ĐẶT VẤN ĐỀ Tại Việt Nam, tính đến hết 30/11/2013, số trường hợp báo cáo hiện nhiễm HIV là 216.254 trường hợp và tính đến tháng 10/2013 số bệnh nhân HIV/AIDS được điều trị bằng thuốc kháng retrovirus (ARV) là 80. Các thuốc ARV đã giúp cải thiện đáng kể sự tiến triển của bệnh, đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân HIV/AIDS tuy nhiên trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là các biến cố bất lợi nghiêm trọng khiến bệnh nhân phải đổi phác đồ, tác động đến việc tuân thủ điều trị, dẫn tới nguy cơ virus kháng thuốc, thất bại điều trị, khó kiểm soát dịch bệnh [42], [43], [46]. Vì vậy, Cảnh giác Dược trong Chương trình HIV/AIDS đóng vai trò quan trọng trong việc nâng cao hiệu quả điều trị, tiết kiệm chi phí, góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống bệnh nhân [42]. Tại Việt Nam, hoạt động giám sát phản ứng có hại của các thuốc thông qua hệ thống báo cáo tự nguyện được triển khai từ năm 1994, nhưng số lượng báo cáo về phản ứng có hại của thuốc ARV còn rất hạn chế (11 báo cáo năm 2011 và 15 báo cáo năm 2012), số liệu này không phản ánh đúng thực tế điều trị.
Năm 2011, hoạt động giám sát tích cực dựa trên hình thức theo dõi biến cố thuần tập được triển khai tại 5 cơ sở điều trị trọng điểm trong cả nước đã thu được nhiều kết quả [7]. Tuy nhiên, một thách thức đặt ra là phương pháp này tiêu tốn nhiều kinh phí, nhân lực và thời gian vì vậy khó có thể duy trì lâu dài và nhân rộng trong cả nước [50]. Do vậy, việc tìm ra phương pháp giám sát hiệu quả có thể nhân rộng và áp dụng lâu dài tại Việt Nam trở nên cần thiết. Tháng 11/2011 Bộ Y tế đã ra quyết định 4139/QĐ-BYT về việc sửa đổi, bổ sung các nội dung liên quan đến stavudin trong phác đồ điều trị do thuốc này gây nhiều tác dụng phụ – trong đó khuyến cáo dần dần không sử dụng stavudin (d4T) và thay thế dần bằng các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV [2].
Do đó, có một lượng lớn bệnh nhân đã được sử dụng phác đồ có chứa TDF và EFV. Một số phản ứng có hại được quan tâm với phác đồ mới này bao gồm phản ứng có hại trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần của EFV và độc tính trên thận của TDF [49]. 2 Năm 2010, WHO phát triển phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting - TSR) giúp hài hòa giữa phương pháp báo cáo tự nguyện và phương pháp theo dõi tích cực, qua đó cải thiện chất lượng báo cáo, đồng thời giúp tập trung vào các nhóm thuốc và đối tượng bệnh nhân cụ thể, giảm thiểu khối lượng công việc cho các cán bộ y tế, tiết kiệm kinh phí [30]. Việt Nam được lựa chọn là một trong bốn nước triển khai thí điểm hoạt động TSR nhằm đánh giá tính khả thi của phương pháp TSR trong thực hành và đồng thời theo dõi và ghi nhận biến cố bất lợi của TDF trên chức năng thận và biến cố bất lợi của EFV trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Giám sát biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ARV thông qua báo cáo tự nguyện có chủ đích (TSR) tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS của thành phố Hà Nội” với mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Xác định tần suất gặp biến cố bất lợi trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần liên quan đến EFV và trên thận liên quan đến TDF. Khảo sát ý kiến của nhân viên y tế về phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích trong giám sát biến cố bất lợi của thuốc ARV.
Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV 1. Thuốc ARV HIV là RNA virus thuộc lớp retrovirus, khác với các virus khác, các retrovirus một khi xâm nhập vào tế bào đích sẽ sử dụng men sao chép ngược RT (reverse trancriptase) để chuyển RNA của chúng thành DNA rồi gắn vào bộ gen của tế bào vật chủ, sau đó sao chép tổng hợp ra virus mới. Dựa trên những hiểu biết về cấu trúc và sinh bệnh học của HIV, các thuốc ARV đã được nghiên cứu phát triển và được phê duyệt để sử dụng điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV. Các thuốc ARV có tác dụng ngăn cản các giai đoạn khác nhau trong chu kỳ sao chép và nhân lên của virus trong tế bào vật chủ [10].
Một số nhóm thuốc điều trị HIV/AIDS được trình bày trong bảng 1. Các nhóm thuốc ARV [44], [46], [48] Các nhóm thuốc ARV Ví dụ zidovudin (AZT), lamivudin (3TC), Ức chế enzym sao chép ngược loại tenofovir (TDF), stavudin (d4T), nucleosid (NRTI) didanosin (ddI), abacavir (ABC). Ức chế enzym sao chép ngược loại không nevirapin (NVP), efavirenz (EFV). Trong thời gian đầu, phác đồ ARV bao gồm một thuốc, sau đó tăng lên 2 thuốc ARV, tuy nhiên hiệu quả điều trị vẫn kém.
Từ năm 1997, WHO đã hướng dẫn áp dụng phác đồ điều trị kháng retrovirus hiệu lực cao (Highly active 4 antiretroviral therapy - HAART). Đây là phác đồ kết hợp ít nhất 3 loại thuốc ARV, giúp cải thiện đáng kể tiến triển của bệnh, giảm tỷ lệ nhập viện và giảm tỷ lệ tử vong do AIDS [21], [25], [48]. Các hướng dẫn điều trị hiện nay đều sử dụng HAART trong điều trị HIV/AIDS [1], [46], [48]. Các phác đồ điều trị HIV/AIDS theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế năm 2009 được trình bày trong bảng 1.
Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [1], [2] Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2 Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 19/8/2009 d4T/ AZT + 3TC + NVP/ TDF + 3TC (±AZT) Phác đồ ưu tiên EFV hoặc ddI + ABC ddI + ABC hoặc TDF + 3TC + NVP/EFV + LPV/r AZT + 3TC Phác đồ thay thế AZT/ d4T + 3TC + TDF/ EFV/ NVP + ddI ABC Theo Quyết định sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011 Phác đồ ưu tiên TDF + 3TC + NVP/ EFV AZT + 3TC + LPV/r hoặc ATV/r Phác đồ thay thế AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC+ LPV/r hoặc ATV/r Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết hợp atazanavir và ritonavir). Phản ứng có hại của các thuốc ARV Các thuốc ARV mặc dù giúp cải thiện đáng kể sự tiến triển của bệnh nhưng trong quá trình sử dụng vẫn thường xảy ra các ADR, thậm chí nghiêm trọng. Các ADR do thuốc ARV có thể xuất hiện trong thời gian ngắn (từ vài ngày đến vài tuần sau khi bắt đầu điều trị) nhưng cũng có thể xuất hiện ở giai đoạn trung bình (sau vài tháng đến một năm) hoặc giai đoạn muộn (từ năm thứ hai trở đi). Các phản ứng có hại thường gặp của thuốc ARV được thể hiện trong bảng 1.
Phản ứng có hại của các thuốc sử dụng trong Chương trình phòng, chống HIV/AIDS tại Việt Nam [1], [46], [48] Nhóm thuốc Thuốc ADR/ độc tính chính ARV ARV ABC Phản ứng quá mẫn Thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, bệnh lý cơ, teo mô mỡ hoặc AZT loạn dưỡng mỡ Ức chế Nhiễm toan lactic hoặc gan to và gan nhiễm mỡ nặng enzym sao chép ngược Rối loạn chức năng ống thận, hội chứng Fanconi loại Giảm mật độ khoáng của xương nucleotid Nhiễm toan chuyển hóa lactic hay bệnh gan to kèm thoái hóa TDF (NRTI) gan nặng, viêm tụy nặng Bùng phát viêm gan B trên đối tượng bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B sau khi ngừng điều trị TDF Bệnh lý thần kinh ngoại vi, teo mỡ hoặc loạn dưỡng mỡ D4T Toan lactic hoặc gan to và nhiễm mỡ nặng, viêm tụy nặng Độc tính thần kinh trung ương kéo dài (giấc mơ nghịch thường, trầm cảm hoặc rối loạn ý thức) Ức chế Độc tính với gan enzym sao Co giật chép ngược EFV Phản ứng quá mẫn, hội chứng Steven-Johnson. loại không Nguy cơ dị tật ống thần kinh bẩm sinh (nguy cơ rất thấp ở phải người). nucleotid Chứng vú to ở nam giới. Trong đó, một số phản ứng có hại của thuốc ARV được quan tâm là ADR trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần của EFV và ADR trên thận của TDF [49].
6 a) Phản ứng có hại trên thần kinh trung ương và tâm thần của efavirenz Efavirenz (EFV) là thuốc ức chế men sao chép ngược không phải nucleosid (NNRTI) được khuyến cáo sử dụng rộng rãi nhất, phối hợp với 2 thuốc NRTI khác trong phác đồ kháng virus hiệu lực cao [26], [36], [39]. Tuy nhiên, các nghiên cứu và thực hành lâm sàng cho thấy EFV liên quan đến phản ứng có hại trên thần kinh trung ương và tâm thần như hoa mắt, chóng mặt và rối loạn giấc ngủ [27], [46]. EFV với đặc tính hóa học của nó có thể đi qua được hàng rào máu não và được xem như một chất có tác động lên thần kinh trung ương [26]. Nồng độ của EFV trong não cao hơn so với các thuốc ARV khác và có thời gian bán thải dài, xấp xỉ 40-55 giờ [39], [46].
Các phản ứng có hại trên tâm thần, thần kinh trung ương gây ra bởi EFV bao gồm: hoa mắt, chóng mặt, mất ngủ, ảo giác, lo lắng, đau đầu, mơ nhiều/giấc mơ rõ ràng, giảm/mất tập trung, ác mộng thường xảy ra và các biểu hiện nghiêm trọng như trầm cảm, có ý định tự tử, kích động/muốn đánh nhau, hoang tưởng, vui buồn thất thường hiếm khi xảy ra hơn [11], [16]. Tổng quan hệ thống của Kenedi và Goforth chỉ ra rằng xấp xỉ 50% bệnh nhân gặp phản ứng có hại trên thần kinh trung ương và tâm thần sau khi bắt đầu dùng EFV. Phản ứng thường xảy ra sau một vài ngày đầu, đạt cao nhất trong 7-14 ngày và hầu hết tự mất dần trong vòng 1 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [22]. Tuy nhiên, trong một số trường hợp dai dẳng đến hơn 3 tháng [22], [26], [39].
Fumaz và cộng sự báo cáo rằng các phản ứng có hại của thuốc này vẫn còn xuất hiện đến 2 năm kể từ khi sử dụng EFV [17]. Tỷ lệ bệnh nhân phải chuyển phác đồ do phản ứng có hại trên thần kinh trung ương và tâm thần khác nhau giữa các nghiên cứu dao động từ 4-10% [22], [26], chủ yếu trong tháng đầu tiên sau khi dùng thuốc. Các phản ứng có hại thường sẽ mất đi sau vài ngày ngừng thuốc [22].
