostium) dẫn đến kerarin, chất bã nhờn và vi khuẩn tích tụ trong nang lông, làm dãn phần nang lông phía trên, tạo ra vi nhân mụn. Nguyên nhân khởi động, kích thích sự tăng sinh và tăng tính bám dính của tế bào biểu mô sừng vẫn chưa được biết rõ.
Một vài yếu tố làm tăng sinh tế bào biểu mô sừng như kích thích androgen, giảm linoleic acid, tăng hoạt tính của IL-1α và tác động của C. Dihydrotestosterone (DHT) là một androgen mạnh có vai trò trong sinh bệnh học bệnh trứng cá. DHT được tạo thành từ Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) nhờ vào men 17-β hydroxysteroid dehydrogenase (HSD) và 5-α reductase. Tế bào biểu mô sừng ở nang lông có 17-β HSD và 5-α reductase cao hơn, vì thế thúc đẩy hình thành DHT mạnh hơn.
DHT kích thích sự tăng sinh của tế bào biểu mô sừng ở nang lông. Có những bằng chứng cho thấy những bệnh nhân hội chứng không nhạy cảm androgen thể hoàn toàn (complete androgen insensitivity syndrome) không xuất hiện bệnh trứng cá. Điều này làm củng cố thêm giả thuyết về vai trò của androgen trong bệnh trứng cá [20]. Sự sinh sản của tế bào biểu mô sừng còn được điều hòa bởi linoleic acid, một axít béo thiết yếu của da.
Giảm nồng độ linoleic acid làm tăng sinh tế bào biểu mô sừng và tăng sản xuất các cytokin tiền viêm. Nồng độ linoleic acid giảm trong bệnh nhân bệnh trứng cá và trở về bình thường sau khi điều trị thành công với isotretinoin [21]. Ngoài androgen và linoleic acid, IL-1α cũng có vai trò trong sự tăng sinh tế bào biểu mô sừng. IL-1α kích thích tăng sinh tế bào biểu mô sừng nang 6 lông và hình thành vi nhân mụn trong khi các chất đối kháng thụ thể IL-1α ức chế hình thành vi nhân mụn.
Nguyên nhân thúc đẩy việc tăng sinh IL-1α trong bệnh nhân bệnh trứng cá chưa được biết rõ. Tín hiệu qua thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi FGFR-2 (fibroblast growth factor receptor 2) có liên quan đến việc tăng sinh tế bào biểu mô sừng nang lông. Có mối liên liên hệ giữa bệnh trứng cá và hội chứng Apert, một hội chứng dị tật xương phức tạp gây ra bởi đột biến thêm chức năng tại gen mã hóa FGFR-2. Đột biến FGFR-2 dạng khảm (mosaic distribution) biểu hiện tổn thương da tương tự nevus comedonicus.
Con đường FGFR-2 không phụ thuộc vào androgen có vai trò trong cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá thông qua việc tăng sinh IL-1α và 5-α reductase [22]. Vai trò của Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) C.acnes được Unna phát hiện năm 1896 và được phân lập từ tổn thương bệnh trứng cá bởi Sabouraud năm 1897 khởi đầu cho giả thuyết C.acnes có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá.acnes lúc đầu được đặt tên là Bacillus acnes, sau đó đổi thành Corynibacterium acnes vì hình dạng giống với Corynibacteria. Vào những năm 1940, nó được đổi tên một lần nữa thành Propionibacterium acnes do tạo ra propionic acid trong quá trình chuyển hóa, trao đổi chất [23]. Đến năm 2016, danh pháp Cutibacterium được đề xuất cho vi khuẩn sinh propionic acid ở da, vì thế Propionibacterium acnes được đổi thành tên gọi hiện nay Cutibacterium acnes [24].
Tại đơn vị nang lông tuyến bã, nơi tổn thương trứng cá xuất hiện, C.acnes là loài gặp nhiều nhất, chiếm khoảng 90% thành phần của thảm vi sinh.acnes có mật độ dày nhất ở vùng mặt, da đầu (105-106/cm2), theo sau là chi trên, thân mình và thấp nhất là chi dưới (102/cm2).acnes thay đổi theo lứa tuổi, thấp trước tuổi dậy thì, tăng dần từ tuổi thiếu niên đến khi trưởng thành, sau đó giảm dần khi trên 50 tuổi. Cơ chế bệnh sinh bệnh trứng cá có liên 7 quan đến C.acnes bao gồm: thay đổi hoạt động của tuyến bã, hình thành nhân trứng cá và thúc đẩy phản ứng viêm. - Tăng tiết bã: Những đơn vị hình thành khuẩn lạc (colony-forming units) của C.acnes tại đơn vị nang lông tuyến bã tương quan vơi số lượng và thành phần lipid trên da.acnes sử dụng như cơ chất chuyển hóa để thúc đẩy sự phát triển của nó .acnes thúc đẩy quá trình tiết chất bã bằng cách tăng hoạt động của diacylglycerol acyltransferase và làm nặng thêm tình trạng tăng tiết bã liên quan đến androgen [25]. - Thúc đẩy hình thành nhân trứng cá: C.acnes phân hủy triglyceride từ tuyến bã thành axít béo tự do.
Các porphyrin được tiết bởi C.acnes là chất xúc tác cho sự oxy hóa squalene, thành phần chính của chất bã. Axít béo tự do và squalene oxy hóa thúc đẩy sự hình thành nhân trứng cá [23]. Nhân trứng cá hình thành do sự ứ đọng của tế bào sừng hoặc tế bào biểu mô sừng tăng sinh tại cổ nang lông. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh C.acnes không chỉ tạo thành biofilm làm tăng sự bám dính của tế bào biểu mô sừng mà còn hoạt hóa yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (insulin-like growth factor 1 - IGF-1) và con đường tín hiệu qua thụ thể IGF-1 làm tăng sinh filaggrin.
Sự tăng sinh filaggrin làm tăng nồng độ integrin-α3, -6 s và -vβ6, vì thế tăng sinh và biệt hóa tế bào biểu mô sừng và hình thành nhân trứng cá [26]. - Khởi động/thúc đẩy phản ứng viêm: Bằng cách gắn vào các thụ thể TLR-2 và TLR-4 trên bề mặt của tế bào biểu mô sừng, C.acnes kích thích tế bào đơn nhân và các tế bào khác sản xuất IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNF- α, interferon, các yếu tố hóa hướng động, β-defensin, các cytokin và polypeptide khác, nhờ đó khởi động và/hoặc thúc đẩy phản ứng viêm [27].acnes cũng hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển và con đường thứ hai để tạo ra C3a, C5a, làm tăng tính thấm thành mạch và bạch cầu hóa ứng động trong phản ứng viêm [23].acnes còn kích thích tế bào tuyến bã và thúc đẩy sự phát triển của của tế bào T “trinh nguyên” (naïve T cells) thành Th17 8 bằng cách tiết ra yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (transforming growth factor- β), IL-1β và IL-6.acnes hoạt hóa inflammasome NLRP3 để kích thích tế bào tuyến bã phóng thích IL-1β, IL-8 và TNF-α [28].