Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ về giám sát biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ARV tại Hà Nội

Khóa luận phân tích giám sát biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ARV tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS ở Hà Nội qua báo cáo tự nguyện.

• Tác giả: Nguyễn Thị Hồng Vân
• Người hướng dẫn: ThS. Võ Thị Thu Thủy
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Giám sát biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ARV thông qua báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS của thành phố Hà Nội
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV
• 1.1.1. Phản ứng có hại của các thuốc ARV
• 1.2. Tầm quan trọng của Cảnh giác Dược trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS
• 1.2.1. Sự cần thiết của việc triển khai hoạt động Cảnh giác Dược trong chương trình phòng, chống HIV/AIDS
• 1.2.2. Mục tiêu của Cảnh giác Dược trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS
• 1.3. Các phương pháp Cảnh giác Dược trong Chương trình phòng chống HIV/AIDS
• 1.3.1. Phương pháp giám sát thụ động (Passive surveillance)
• 1.3.2. Phương pháp giám sát tích cực (Active surveillance)
• 1.3.3. Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted Spontaneous Reporting- TSR)
• 1.4. Hoạt động giám sát phản ứng có hại của thuốc ARV tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Đối tượng theo dõi biến cố bất lợi liên quan đến thuốc
• 2.1.2. Đối tượng tham gia phỏng vấn
• 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu
• 2.5. Xử lý số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng và nhân khẩu học của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
• 3.1.2. Tình trạng tuân thủ điều trị
• 3.2. Tần suất gặp biến cố bất lợi trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần liên quan đến EFV và trên thận liên quan đến TDF
• 3.2.1. Số lượng bệnh nhân được tuyển chọn vào nhóm xử lý số liệu AE
• 3.2.2. Tần suất bệnh nhân gặp AE trên thần kinh trung ương và tâm thần liên quan đến EFV
• 3.2.3. Tần suất bệnh nhân gặp AE trên thận liên quan đến TDF
• 3.3. Ý kiến của nhân viên y tế về phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích trong giám sát biến cố bất lợi của thuốc ARV
• 3.3.1. Đặc điểm đối tượng tham gia phỏng vấn
• 3.3.2. Nhận thức về phản ứng có hại của thuốc
• 3.3.3. Thái độ của nhân viên y tế về hoạt động báo cáo tự nguyện có chủ đích
• KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Giám sát biến cố bất lợi thuốc ARV

Giám sát biến cố bất lợi thuốc ARV là một hoạt động quan trọng trong quản lý an toàn thuốc, đặc biệt trong điều trị HIV/AIDS. Tại Hà Nội, việc giám sát này được thực hiện thông qua báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR), một phương pháp kết hợp giữa giám sát thụ động và tích cực. Phương pháp này giúp tập trung vào các nhóm thuốc và đối tượng bệnh nhân cụ thể, đồng thời giảm thiểu khối lượng công việc cho nhân viên y tế. Hệ thống giám sát thuốc ARV tại Hà Nội đã ghi nhận các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ARV, đặc biệt là các phản ứng trên hệ thần kinh trung ương và thận.

1.1. Phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích TSR

Báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) là phương pháp được WHO phát triển nhằm cải thiện chất lượng báo cáo biến cố bất lợi. Tại Hà Nội, TSR được áp dụng để theo dõi các phản ứng có hại của thuốc ARV, đặc biệt là EFV và TDF. Phương pháp này giúp tập trung vào các nhóm thuốc cụ thể, giảm thiểu khối lượng công việc và tiết kiệm chi phí. Kết quả từ TSR cho thấy tần suất biến cố bất lợi trên hệ thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân sử dụng ARV, từ đó đưa ra các biện pháp xử trí phù hợp.

II. Biến cố bất lợi thuốc ARV tại Hà Nội

Biến cố bất lợi thuốc ARV là vấn đề thường gặp trong điều trị HIV/AIDS, đặc biệt tại Hà Nội. Các phản ứng có hại của thuốc ARV bao gồm độc tính trên hệ thần kinh trung ương do EFV và độc tính trên thận do TDF. Các biến cố này ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị và làm tăng nguy cơ kháng thuốc. Hệ thống giám sát thuốc ARV tại Hà Nội đã ghi nhận các trường hợp biến cố bất lợi nghiêm trọng, từ đó đưa ra các khuyến cáo về sử dụng thuốc an toàn.

2.1. Độc tính trên hệ thần kinh trung ương của EFV

EFV là thuốc ARV được sử dụng rộng rãi nhưng có liên quan đến các phản ứng có hại trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần. Các triệu chứng bao gồm hoa mắt, chóng mặt, mất ngủ, và trong một số trường hợp nghiêm trọng là trầm cảm và ý định tự tử. Hệ thống giám sát thuốc ARV tại Hà Nội đã ghi nhận các trường hợp này và đưa ra các biện pháp xử trí như điều chỉnh liều hoặc chuyển đổi phác đồ điều trị.

2.2. Độc tính trên thận của TDF

TDF là thuốc ARV có hiệu quả cao nhưng có thể gây độc tính trên thận, đặc biệt ở bệnh nhân có tiền sử bệnh thận hoặc đồng nhiễm viêm gan C. Các triệu chứng bao gồm suy giảm chức năng thận và hội chứng Fanconi. Hệ thống giám sát thuốc ARV tại Hà Nội đã theo dõi và ghi nhận các trường hợp này, từ đó đưa ra các khuyến cáo về theo dõi chức năng thận định kỳ ở bệnh nhân sử dụng TDF.

III. Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ của Nguyễn Thị Hồng Vân tập trung vào việc giám sát biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ARV tại Hà Nội. Nghiên cứu này sử dụng phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) để theo dõi các phản ứng có hại của EFV và TDF. Kết quả nghiên cứu đã cung cấp dữ liệu quan trọng về tần suất và mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi, từ đó đưa ra các khuyến cáo về sử dụng thuốc an toàn trong điều trị HIV/AIDS.

3.1. Mục tiêu và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu nhằm mục tiêu khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân và xác định tần suất biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ARV. Phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) được sử dụng để thu thập dữ liệu từ các cơ sở điều trị HIV/AIDS tại Hà Nội. Kết quả nghiên cứu đã ghi nhận các biến cố bất lợi trên hệ thần kinh trung ương và thận, từ đó đưa ra các khuyến cáo về sử dụng thuốc an toàn.

3.2. Kết quả và đề xuất

Kết quả nghiên cứu cho thấy tần suất biến cố bất lợi liên quan đến EFV và TDF ở bệnh nhân HIV/AIDS tại Hà Nội. Các đề xuất từ nghiên cứu bao gồm tăng cường giám sát an toàn thuốc, đào tạo nhân viên y tế về cảnh giác dược, và cải thiện hệ thống báo cáo biến cố bất lợi. Những kết quả này có giá trị thực tiễn cao trong việc nâng cao hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Tại Việt Nam, tính đến hết ngày 30/11/2013, số trường hợp báo cáo nhiễm HIV là 216.254 người và tính đến tháng 10/2013 đã có hơn 80.000 bệnh nhân được tiếp cận điều trị bằng thuốc kháng retrovirus (ARV). Việc sử dụng các phác đồ kháng virus hoạt tính cao (HAART) kết hợp ít nhất ba loại thuốc đã làm giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong và mắc bệnh cơ hội. Tuy nhiên, điều trị HIV/AIDS là quá trình liên tục suốt đời, người bệnh thường xuyên phải đối mặt với các biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Events - AE) hoặc phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reactions - ADR). Các biến cố này gây ảnh hưởng trực tiếp tới sự tuân thủ điều trị, làm gia tăng nguy cơ kháng thuốc, dẫn tới thất bại điều trị và tạo gánh nặng kinh tế - y tế lớn.

Nhằm hạn chế các độc tính nghiêm trọng của stavudin (d4T) như nhiễm toan lactic, rối loạn phân bố mỡ và bệnh thần kinh ngoại vi, ngày 02/11/2011, Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số 4139/QĐ-BYT sửa đổi, bổ sung Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS, trong đó khuyến cáo thay thế dần d4T bằng các phác đồ chứa tenofovir disoproxil fumarat (TDF) và efavirenz (EFV), cụ thể là phác đồ ưu tiên TDF + 3TC + EFV/NVP. Sự chuyển đổi quy mô lớn này dẫn tới việc gia tăng số lượng bệnh nhân phơi nhiễm với TDF và EFV. Trên lâm sàng, hai độc tính điển hình cần được kiểm soát chặt chẽ đối với phác đồ này là: biến cố bất lợi trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần liên quan đến EFV, cùng độc tính gây suy giảm chức năng thận liên quan đến TDF.

Trước thời điểm nghiên cứu, hệ thống giám sát an toàn thuốc tại Việt Nam chủ yếu dựa vào phương pháp báo cáo tự nguyện (spontaneous reporting) triển khai từ năm 1994, nhưng số lượng báo cáo về thuốc ARV rất hạn chế (năm 2011 chỉ có 11 báo cáo, năm 2012 có 15 báo cáo, và năm 2013 ghi nhận 74 báo cáo, chiếm chưa đầy 1,5% tổng số báo cáo cả nước). Ngược lại, phương pháp theo dõi biến cố thuần tập (Cohort Event Monitoring - CEM) do Trung tâm Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc Quốc gia (Trung tâm DI & ADR Quốc gia) triển khai thí điểm giai đoạn 2011-2013 dù thu thập dữ liệu chi tiết trên 645 bệnh nhân nhưng đòi hỏi kinh phí lớn, tốn kém nhân lực và thời gian, khó duy trì bền vững. Năm 2010, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đề xuất phương pháp Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted Spontaneous Reporting - TSR) nhằm dung hòa giữa tính kinh tế của báo cáo tự nguyện và tính chuẩn xác của giám sát thuần tập. Việt Nam được chọn là một trong bốn quốc gia (cùng với Côte d'Ivoire, Kenya, Lào) tham gia thí điểm mô hình này.

Đề tài khóa luận tốt nghiệp dược sĩ của tác giả Nguyễn Thị Hồng Vân tập trung giải quyết 3 mục tiêu cụ thể:

1. Khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.
2. Xác định tần suất gặp biến cố bất lợi trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần liên quan đến EFV và trên thận liên quan đến TDF.
3. Khảo sát ý kiến của nhân viên y tế về phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích trong giám sát biến cố bất lợi của thuốc ARV.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng theo dõi lâm sàng: Bệnh nhân người lớn (từ 18 tuổi trở lên) nhiễm HIV/AIDS điều trị phác đồ TDF + 3TC + EFV/NVP tại 17 phòng khám ngoại trú (PKNT) trên địa bàn thành phố Hà Nội.
• Đối tượng khảo sát nhận thức, thái độ: Các nhân viên y tế (bác sĩ, dược sĩ, điều dưỡng) trực tiếp tham gia triển khai thí điểm TSR tại 17 PKNT này.
• Phạm vi thời gian: Tuyển chọn bệnh nhân từ ngày 15/05/2013 đến ngày 15/01/2014, theo dõi biến cố bất lợi đến hết ngày 15/02/2014.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận sử dụng khung định nghĩa chuẩn của WHO về biến cố bất lợi (AE/ADE), phản ứng có hại của thuốc (ADR) và Cảnh giác Dược (Pharmacovigilance). Về mặt dược lý và sinh bệnh học, cơ sở lý thuyết tập trung vào hai hoạt chất:

• Efavirenz (EFV): Thuốc ức chế enzym sao chép ngược loại không nucleosid (NNRTI). Do đặc tính hóa học dễ qua hàng rào máu não, nồng độ EFV trong tổ chức não cao hơn nhiều loại ARV khác và có thời gian bán thải kéo dài (40-55 giờ). Thuốc thường gây ra các biểu hiện thần kinh và tâm thần từ nhẹ đến nặng như chóng mặt, nhức đầu, mất ngủ, ác mộng, giấc mơ sống động, mất tập trung, trầm cảm và ý định tự tử.
• Tenofovir disoproxil fumarat (TDF): Thuốc ức chế enzym sao chép ngược loại nucleotid (NRTI). Độc tính trên thận của TDF xảy ra chủ yếu ở ống lượn gần theo hai cơ chế: độc tính ty thể thông qua ức chế ADN polymerase γ và tương tác cạnh tranh bài tiết chủ động tại ống thận qua các protein vận chuyển OAT, MRP2, MRP4 (được mã hóa bởi các gen ABCC2 và ABCC4). Hậu quả dẫn tới suy thận cấp hoặc rối loạn chức năng ống thận, hội chứng Fanconi, giảm độ lọc cầu thận ước tính (eGFR).

Phương pháp nghiên cứu kết hợp hai thiết kế:

1. Nghiên cứu thuần tập tiến cứu: Áp dụng quy trình TSR để theo dõi biến cố bất lợi trên các bệnh nhân điều trị phác đồ TDF + 3TC + EFV/NVP.
   • Với nhóm EFV: Tuyển chọn bệnh nhân mới dùng hoặc chuyển từ phác đồ không chứa EFV sang TDF + 3TC + EFV. Biến cố thần kinh - tâm thần được phát hiện chủ động qua hỏi bệnh nhân tại các lần tái khám định kỳ theo danh mục triệu chứng chuẩn hóa.
   • Với nhóm TDF: Tuyển chọn bệnh nhân có xét nghiệm creatinin huyết thanh trong vòng 90 ngày trước điều trị, được theo dõi tối thiểu 24 tuần và có eGFR nền ban đầu > 60 ml/phút/1,73m². Độ lọc cầu thận ước tính tính theo công thức Cockcroft-Gault hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA). Biến cố bất lợi trên thận được xác định khi eGFR giảm trên 25% so với mức nền ban đầu. Mức độ nặng được đánh giá theo Hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2009, thang AKIN (dựa trên mức tăng creatinin) và thang RIFLE (dựa trên độ giảm eGFR).
2. Nghiên cứu mô tả cắt ngang: Sử dụng bộ câu hỏi bán cấu trúc để phỏng vấn sâu nhân viên y tế tại 17 cơ sở điều trị nhằm lượng giá nhận thức, thái độ, thuận lợi, khó khăn và tính khả thi của mô hình TSR.

Nguồn dữ liệu và phân tích thống kê:

• Dữ liệu thu thập từ bệnh án, phiếu thông tin bệnh nhân ban đầu (Mẫu 1) và phiếu báo cáo biến cố bất lợi (Mẫu 2) gửi qua thư điện tử về Trung tâm DI & ADR Quốc gia.
• Số liệu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel 2007 và SPSS phiên bản 16. Phân tích Kaplan-Meier được sử dụng để ước tính xác suất tích lũy xuất hiện biến cố bất lợi theo thời gian điều trị.

Nội dung chính theo từng chương

Đặt vấn đề và Tổng quan

Chương này hệ thống hóa dịch tễ học nhiễm HIV tại Việt Nam và vai trò then chốt của điều trị ARV. Tác giả phân tích chuyên sâu về cơ chế tác dụng, chỉ định và độc tính của các nhóm thuốc ARV theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y tế (năm 2009 và Quyết định 4139 năm 2011). Nội dung trọng tâm dành cho việc đối chiếu ba phương pháp Cảnh giác Dược:

• Giám sát thụ động (Báo cáo tự nguyện): Chi phí thấp, diện bao phủ rộng nhưng tỷ lệ báo cáo rất thấp, thiếu mẫu số nên không tính được tần suất và nguy cơ thực tế.
• Giám sát tích cực (Theo dõi biến cố thuần tập - CEM): Cung cấp dữ liệu đầy đủ, toàn diện, tính toán chính xác tần suất và yếu tố nguy cơ, nhưng kinh phí quá cao, quy trình phức tạp, khó duy trì diện rộng tại các nước đang phát triển.
• Báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR): Phương pháp dung hòa, tập trung vào nhóm thuốc xác định (TDF, EFV), nhóm biến cố trọng điểm (thận, thần kinh) và quần thể bệnh nhân đích. Do xác định được mẫu số (tổng số bệnh nhân dùng thuốc), TSR cho phép ước lượng tần suất biến cố bất lợi với chi phí và nguồn lực nhân sự chấp nhận được.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Trình bày chi tiết tiêu chuẩn chọn mẫu và quy trình kỹ thuật. Mẫu nghiên cứu tổng thể gồm 864 bệnh nhân tại 17 PKNT của Hà Nội. Quy trình chọn nhóm xử lý số liệu chuyên biệt được kiểm soát chặt chẽ qua sơ đồ sàng lọc:

• Nhóm đánh giá EFV ($n = 717$): Loại trừ 30 bệnh nhân dùng phác đồ chứa NVP và 117 bệnh nhân đã từng dùng EFV từ phác đồ trước đó.
• Nhóm đánh giá TDF ($n = 349$): Loại trừ 269 bệnh nhân không có xét nghiệm creatinin trong 90 ngày trước điều trị, 235 bệnh nhân theo dõi dưới 24 tuần, và 11 bệnh nhân có eGFR ban đầu $\le 60$ ml/phút/1,73m².
• Chu trình báo cáo: Bác sĩ/điều dưỡng tại PKNT phát hiện biến cố, điền biểu mẫu chuyên biệt, định kỳ ngày 5 hàng tháng gửi file dữ liệu qua email về Trung tâm DI & ADR Quốc gia để thẩm định, phân tích và phản hồi chuyên môn hai chiều.

Kết quả nghiên cứu

Trình bày các phát hiện thực chứng qua ba nhóm dữ liệu chính:

1. Đặc điểm lâm sàng - nhân khẩu học của mẫu bệnh nhân ($N = 864$):

• Tỷ lệ nam giới chiếm ưu thế với 70,5% ($n = 609$), nữ giới chiếm 29,5% ($n = 255$); tỷ lệ nam/nữ là 2,4. Tuổi trung bình là $35,6 \pm 7,5$ (nhóm 30-39 tuổi chiếm 60,0%).
• Đường lây nhiễm chủ yếu là tiêm chích ma túy (56,1%), tiếp theo là quan hệ tình dục (37,8%).
• Giai đoạn lâm sàng khi bắt đầu theo dõi: Giai đoạn 3 chiếm cao nhất (32,1%), giai đoạn 2 (25,8%), giai đoạn 1 (25,5%), giai đoạn 4 (16,4%).
• Giai đoạn miễn dịch: Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng ($CD4 < 200$ tế bào/mm³) chiếm tỷ lệ cao nhất với 41,7%, suy giảm tiến triển ($CD4$ từ 200-349) chiếm 29,3%.
• Thời gian theo dõi trung bình: $25,7 \pm 9,5$ tuần. Tỷ lệ duy trì phác đồ ban đầu đạt 91,0%; có 19 ca đổi phác đồ (2,2%), 17 ca tử vong (2,0%). Đáng chú ý, trong 19 ca đổi phác đồ thì có 16 ca (84,2%) xuất phát từ nguyên nhân gặp biến cố bất lợi của thuốc.

2. Tần suất và đặc điểm biến cố bất lợi của EFV và TDF:

• Nhóm EFV ($n = 717$): Ghi nhận 373 bệnh nhân gặp biến cố thần kinh - tâm thần, chiếm tỷ lệ 52,0%. Thời gian khởi phát trung vị rất sớm, chỉ sau 2 ngày dùng thuốc (khoảng tứ phân vị: 1 - 7 ngày; trung bình $7,5 \pm 13,7$ ngày). Biến cố xuất hiện trong tuần đầu tiên chiếm 63,8% và trong tháng đầu tiên chiếm 93,3%. Theo mô hình Kaplan-Meier, xác suất tích lũy gặp AE tăng nhanh trong 2 tuần đầu ($45,5 \pm 1,9%$), đạt 48,2% ở tuần thứ 6 và chạm mức 52,3% ở tuần thứ 40. Về mức độ nặng, 82,8% ở độ 1 (nhẹ), 14,5% ở độ 2, 2,1% ở độ 3 (8 ca), không có độ 4. Xử trí chủ yếu là duy trì theo dõi (62,5%), tư vấn đổi giờ uống sang buổi tối hoặc uống xa bữa ăn (29,5%), dùng thuốc hỗ trợ (3,5%) và đổi phác đồ (4,3% - tương ứng 16 ca).
• Nhóm TDF ($n = 349$): Có 46 bệnh nhân suy giảm eGFR $> 25%$ so với ban đầu, chiếm tỷ lệ 13,2%. Thời gian khởi phát trung bình là $3,4 \pm 2,1$ tháng, chủ yếu xuất hiện trong 6 tháng đầu điều trị (95,6%). Xác suất tích lũy theo Kaplan-Meier sau 1, 3, 6 và 9 tháng lần lượt là 3,4%; 6,0%; 12,9% và 14,8%. Đánh giá theo RIFLE, 87,0% ở mức Nguy cơ (Risk) và 13,0% ở mức Tổn thương (Injury). Theo thang AKIN, 45,7% ở giai đoạn 1 và 13,0% ở giai đoạn 2. Tuy nhiên, chưa có bệnh nhân nào phải ngừng thuốc hay đổi phác đồ do độc tính thận; 9 trường hợp có eGFR $< 50$ ml/phút nhưng trên thực tế lâm sàng chưa được bác sĩ hiệu chỉnh giảm liều.

3. Ý kiến của nhân viên y tế về phương pháp TSR ($n = 30$):

• Khảo sát 17 bác sĩ/y sĩ (56,7%), 12 điều dưỡng (40,0%) và 1 dược sĩ (3,3%). Độ tuổi trung bình $39,9 \pm 11,5$; 70,0% là nữ; 50,0% có thâm niên công tác 5-15 năm.
• 86,7% nhân viên y tế xác nhận việc giám sát ADR liên quan mật thiết tới công việc hàng ngày; 90,0% khẳng định TSR giúp nâng cao nhận thức chuyên môn về độc tính của TDF và EFV.
• Về quy trình: 53,3% nhận xét điền mẫu báo cáo không mất nhiều thời gian; 70,0% đánh giá biểu mẫu không phức tạp. Thuận lợi lớn nhất là biểu mẫu đơn giản, dễ điền (46,7%), có sự hỗ trợ của cán bộ giám sát và giúp bệnh án được ghi chép đầy đủ hơn (50,0%).
• Khó khăn chính: Thiếu thời gian do quá tải công việc (26,7%), thiếu kiến thức lâm sàng phân biệt ADR với bệnh cảnh cơ hội (10,0%), bệnh nhân quên tái khám hoặc không đủ kinh phí làm xét nghiệm creatinin định kỳ (6,7%).
• Mức độ ủng hộ: 93,3% ủng hộ tiếp tục triển khai TSR và 90,0% sẵn sàng tham gia trong tương lai.

Bàn luận

Tác giả đối chiếu phát hiện của khóa luận với các công bố quốc tế và trong nước:

• Tỷ lệ 52,0% gặp biến cố thần kinh của EFV hoàn toàn tương đồng với tổng quan hệ thống của Kenedi và Goforth (xấp xỉ 50%). Đa số các phản ứng xuất hiện rất sớm trong tuần đầu và tự thuyên giảm, tỷ lệ chuyển phác đồ do EFV trong nghiên cứu (4,3%) nằm trong khoảng dao động 4-10% của các y văn thế giới.
• Tỷ lệ suy giảm chức năng thận do TDF (13,2%) phản ánh thực tế suy giảm eGFR mức độ nhẹ đến trung bình khi mới tiếp cận phác đồ, phù hợp với phân tích gộp của Cooper và cộng sự. Khóa luận chỉ ra khoảng trống lâm sàng lớn: tỷ lệ xét nghiệm creatinin nền còn thấp (khiến 269 bệnh nhân bị loại khỏi phân tích TDF) và bác sĩ chưa thực hiện hiệu chỉnh liều khi eGFR $< 50$ ml/phút theo khuyến cáo.
• Về mặt tổ chức y tế, TSR chứng minh tính vượt trội so với báo cáo tự nguyện thông thường (tăng đột biến lượng báo cáo có giá trị khoa học) và tiết kiệm kinh phí hơn nhiều so với CEM, rất phù hợp với bối cảnh các nước có nguồn lực hạn chế như Việt Nam hay Lào.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận tổng hợp các số liệu định lượng quan trọng qua các bảng đối chiếu sau:

Bảng 1: So sánh đặc điểm biến cố bất lợi giữa EFV và TDF trong mẫu nghiên cứu

Chỉ tiêu lâm sàng	Biến cố thần kinh - tâm thần (EFV)	Biến cố suy giảm chức năng thận (TDF)
Quy mô mẫu phân tích ($n$)	717 bệnh nhân	349 bệnh nhân
Số ca ghi nhận biến cố	373 bệnh nhân	46 bệnh nhân
Tần suất ghi nhận (%)	52,0%	13,2%
Thời gian khởi phát trung bình	$7,5 \pm 13,7$ ngày (trung vị: 2 ngày)	$3,4 \pm 2,1$ tháng
Giai đoạn khởi phát tập trung	Tuần đầu tiên (63,8%); tháng đầu (93,3%)	6 tháng đầu điều trị (95,6%)
Xác suất tích lũy (Kaplan-Meier)	2 tuần: 45,5%; 6 tuần: 48,2%; 40 tuần: 52,3%	1 tháng: 3,4%; 3 tháng: 6,0%; 6 tháng: 12,9%
Mức độ nghiêm trọng chủ yếu	Độ 1 (nhẹ): 82,8%; Độ 2: 14,5%; Độ 3: 2,1%	Mức Nguy cơ theo RIFLE: 87,0%; Tổn thương: 13,0%
Tỷ lệ phải đổi phác đồ	4,3% (16/373 ca gặp biến cố)	0,0% (0/46 ca gặp biến cố)

Bảng 2: Các triệu chứng thần kinh - tâm thần thường gặp nhất do EFV ($n = 717$)

STT	Triệu chứng lâm sàng	Số lượng ca bệnh	Tỷ lệ phần trăm (%)
1	Chóng mặt	233	32,5%
2	Mệt mỏi	211	29,4%
3	Cảm giác nóng bừng	161	22,5%
4	Đau đầu	120	16,7%
5	Mất ngủ	106	14,8%
6	Buồn nôn	103	14,4%
7	Mơ nhiều / Giấc mơ rõ ràng	100	13,9%
8	Lo lắng	44	6,1%
9	Ác mộng	39	5,4%
10	Dị cảm	28	3,9%

Các giải pháp và kiến nghị do tác giả đề xuất:

• Hoàn thiện biểu mẫu và quy trình: Rút gọn các tiêu chí trùng lặp giữa phiếu thông tin ban đầu và phiếu báo cáo biến cố; điều chỉnh cỡ chữ trên biểu mẫu; thay đổi hạn nộp báo cáo hàng tháng (tránh ngày mùng 5 đầu tháng vốn trùng với nhiều lịch báo cáo chuyên môn khác của phòng khám).
• Tăng cường giám sát cận lâm sàng: Các cơ sở điều trị cần chỉ định xét nghiệm creatinin huyết thanh thường quy trước khi khởi động phác đồ chứa TDF và duy trì định kỳ 6 tháng/lần để phát hiện sớm tổn thương thận. Cần tập huấn cho bác sĩ về việc bắt buộc hiệu chỉnh liều TDF khi eGFR $< 50$ ml/phút.
• Công nghệ hóa hệ thống dữ liệu: Tích hợp phân hệ báo cáo biến cố bất lợi trực tiếp vào phần mềm quản lý điều trị ngoại trú của chương trình phòng chống HIV/AIDS, thay thế việc gửi file qua thư điện tử thủ công.
• Cơ chế phản hồi: Trung tâm DI & ADR Quốc gia cần đẩy mạnh tốc độ phản hồi thông tin hai chiều, đặc biệt đối với các ca biến cố mức độ nặng, nhằm hỗ trợ bác sĩ lâm sàng xử trí kịp thời.

Đóng góp của khóa luận:

• Cung cấp bộ dữ liệu thực địa đầu tiên tại Việt Nam đánh giá quy mô lớn về tính an toàn của phác đồ TDF + 3TC + EFV ngay sau khi triển khai Quyết định 4139/QĐ-BYT.
• Ứng dụng thành công mô hình xác suất tích lũy Kaplan-Meier để mô tả động học xuất hiện biến cố bất lợi của EFV và TDF theo thời gian thực tế tại các phòng khám ngoại trú.
• Chứng minh tính khả thi, khả năng chấp nhận cao của mô hình Báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) trong điều kiện hệ thống y tế cơ sở tại Việt Nam, mở ra hướng đi bền vững thay thế cho các nghiên cứu thuần tập CEM tốn kém.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu:

• Thời gian theo dõi bệnh nhân trung bình chưa dài ($25,7 \pm 9,5$ tuần, tối đa 39,7 tuần), chưa đủ thời gian để ghi nhận các biến cố bất lợi xuất hiện muộn ở năm thứ hai trở đi (đặc biệt là độc tính tích lũy gây loãng xương hay suy thận mạn tính do TDF).
• Cỡ mẫu đánh giá độc tính thận của TDF bị suy giảm đáng kể (chỉ còn 349 trong tổng số 864 bệnh nhân) do tỷ lệ bệnh nhân thiếu xét nghiệm creatinin nền trước điều trị quá lớn (269 ca) hoặc thời gian theo dõi chưa đủ 24 tuần (235 ca).
• Nghiên cứu phụ thuộc vào sự chủ động hỏi bệnh và phát hiện của nhân viên y tế tại các cơ sở, do đó không loại trừ khả năng bỏ sót các triệu chứng nhẹ hoặc nhầm lẫn giữa phản ứng phụ của EFV với các rối loạn tâm lý, bệnh lý nhiễm trùng cơ hội thần kinh của chính bệnh nhân HIV.

Hướng nghiên cứu tiếp theo:

• Kéo dài thời gian theo dõi thuần tập trên 12-24 tháng nhằm đánh giá đầy đủ độc tính mạn tính của TDF và tỷ lệ hồi phục các biến cố thần kinh sau khi ngừng hoặc đổi EFV.
• Mở rộng triển khai mô hình TSR tại các tỉnh, thành phố khác và áp dụng cho các phác đồ ARV bậc hai hoặc các thuốc mới đưa vào chương trình y tế công cộng.
• Nghiên cứu can thiệp đánh giá hiệu quả của việc cảnh báo điện tử tự động nhắc nhở làm xét nghiệm chức năng thận và công cụ hỗ trợ tính liều TDF tự động trên phần mềm điều trị.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận mang lại giá trị thực tiễn cho nhiều nhóm đối tượng:

• Dược sĩ lâm sàng và cán bộ Cảnh giác Dược: Tham khảo phương pháp luận thiết kế nghiên cứu TSR, mẫu phiếu thu thập thông tin chuẩn hóa (Mẫu 1 và Mẫu 2), chu trình điều phối dữ liệu hai chiều và cách ứng dụng mô hình sống sót Kaplan-Meier để ước tính xác suất gặp biến cố bất lợi tích lũy.
• Bác sĩ điều trị HIV/AIDS tại các phòng khám ngoại trú: Nắm bắt được phân bố thời gian xuất hiện biến cố để chủ động tư vấn cho bệnh nhân (đặc biệt là động viên bệnh nhân vượt qua các triệu chứng thần kinh của EFV trong 2 tuần đầu) và cảnh giác thực hiện xét nghiệm creatinin định kỳ nhằm hiệu chỉnh liều TDF kịp thời khi chức năng thận suy giảm.
• Sinh viên và học viên sau đại học ngành Dược học/Y tế công cộng: Sử dụng làm tài liệu mẫu mực về nghiên cứu Dịch tễ Dược học (Pharmacoepidemiology), kết hợp hài hòa giữa kỹ thuật dịch tễ quan sát lâm sàng với phương pháp điều tra xã hội học y tế định tính - định lượng.

Câu hỏi thường gặp

Biến cố bất lợi trên hệ thần kinh - tâm thần của efavirenz (EFV) xuất hiện chủ yếu vào thời điểm nào và tiên lượng ra sao?

Theo số liệu nghiên cứu trên 717 bệnh nhân, các biến cố thần kinh - tâm thần xuất hiện rất sớm với thời gian trung vị là 2 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc (trung bình $7,5 \pm 13,7$ ngày). Có tới 63,8% biến cố xuất hiện ngay trong tuần đầu tiên và 93,3% xuất hiện trong vòng 1 tháng đầu. Đa phần các phản ứng ở mức độ nhẹ (82,8%) và trung bình (14,5%), có tính chất tự thoái lui khi tiếp tục điều trị kết hợp tư vấn tâm lý, chỉ có 4,3% trường hợp gặp biến cố phải đổi phác đồ.

Biến cố bất lợi trên thận của tenofovir (TDF) được định nghĩa và phân loại mức độ nặng theo tiêu chuẩn nào?

Biến cố trên thận được xác định khi độ lọc cầu thận ước tính (eGFR tính theo công thức Cockcroft-Gault hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể) giảm trên 25% so với mức eGFR ban đầu trước điều trị. Phân loại theo thang RIFLE ghi nhận 87,0% ở mức Nguy cơ (giảm eGFR từ 25% đến 50%) và 13,0% ở mức Tổn thương (giảm eGFR trên 50% đến 75%), không có ca nào rơi vào mức Suy thận. Phân loại theo AKIN ghi nhận 45,7% ở giai đoạn 1 (creatinin tăng 1,5-2 lần baseline) và 13,0% ở giai đoạn 2 (tăng 2-3 lần baseline).

Trong số các bệnh nhân phải thay đổi phác đồ ARV, nguyên nhân chính là gì?

Trong toàn bộ mẫu 864 bệnh nhân, có 19 trường hợp phải chuyển đổi phác đồ (chiếm 2,2%). Biến cố bất lợi liên quan đến thuốc là nguyên nhân hàng đầu, chiếm tới 84,2% (16/19 bệnh nhân). Các nguyên nhân còn lại gồm mang thai (5,3%), viêm gan (5,3%) và lý do cung ứng thuốc không có viên NVP đơn liều (5,3%).

Nhân viên y tế tại các cơ sở điều trị đánh giá như thế nào về tính khả thi của phương pháp TSR?

Đa số nhân viên y tế ủng hộ mô hình này: 93,3% ủng hộ tiếp tục triển khai TSR và 90,0% sẵn sàng tham gia trong tương lai. Có 53,3% nhân viên y tế nhận xét việc điền mẫu báo cáo không mất nhiều thời gian và 70,0% khẳng định mẫu báo cáo không phức tạp. Mô hình được đánh giá cao nhờ sự liên kết trực tiếp giữa cơ sở điều trị với Trung tâm DI & ADR Quốc gia, giúp cập nhật kiến thức và nâng cao độ an toàn cho người bệnh.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thị Hồng Vân đã đánh giá toàn diện mô hình Báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) tại 17 cơ sở điều trị HIV/AIDS của thành phố Hà Nội, cung cấp các bằng chứng dịch tễ thực địa chuẩn xác về tỷ lệ gặp biến cố thần kinh của EFV (52,0%) và độc tính giảm eGFR của TDF (13,2%). Kết quả nghiên cứu khẳng định TSR là phương pháp giám sát Cảnh giác Dược có tính khả thi cao, tiết kiệm chi phí và phù hợp với điều kiện vận hành tại các cơ sở y tế tuyến cơ sở tại Việt Nam. Công trình đồng thời đưa ra các cảnh báo chuyên môn xác đáng về sự cần thiết phải kiểm soát chức năng thận định kỳ và hiệu chỉnh liều TDF, đóng góp dữ liệu quan trọng cho các nhà hoạch định chính sách điều trị HIV/AIDS quốc gia.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Tại Việt Nam, tính đến hết 30/11/2013, số trường hợp báo cáo hiện nhiễm HIV là 216.254 trường hợp và tính đến tháng 10/2013 số bệnh nhân HIV/AIDS được điều trị bằng thuốc kháng retrovirus (ARV) là 80. Các thuốc ARV đã giúp cải thiện đáng kể sự tiến triển của bệnh, đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân HIV/AIDS tuy nhiên trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là các biến cố bất lợi nghiêm trọng khiến bệnh nhân phải đổi phác đồ, tác động đến việc tuân thủ điều trị, dẫn tới nguy cơ virus kháng thuốc, thất bại điều trị, khó kiểm soát dịch bệnh [42], [43], [46]. Vì vậy, Cảnh giác Dược trong Chương trình HIV/AIDS đóng vai trò quan trọng trong việc nâng cao hiệu quả điều trị, tiết kiệm chi phí, góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhân [42]. Tại Việt Nam, hoạt động giám sát phản ứng có hại của các thuốc thông qua hệ thống báo cáo tự nguyện được triển khai từ năm 1994, nhưng số lượng báo cáo về phản ứng có hại của thuốc ARV còn rất hạn chế (11 báo cáo năm 2011 và 15 báo cáo năm 2012), số liệu này không phản ánh đúng thực tế điều trị.

Năm 2011, hoạt động giám sát tích cực dựa trên hình thức theo dõi biến cố thuần tập được triển khai tại 5 cơ sở điều trị trọng điểm trong cả nước đã thu được nhiều kết quả [7]. Tuy nhiên, một thách thức đặt ra là phương pháp này tiêu tốn nhiều kinh phí, nhân lực và thời gian vì vậy khó có thể duy trì lâu dài và nhân rộng trong cả nước [50]. Do vậy, việc tìm ra phương pháp giám sát hiệu quả có thể nhân rộng và áp dụng lâu dài tại Việt Nam trở nên cần thiết. Tháng 11/2011 Bộ Y tế đã ra quyết định 4139/QĐ-BYT về việc sửa đổi, bổ sung các nội dung liên quan đến stavudin trong phác đồ điều trị do thuốc này gây nhiều tác dụng phụ – trong đó khuyến cáo dần dần không sử dụng stavudin (d4T) và thay thế dần bằng các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV [2].

Do đó, có một lượng lớn bệnh nhân đã được sử dụng phác đồ có chứa TDF và EFV. Một số phản ứng có hại được quan tâm với phác đồ mới này bao gồm phản ứng có hại trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần của EFV và độc tính trên thận của TDF [49]. 2 Năm 2010, WHO phát triển phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting - TSR) giúp hài hòa giữa phương pháp báo cáo tự nguyện và phương pháp theo dõi tích cực, qua đó cải thiện chất lượng báo cáo, đồng thời giúp tập trung vào các nhóm thuốc và đối tượng bệnh nhân cụ thể, giảm thiểu khối lượng công việc cho các cán bộ y tế, tiết kiệm kinh phí [30]. Việt Nam được lựa chọn là một trong bốn nước triển khai thí điểm hoạt động TSR nhằm đánh giá tính khả thi của phương pháp TSR trong thực hành và đồng thời theo dõi và ghi nhận biến cố bất lợi của TDF trên chức năng thận và biến cố bất lợi của EFV trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần.

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Giám sát biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ARV thông qua báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS của thành phố Hà Nội” với mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Xác định tần suất gặp biến cố bất lợi trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần liên quan đến EFV và trên thận liên quan đến TDF. Khảo sát ý kiến của nhân viên y tế về phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích trong giám sát biến cố bất lợi của thuốc ARV.

Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV 1. Thuốc ARV HIV là RNA virus thuộc lớp retrovirus, khác với các virus khác, các retrovirus một khi xâm nhập vào tế bào đích sẽ sử dụng men sao chép ngược RT (reverse trancriptase) để chuyển RNA của chúng thành DNA rồi gắn vào bộ gen của tế bào vật chủ, sau đó sao chép tổng hợp ra virus mới. Dựa trên những hiểu biết về cấu trúc và sinh bệnh học của HIV, các thuốc ARV đã được nghiên cứu phát triển và được phê duyệt để sử dụng điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV. Các thuốc ARV có tác dụng ngăn cản các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ sao chép và nhân lên của virus trong tế bào vật chủ [10].

Một số nhóm thuốc điều trị HIV/AIDS được trình bày trong bảng 1. Các nhóm thuốc ARV [44], [46], [48] Các nhóm thuốc ARV Ví dụ zidovudin (AZT), lamivudin (3TC), Ức chế enzym sao chép ngược loại tenofovir (TDF), stavudin (d4T), nucleosid (NRTI) didanosin (ddI), abacavir (ABC). Ức chế enzym sao chép ngược loại không nevirapin (NVP), efavirenz (EFV). Trong thời gian đầu, phác đồ ARV bao gồm một thuốc, sau đó tăng lên 2 thuốc ARV, tuy nhiên hiệu quả điều trị vẫn kém.

Từ năm 1997, WHO đã hướng dẫn áp dụng phác đồ điều trị kháng retrovirus hiệu lực cao (Highly active 4 antiretroviral therapy - HAART). Đây là phác đồ kết hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, giúp cải thiện đáng kể tiến triển của bệnh, giảm tỷ lệ nhập viện và giảm tỷ lệ tử vong do AIDS [21], [25], [48]. Các hướng dẫn điều trị hiện nay đều sử dụng HAART trong điều trị HIV/AIDS [1], [46], [48]. Các phác đồ điều trị HIV/AIDS theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế năm 2009 được trình bày trong bảng 1.

Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [1], [2] Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2 Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 19/8/2009 d4T/ AZT + 3TC + NVP/ TDF + 3TC (±AZT) Phác đồ ưu tiên EFV hoặc ddI + ABC ddI + ABC hoặc TDF + 3TC + NVP/EFV + LPV/r AZT + 3TC Phác đồ thay thế AZT/ d4T + 3TC + TDF/ EFV/ NVP + ddI ABC Theo Quyết định sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011 Phác đồ ưu tiên TDF + 3TC + NVP/ EFV AZT + 3TC + LPV/r hoặc ATV/r Phác đồ thay thế AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC+ LPV/r hoặc ATV/r Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết hợp atazanavir và ritonavir). Phản ứng có hại của các thuốc ARV Các thuốc ARV mặc dù giúp cải thiện đáng kể sự tiến triển của bệnh nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các ADR, thậm chí nghiêm trọng. Các ADR do thuốc ARV có thể xuất hiện trong thời gian ngắn (từ vài ngày đến vài tuần sau khi bắt đầu điều trị) nhưng cũng có thể xuất hiện ở giai đoạn trung bình (sau vài tháng đến một năm) hoặc giai đoạn muộn (từ năm thứ hai trở đi). Các phản ứng có hại thường gặp của thuốc ARV được thể hiện trong bảng 1.

Phản ứng có hại của các thuốc sử dụng trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS tại Việt Nam [1], [46], [48] Nhóm thuốc Thuốc ADR/ độc tính chính ARV ARV ABC Phản ứng quá mẫn Thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, bệnh lý cơ, teo mô mỡ hoặc AZT loạn dưỡng mỡ Ức chế Nhiễm toan lactic hoặc gan to và gan nhiễm mỡ nặng enzym sao chép ngược Rối loạn chức năng ống thận, hội chứng Fanconi loại Giảm mật độ khoáng của xương nucleotid Nhiễm toan chuyển hóa lactic hay bệnh gan to kèm thoái hóa TDF (NRTI) gan nặng, viêm tụy nặng Bùng phát viêm gan B trên đối tượng bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B sau khi ngừng điều trị TDF Bệnh lý thần kinh ngoại vi, teo mỡ hoặc loạn dưỡng mỡ D4T Toan lactic hoặc gan to và nhiễm mỡ nặng, viêm tụy nặng Độc tính thần kinh trung ương kéo dài (giấc mơ nghịch thường, trầm cảm hoặc rối loạn ý thức) Ức chế Độc tính với gan enzym sao Co giật chép ngược EFV Phản ứng quá mẫn, hội chứng Steven-Johnson. loại không Nguy cơ dị tật ống thần kinh bẩm sinh (nguy cơ rất thấp ở phải người). nucleotid Chứng vú to ở nam giới. Trong đó, một số phản ứng có hại của thuốc ARV được quan tâm là ADR trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần của EFV và ADR trên thận của TDF [49].

6 a) Phản ứng có hại trên thần kinh trung ương và tâm thần của efavirenz Efavirenz (EFV) là thuốc ức chế men sao chép ngược không phải nucleosid (NNRTI) được khuyến cáo sử dụng rộng rãi nhất, phối hợp với 2 thuốc NRTI khác trong phác đồ kháng virus hiệu lực cao [26], [36], [39]. Tuy nhiên, các nghiên cứu và thực hành lâm sàng cho thấy EFV liên quan đến phản ứng có hại trên thần kinh trung ương và tâm thần như hoa mắt, chóng mặt và rối loạn giấc ngủ [27], [46]. EFV với đặc tính hóa học của nó có thể đi qua được hàng rào máu não và được xem như một chất có tác động lên thần kinh trung ương [26]. Nồng độ của EFV trong não cao hơn so với các thuốc ARV khác và có thời gian bán thải dài, xấp xỉ 40-55 giờ [39], [46].

Các phản ứng có hại trên tâm thần, thần kinh trung ương gây ra bởi EFV bao gồm: hoa mắt, chóng mặt, mất ngủ, ảo giác, lo lắng, đau đầu, mơ nhiều/giấc mơ rõ ràng, giảm/mất tập trung, ác mộng thường xảy ra và các biểu hiện nghiêm trọng như trầm cảm, có ý định tự tử, kích động/muốn đánh nhau, hoang tưởng, vui buồn thất thường hiếm khi xảy ra hơn [11], [16]. Tổng quan hệ thống của Kenedi và Goforth chỉ ra rằng xấp xỉ 50% bệnh nhân gặp phản ứng có hại trên thần kinh trung ương và tâm thần sau khi bắt đầu dùng EFV. Phản ứng thường xảy ra sau một vài ngày đầu, đạt cao nhất trong 7-14 ngày và hầu hết tự mất dần trong vòng 1 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [22]. Tuy nhiên, trong một số trường hợp dai dẳng đến hơn 3 tháng [22], [26], [39].

Fumaz và cộng sự báo cáo rằng các phản ứng có hại của thuốc này vẫn còn xuất hiện đến 2 năm kể từ khi sử dụng EFV [17]. Tỷ lệ bệnh nhân phải chuyển phác đồ do phản ứng có hại trên thần kinh trung ương và tâm thần khác nhau giữa các nghiên cứu dao động từ 4-10% [22], [26], chủ yếu trong tháng đầu tiên sau khi dùng thuốc. Các phản ứng có hại thường sẽ mất đi sau vài ngày ngừng thuốc [22].