Luận văn tốt nghiệp: Tổng quan về thuốc và hợp chất tự nhiên trong điều trị COVID-19

Chuyên đề nghiên cứu Tổng quan về thuốc và hợp chất tự nhiên điều trị COVID-19, cập nhật xu hướng mới, giá trị tham khảo cao cho chuyên gia hóa học

• Tác giả: Nguyễn Thị Khánh
• Người hướng dẫn: ThS. Đỗ Thị Hồng Khánh
• Trường học: Đại học Quốc gia Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Tổng Quan Về Thuốc Và Hợp Chất Tự Nhiên Điều Trị COVID-19
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC KÝ HIỆU, TỪ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH VẼ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Tổng quan hệ thống
• 1.2. Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống
• 1.3. Tổng quan về bệnh COVID-19
• 1.3.1. Virus SARS – CoV-2
• 1.3.2. Phân loại mức độ
• 1.4. Tổng quan về thuốc có tác dụng điều trị bệnh COVID-19
• 1.4.1. Thuốc kháng virus
• 1.4.2. Kháng thể kháng virus
• 1.4.3. Điều hòa miễn dịch
• 1.5. Tổng quan về các hợp chất tự nhiên có tác dụng điều trị COVID-19
• 1.5.1. Flavonoid và hợp chất polyphenolic
• 1.5.2. Nelfinavir và Cepharanthine
• 1.5.3. Các hợp chất phenolic và polyphenolic
• 1.5.4. Một số hợp chất khác
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.2.1. Thiết lập câu hỏi nghiên cứu
• 2.2.2. Tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu
• 2.2.3. Các thông tin cần thu thập. Chiết xuất dữ liệu
• 2.2.4. Xử lý dữ liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Kết quả lựa chọn nghiên cứu
• 3.2. Kết quả nghiên cứu
• 3.3. Đặc điểm đối tượng trong các nghiên cứu
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về thuốc điều trị COVID 19

Trong bối cảnh đại dịch COVID-19, việc nghiên cứu và phát triển thuốc điều trị COVID-19 trở thành một nhiệm vụ cấp bách. Các loại thuốc kháng virus đã được thử nghiệm và sử dụng để giảm triệu chứng và cải thiện tình trạng bệnh nhân. Một số loại thuốc như Remdesivir, Favipiravir và Molnupiravir đã cho thấy hiệu quả trong việc ức chế sự phát triển của virus SARS-CoV-2. Tuy nhiên, việc sử dụng các loại thuốc này cần được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo an toàn và hiệu quả. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), việc phát triển thuốc kháng virus cần phải dựa trên các nghiên cứu lâm sàng có quy mô lớn và đáng tin cậy để xác định tính hiệu quả và tác dụng phụ của chúng.

1.1. Các loại thuốc kháng virus

Các loại thuốc kháng virus được sử dụng trong điều trị COVID-19 bao gồm các nhóm thuốc như ức chế protease, ức chế polymerase và các kháng thể đơn dòng. Những loại thuốc này hoạt động bằng cách ngăn chặn sự nhân lên của virus trong cơ thể. Nghiên cứu cho thấy rằng việc kết hợp nhiều loại thuốc có thể mang lại hiệu quả cao hơn trong việc điều trị bệnh nhân COVID-19. Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định liều lượng và thời gian điều trị tối ưu cho từng loại thuốc.

1.2. Điều hòa miễn dịch

Ngoài các thuốc kháng virus, việc sử dụng các liệu pháp điều hòa miễn dịch cũng được xem xét. Corticosteroid như Dexamethasone đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân COVID-19 nặng. Các liệu pháp này giúp giảm viêm và cải thiện tình trạng hô hấp của bệnh nhân. Tuy nhiên, việc sử dụng các liệu pháp này cần phải được cân nhắc kỹ lưỡng để tránh các tác dụng phụ không mong muốn.

II. Tổng quan về hợp chất tự nhiên điều trị COVID 19

Nghiên cứu về hợp chất tự nhiên trong điều trị COVID-19 đã thu hút sự quan tâm lớn từ cộng đồng khoa học. Nhiều hợp chất tự nhiên như flavonoid, polyphenolic và các alkaloid đã được chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của virus SARS-CoV-2. Các nghiên cứu cho thấy rằng những hợp chất tự nhiên này không chỉ có tác dụng kháng virus mà còn có khả năng điều hòa miễn dịch, giúp cơ thể chống lại bệnh tật hiệu quả hơn. Việc khai thác và phát triển các hợp chất tự nhiên này có thể mở ra hướng đi mới trong điều trị COVID-19.

2.1. Flavonoid và hợp chất polyphenolic

Flavonoid và các hợp chất polyphenolic được biết đến với khả năng chống oxy hóa và kháng viêm. Nghiên cứu cho thấy rằng một số flavonoid có thể ức chế sự gắn kết của virus với tế bào chủ, từ đó ngăn chặn sự lây lan của virus. Việc sử dụng các hợp chất tự nhiên này có thể là một phương pháp bổ sung hiệu quả trong điều trị COVID-19, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của bệnh.

2.2. Nelfinavir và Cepharanthine

Nelfinavir, một loại thuốc kháng virus đã được sử dụng trong điều trị HIV, cũng cho thấy tiềm năng trong việc điều trị COVID-19. Cepharanthine, một hợp chất tự nhiên có nguồn gốc từ thực vật, đã được nghiên cứu và cho thấy khả năng ức chế virus SARS-CoV-2. Những nghiên cứu này mở ra cơ hội cho việc phát triển các liệu pháp mới dựa trên hợp chất tự nhiên trong điều trị COVID-19.

III. Tác dụng của thuốc và hợp chất tự nhiên

Việc hiểu rõ về tác dụng của thuốc và hợp chất tự nhiên trong điều trị COVID-19 là rất quan trọng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiều loại thuốc và hợp chất tự nhiên không chỉ giúp giảm triệu chứng mà còn có thể làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nặng. Tuy nhiên, cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định rõ ràng cơ chế tác động và hiệu quả của từng loại thuốc và hợp chất. Việc kết hợp các liệu pháp này có thể mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn cho bệnh nhân COVID-19.

3.1. Tác động của thuốc tự nhiên

Các hợp chất tự nhiên như flavonoid và polyphenolic không chỉ có tác dụng kháng virus mà còn giúp cải thiện hệ miễn dịch. Nghiên cứu cho thấy rằng việc bổ sung các hợp chất tự nhiên này có thể giúp cơ thể tăng cường khả năng chống lại virus. Điều này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh đại dịch COVID-19, khi mà hệ miễn dịch của bệnh nhân có thể bị suy yếu.

3.2. Tác động của thuốc kháng virus

Các thuốc kháng virus như Remdesivir và Favipiravir đã được chứng minh có hiệu quả trong việc giảm thời gian hồi phục của bệnh nhân COVID-19. Tuy nhiên, việc sử dụng các loại thuốc này cần được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Các nghiên cứu lâm sàng tiếp theo sẽ giúp xác định rõ hơn về hiệu quả và tác dụng phụ của các loại thuốc này.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Đại dịch COVID-19 bùng phát từ cuối năm 2019 tại Vũ Hán, Trung Quốc do chủng virus corona mới gây hội chứng hô hấp cấp tính nặng 2 (SARS-CoV-2). Đến tháng 3 năm 2020, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) chính thức tuyên bố COVID-19 là đại dịch toàn cầu. Tính đến thời điểm đầu năm 2022, số ca tử vong trên toàn thế giới đã vượt mốc 5 triệu người, trong khi tại Việt Nam con số này ghi nhận hơn 40.000 ca. Bệnh lý đặc trưng bởi các triệu chứng từ nhẹ (sốt, ho, khó thở, mệt mỏi, đau cơ, rối loạn tiêu hóa) đến các diễn biến nguy kịch như viêm phổi nặng, hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), nhiễm khuẩn huyết và suy đa tạng. Các bệnh lý nền mắc kèm như tăng huyết áp, đái tháo đường, bệnh mạch vành, nhồi máu não, hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính làm gia tăng rõ rệt nguy cơ tử vong.

Trong bối cảnh khẩn cấp của đại dịch, các biện pháp phong tỏa và giãn cách gây ảnh hưởng sâu sắc đến kinh tế và xã hội, trong khi các phương pháp điều trị đặc hiệu dứt điểm vẫn chưa hoàn thiện. Yêu cầu cấp thiết đặt ra là phải chẩn đoán, dự phòng và điều trị kịp thời nhằm hạn chế tối đa tỷ lệ tử vong. Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học của sinh viên Nguyễn Thị Khánh tại Trường Đại học Y-Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội (2022) được thực hiện nhằm cung cấp một bức tranh toàn diện về các giải pháp trị liệu hiện có thông qua đề tài: "Tổng quan hệ thống về các thuốc và các hợp chất tự nhiên có tác dụng điều trị bệnh COVID-19".

Đề tài xác định 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Phân tích đặc điểm các nghiên cứu về tác dụng của thuốc và hợp chất tự nhiên trong điều trị bệnh COVID-19.
2. Tổng hợp kết quả nghiên cứu và cung cấp thông tin một cách toàn diện và hệ thống về đặc điểm và chỉ định sử dụng của các thuốc và hợp chất tự nhiên có tác dụng trong điều trị bệnh COVID-19 từ các nghiên cứu trên thế giới.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu của đề tài bao gồm toàn bộ các công bố khoa học dạng thử nghiệm lâm sàng về các thuốc hóa dược, sinh phẩm và hợp chất tự nhiên được chỉ định trên bệnh nhân chẩn đoán xác định mắc COVID-19. Phạm vi thời gian thu thập dữ liệu kéo dài từ khi bùng phát dịch đến tháng 5 năm 2022, trên phạm vi toàn cầu thông qua hệ thống cơ sở dữ liệu y sinh học quốc tế.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận được xây dựng dựa trên khung phương pháp tổng quan hệ thống (Systematic Review) theo chuẩn mực của tổ chức Cochrane, thực hiện qua quy trình 5 bước chuẩn tắc: thiết lập câu hỏi nghiên cứu, tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu liên quan, đánh giá chất lượng nghiên cứu, tóm tắt và tổng hợp kết quả, phiên giải những phát hiện. Phương pháp này giúp tập hợp và đánh giá chứng cứ thực tế có hệ thống, giảm thiểu tối đa sai lệch và định kiến chủ quan so với phương pháp tổng quan truyền thống.

Về cơ sở lý thuyết y dược học, tác giả tổng hợp cấu trúc sinh học của virus SARS-CoV-2 (virus RNA sợi đơn dương có vỏ bọc, bộ gen chứa các protein cấu trúc S, E, M, N), cơ chế bám vào thụ thể ACE2 của người qua protein gai (S protein), cùng hệ thống phân loại mức độ bệnh của Bộ Y tế Việt Nam (Không triệu chứng, Nhẹ, Trung bình, Nặng, Nguy kịch) dựa trên các chỉ số SpO2, nhịp thở, khí máu động mạch ($PaO_2/FiO_2$) và tổn thương trên phim X-quang/cắt lớp vi tính ngực.

Phương pháp nghiên cứu thực hiện cụ thể:

• Thiết lập câu hỏi theo mô hình PICO:
  • P (Population): Bệnh nhân mắc COVID-19.
  • I (Intervention): Thuốc (Drug), Hợp chất tự nhiên (Natural products).
  • C (Comparison): Không xác định đối chứng bắt buộc.
  • O (Outcome): Hiệu quả điều trị (Treatment).
• Chiến lược tìm kiếm: Khai thác nguồn dữ liệu điện tử PubMed/MEDLINE (dữ liệu đến tháng 5/2022). Sử dụng tiêu đề y khoa MeSH (Medical Subject Headings) kết hợp từ tự do (textwords) với các toán tử logic "OR" và "AND". Tác giả thiết lập 2 câu lệnh tìm kiếm độc lập: một câu lệnh dành cho các thuốc hóa dược và một câu lệnh dành cho các hợp chất tự nhiên.
• Tiêu chuẩn lựa chọn: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng trên đối tượng người có chẩn đoán chính là COVID-19; can thiệp bằng thuốc hoặc hợp chất tự nhiên; có toàn văn (full-text); ngôn ngữ xuất bản bằng tiếng Anh.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Nghiên cứu tổng quan hệ thống, phân tích gộp, báo cáo ca đơn lẻ, thư gửi tòa soạn; nghiên cứu thực hiện trên động vật; nghiên cứu không can thiệp thuốc/hợp chất; nghiên cứu trùng lặp; nghiên cứu thuần túy in vitro hoặc in silico.
• Quy trình trích xuất và xử lý dữ liệu: Sàng lọc 2 giai đoạn (tiêu đề/tóm tắt và toàn văn) được tiến hành độc lập và song song bởi 2 người. Dữ liệu trích xuất bao gồm: đặc điểm tác giả, năm, thiết kế, cỡ mẫu, độ tuổi, giới tính, bệnh mắc kèm, can thiệp điều trị và kết quả lâm sàng. Toàn bộ dữ liệu được quản lý, phân loại và tính toán tỷ lệ phần trăm bằng phần mềm Microsoft Excel 2013.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1 – Tổng quan

Chương này cung cấp hệ thống lý thuyết nền tảng gồm 4 nội dung lớn:

1. Phương pháp tổng quan hệ thống: Trình bày định nghĩa, lịch sử, các bước triển khai theo chuẩn Cochrane và phân tích ưu - nhược điểm của phương pháp trong thực hành y học thực chứng.
2. Tổng quan bệnh học COVID-19: Mô tả đặc điểm virus học SARS-CoV-2, dịch tễ học lây truyền (trong gia đình từ 11–19% đến 75%, nơi làm việc đạt tỷ suất tấn công 43,5%, môi trường bệnh viện và khoa ICU), định nghĩa ca bệnh nghi ngờ/xác định, cùng bảng phân loại 4 mức độ lâm sàng theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam.
3. Tổng quan về các thuốc điều trị COVID-19: Phân tích cơ chế và bằng chứng lâm sàng của:
   • Thuốc kháng virus: Remdesivir (ức chế RNA polymerase phụ thuộc RNA; tổng hợp các thử nghiệm Wang 596 bệnh nhân, Grein 61 bệnh nhân cải thiện 68%, ACTT-1 1062 bệnh nhân; cùng ghi nhận việc WHO thay đổi khuyến cáo); Favipiravir; Molnupiravir (thử nghiệm giai đoạn 3 trên 775 bệnh nhân ngoại trú giảm 50% nguy cơ nhập viện/tử vong); Lopinavir/ritonavir (LPV/r); Triazavirin.
   • Kháng thể đơn dòng: Casirivimab phối hợp Imdevimab, Bamlanivimab phối hợp Etesevimab (thử nghiệm BLAZE-1), Sotrovimab (thử nghiệm COMET-ICE trên 583 bệnh nhân giảm 85% nguy cơ nhập viện hoặc tử vong, có hoạt tính trên biến thể Omicron).
   • Thuốc điều hòa miễn dịch: Kháng thể ức chế Interleukin-6 (Tocilizumab) và chất đối kháng thụ thể Interleukin-1 (Anakinra).
   • Tổng hợp bảng nguyên tắc và hướng dẫn phác đồ liều dùng chi tiết theo Bộ Y tế Việt Nam.
4. Tổng quan về các hợp chất tự nhiên: Điểm luận các nghiên cứu in vitro và in silico về các nhóm hoạt chất tự nhiên có tiềm năng kháng SARS-CoV-2 như Flavonoid (Quercetin, Rutin, Baicalin, Luteolin...), Alkaloid (Tetrandrine, Fangchinoline, Cepharanthine, Berbamine), Glycoside (Glycyrrhizin, Digitoxigenin), Quinone (Anthraquinone), Saikosaponin, Curcumin, Cinnamaldehyde, Allicin và các dẫn xuất Asparagoside từ cây Asparagus racemosus.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết phương pháp luận nghiên cứu:

• Trình bày cụ thể tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.
• Quy trình cụ thể hóa khung PICO thành chiến lược MeSH và câu lệnh tìm kiếm trên PubMed.
• Quy trình rà soát tài liệu độc lập 2 người để giảm thiểu sai số lựa chọn.
• Xây dựng danh mục các biến số cần thu thập (đặc điểm nghiên cứu, nhân khẩu học bệnh nhân, tiền sử bệnh lý nền, chế phẩm điều trị, liều dùng, tiêu chí đầu ra).
• Quy trình chuẩn hóa và xử lý số liệu mô tả thông qua bảng tính Microsoft Excel 2013.

Chương 3: Kết quả

Chương 3 trình bày các phát hiện rút ra từ 16 nghiên cứu lâm sàng thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn:

• Lưu đồ lựa chọn: Từ 122 bài báo về thuốc và 477 bài báo về hợp chất tự nhiên ban đầu, sau các bước lọc tiêu đề, tóm tắt và thẩm định 55 bài toàn văn, tác giả đã chọn lọc được 16 bài báo đủ điều kiện đưa vào phân tích.
• Phân bố đặc điểm nghiên cứu: Gồm 9 nghiên cứu về thuốc hóa dược và 7 nghiên cứu về hợp chất tự nhiên hoặc bài thuốc y học cổ truyền. Các nghiên cứu tập trung từ năm 2020 đến 2022 tại Tây Ban Nha, Hoa Kỳ (New York, Chicago), Trung Quốc và Ấn Độ. Thiết kế nghiên cứu chủ yếu là nghiên cứu thuần tập hồi cứu và thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT); 1 nghiên cứu mô tả và 1 nghiên cứu báo cáo diễn biến ca bệnh đơn lẻ.
• Đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng: Cỡ mẫu nghiên cứu biến thiên rất lớn từ 1 đến 1540 bệnh nhân. Độ tuổi trung bình của các đối tượng nghiên cứu nằm trong khoảng 40 đến 60 tuổi (phổ biến nhất là 50–61 tuổi). Bệnh nhân nam giới chiếm đa số với tỷ lệ trên 55%.
• Tỷ lệ bệnh lý nền mắc kèm: Rối loạn lipid máu chiếm tỷ lệ cao nhất (xấp xỉ 25%), tiếp theo là đái tháo đường (khoảng 20,5%), bệnh tim mạch (7,7%), bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) và hen phế quản (4,2%). Ngoài ra còn ghi nhận các nhóm bệnh nhân đặc biệt như bệnh nhân sau ghép thận hoặc ghép tạng.
• Đặc điểm can thiệp thuốc và hợp chất: Trình bày chi tiết liều dùng và phác đồ can thiệp của các nghiên cứu lâm sàng đưa vào tổng quan hệ thống.

Chương 4: Bàn luận

Chương này dành để so sánh, đối chiếu kết quả tổng hợp với y văn:

• Phân tích hiệu quả lâm sàng của các thuốc kháng virus và điều hòa miễn dịch trong thực tế điều trị bệnh nhân từ nhẹ đến nguy kịch. Tác giả đánh giá sự bất đồng giữa các nghiên cứu lâm sàng quy mô nhỏ ban đầu với các thử nghiệm đa trung tâm quy mô lớn (như trường hợp của Remdesivir và Tocilizumab).
• Thảo luận thực trạng ứng dụng lâm sàng của các hợp chất tự nhiên: dù số lượng công bố sàng lọc ảo (in silico) và thực nghiệm tế bào (in vitro) về dược liệu là rất lớn, số lượng nghiên cứu tiến hành được thử nghiệm lâm sàng trên người bệnh COVID-19 là rất khiêm tốn (chỉ có 7 nghiên cứu đủ tiêu chuẩn).
• Đánh giá vai trò hỗ trợ của các bài thuốc cổ truyền và hợp chất tự nhiên trong cải thiện triệu chứng nhẹ và vừa.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tiến hành rà soát 599 công bố ban đầu và trích xuất thành công dữ liệu từ 16 nghiên cứu lâm sàng tiêu biểu được xuất bản trên thế giới trong giai đoạn 2020–2022.

Bảng tổng hợp đặc điểm 16 nghiên cứu lâm sàng được đưa vào phân tích hệ thống:

Tác giả, năm	Cỡ mẫu (n)	Mức độ bệnh / Đối tượng	Nhóm can thiệp chính	Bệnh lý nền ghi nhận
Abdulrahman E Koshak, 2021	183	COVID-19	Hợp chất tự nhiên (Nigella sativa - thymoquinone 500mg)	Đái tháo đường (8%), Phổi (4%), Tăng lipid máu (25%), Tim mạch (0,5%)
Andrea Lauterio, 2020	1	Thể nặng, ghép thận	Lopinavir/ritonavir, Hydroxychloroquine, Tocilizumab	Ghép thận, Viêm phổi do P. jirovecii, Tăng huyết áp, Suy giáp
Bernardo A Martinez-Guerra, 2021	1540	Thể nặng	Dexamethasone	Đái tháo đường (29%), Thận (3%), Phổi (1%), Tăng lipid máu (44%), Tăng huyết áp (34%)
Cristina de la Calle, 2021	40	Thể nặng	Anakinra	Đái tháo đường (35%), Thận (10%), Phổi (12,5%), Tăng lipid máu (45%), Tim mạch (55%)
Fernando Sevilla-Castillo, 2021	61	Thể nặng	Lopinavir/ritonavir, Chloroquine	Đái tháo đường (42%), Thận (3,6%), Phổi (15,5%), Tim mạch (9%)
Hamid Yaqoob, 2021	184	Thể nặng	Methylprednisolone	Đái tháo đường (11%), Thận (10%), Tăng lipid máu (45%), Xơ gan/ESRD (34%)
Harbans Singh, 2022	74	Nhẹ và vừa	Hợp chất tự nhiên (AYUSH-64)	Đái tháo đường (38%), Nam giới (62%)
Hari S. Meshram, 2021	57	Trung bình đến nặng, đã ghép tạng	Remdesivir	Đái tháo đường (17%), Phổi (37%), Tăng huyết áp (68%)
Ke Hu, 2021	284	COVID-19	Bài thuốc cổ truyền (Viên nang Liên hoa thanh ôn - Lianhuaqingwen)	Đái tháo đường (18,5%), Nữ (81,5%)
Mahmoud Ebrahimi, 2021	30	COVID-19	Squalene (tiền chất của sterol và terpenoid)	Bệnh mạn tính (46,7%), Nam giới (67%)
Masataro Toda, 2021	17	Thể nặng	Tocilizumab kết hợp liệu pháp xung Steroid	Đái tháo đường (29%), Thận (29%), Phổi (13%), Tăng lipid máu (18%), Tim mạch (18%)
Mingzhong Xiao, 2020	283	COVID-19	Thuốc Hoắc hương chính khí (Huo Xiang Zhengqi), Liên hoa thanh ôn	Đái tháo đường (7,4%), Thận (2,5%), Phổi (6,4%), Mạch vành (3,2%)
Morteza Kosari, 2021	50	Hội chứng hô hấp cấp (ARDS)	Flavonoid từ Hyoscyamus niger (hyoscyamoside)	Suy hô hấp cấp (ARDS), Nam (50%), Nữ (50%)
Safak Kaya, 2021	308	COVID-19	Tocilizumab	Đái tháo đường (23,4%), Thận (2,9%), Phổi (13%), Tim mạch (20,5%), Tăng huyết áp (34,1%)
Simon B Gressens, 2022	326	COVID-19	Remdesivir và Dexamethasone	Đái tháo đường (33%), Thận (11%), Phổi (14%), Tăng huyết áp (53%), Tim mạch (19%)
Yuqin Chen, 2022	129	COVID-19	Bài thuốc cổ truyền (Viên nang Bổ phế hoạt huyết - Bufei Huoxue)	Đái tháo đường (16,3%), Thận (1%), Tim mạch (26,3%)

Các đóng góp chính mà đề tài đạt được:

• Tổng kết toàn diện bằng chứng lâm sàng về các thuốc hóa dược kinh điển và sinh phẩm điều trị COVID-19 (chất ức chế polymerase, kháng thể đơn dòng trung hòa virus, thuốc điều hòa miễn dịch ức chế bão cytokine IL-6 và IL-1), chỉ ra tính phân hóa về hiệu quả giữa các thử nghiệm lâm sàng thực tế.
• Hệ thống hóa các bài thuốc y học cổ truyền và hợp chất tự nhiên đã bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng (như Nigella sativa, Liên hoa thanh ôn, Bổ phế hoạt huyết, AYUSH-64, Squalene, chiết xuất từ Hyoscyamus niger).
• Phác họa đặc điểm bệnh học nền của bệnh nhân COVID-19 tham gia các thử nghiệm lâm sàng, xác định rối loạn chuyển hóa lipid và đái tháo đường là hai yếu tố nguy cơ xuất hiện với tần suất cao nhất.
• Cung cấp tài liệu đối chiếu thực tiễn hữu ích giữa các phác đồ nghiên cứu trên thế giới với Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 do Bộ Y tế Việt Nam ban hành.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận phản ánh một số hạn chế nội tại dựa trên phạm vi và phương pháp nghiên cứu được thực hiện:

• Nguồn cơ sở dữ liệu tìm kiếm chỉ giới hạn duy nhất trên PubMed/MEDLINE, chưa mở rộng sang các cơ sở dữ liệu học thuật lớn khác như Embase, Scopus, Web of Science hay Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL).
• Tiêu chí ngôn ngữ bị giới hạn ở các bài báo xuất bản bằng tiếng Anh, có thể bỏ sót các thử nghiệm lâm sàng công bố bằng tiếng bản địa (đặc biệt là các nghiên cứu y học cổ truyền xuất bản bằng tiếng Trung Quốc hoặc tiếng Ấn Độ).
• Cỡ mẫu và thiết kế giữa các nghiên cứu có sự bất đồng nhất rất lớn (từ báo cáo theo dõi 1 bệnh nhân đến thử nghiệm 1540 bệnh nhân; bao gồm cả nghiên cứu hồi cứu lẫn thử nghiệm ngẫu nhiên). Do đó, đề tài dừng lại ở tổng quan hệ thống mô tả, chưa thể thực hiện phân tích gộp (meta-analysis) để ước tính cỡ hiệu ứng can thiệp gộp.
• Số lượng thử nghiệm lâm sàng về hợp chất tự nhiên còn ít và chủ yếu là các nghiên cứu quy mô nhỏ, đơn trung tâm.

Hướng nghiên cứu tiếp theo được mở ra từ đề tài bao gồm việc mở rộng chiến lược tìm kiếm đa cơ sở dữ liệu y sinh, thực hiện đánh giá nguy cơ sai số (Risk of Bias) bằng các công cụ chuẩn hóa (như RoB 2 cho RCT, ROBINS-I cho nghiên cứu không ngẫu nhiên), và tiến hành phân tích gộp khi số lượng các thử nghiệm lâm sàng có tiêu chí đo lường đồng nhất được công bố đầy đủ hơn trong tương lai.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là nguồn tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn đối với:

• Sinh viên, học viên sau đại học và giảng viên ngành Dược học, Dược lý - Dược lâm sàng, Y đa khoa và Y học cổ truyền cần tìm hiểu về các liệu pháp điều trị COVID-19 trong giai đoạn đại dịch.
• Người làm nghiên cứu muốn tham khảo quy trình thực hiện một tổng quan hệ thống chuẩn mực trong lĩnh vực y dược: từ cách xây dựng câu hỏi PICO, chiến lược tra cứu thuật ngữ MeSH trên PubMed, thiết lập tiêu chuẩn lựa chọn/loại trừ, đến phương pháp lập bảng trích xuất dữ liệu lâm sàng.
• Các cán bộ y tế lâm sàng cần một bảng tra cứu nhanh, tổng hợp về cơ chế tác dụng, liều dùng khuyến cáo và các lưu ý đặc biệt khi sử dụng các thuốc kháng virus (Remdesivir, Molnupiravir, Favipiravir) và thuốc điều hòa miễn dịch (Tocilizumab, Corticosteroid) theo quy định của Bộ Y tế Việt Nam.

Câu hỏi thường gặp

1. Khóa luận sử dụng các tiêu chí PICO nào để thiết lập chiến lược tìm kiếm tài liệu?

Chiến lược PICO trong khóa luận được xác định cụ thể: Quần thể bệnh nhân (P) là bệnh nhân mắc COVID-19; Yếu tố can thiệp (I) là thuốc (Drug) và các hợp chất tự nhiên (Natural products); Yếu tố so sánh (C) không quy định đối chứng bắt buộc; Tiêu chí đầu ra (O) là kết quả điều trị (Treatment). Nhóm nghiên cứu chuyển đổi các từ khóa này sang hệ thống tiêu đề chủ đề y học MeSH và từ tự do tương ứng, sau đó kết hợp bằng toán tử OR và AND trên cơ sở dữ liệu PubMed/MEDLINE.

2. Từ bao nhiêu bài báo ban đầu, tác giả đã sàng lọc được 16 nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống?

Ban đầu, tác giả tìm kiếm được 122 bài báo về thuốc hóa dược và 477 bài báo về hợp chất tự nhiên (tổng cộng 599 bài). Sau khi lọc bài báo toàn văn tiếng Anh trên người, còn lại 102 bài về thuốc và 376 bài về hợp chất tự nhiên (trong đó lọc được 13 thử nghiệm lâm sàng). Tiếp tục rà soát tiêu đề và tóm tắt, còn lại 42 bài về thuốc và 8 bài về hợp chất tự nhiên. Sau khi đọc toàn văn 55 bài báo tiềm năng và loại bỏ 39 bài không thỏa mãn tiêu chuẩn, tác giả đã chọn ra chính xác 16 bài báo để đưa vào tổng quan hệ thống.

3. Những bệnh lý nền nào xuất hiện phổ biến nhất ở bệnh nhân COVID-19 trong các nghiên cứu được tổng hợp?

Theo số liệu thống kê từ 16 nghiên cứu trong khóa luận, bệnh lý mắc kèm phổ biến nhất ở bệnh nhân COVID-19 là tăng lipid máu (chiếm gần 25%), đứng thứ hai là bệnh đái tháo đường (khoảng 20,5%), tiếp theo là các bệnh lý tim mạch (chiếm 7,7%), bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) và hen phế quản (chiếm 4,2%).

4. Những chế phẩm hoặc hợp chất tự nhiên nào đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng của khóa luận?

Trong 16 nghiên cứu được phân tích, có 7 công trình đánh giá các hợp chất tự nhiên và bài thuốc y học cổ truyền, bao gồm: hạt thì là đen Nigella sativa (chứa hoạt chất chính thymoquinone), công thức thảo dược AYUSH-64 (Ấn Độ), viên nang Liên hoa thanh ôn (Lianhuaqingwen), thuốc Hoắc hương chính khí (Huo Xiang Zhengqi), viên nang Bổ phế hoạt huyết (Bufei Huoxue), hợp chất Squalene (tiền chất của sterol và terpenoid), và chiết xuất flavonoid hyoscyamoside từ cây Hyoscyamus niger.

5. Hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam nêu phác đồ liều dùng của Remdesivir và Tocilizumab như thế nào trong văn bản khóa luận?

Theo bảng hướng dẫn của Bộ Y tế trích dẫn trong khóa luận:

• Remdesivir: Người $\ge$ 12 tuổi và cân nặng > 40kg dùng ngày đầu 200mg, các ngày sau 100mg/ngày, truyền tĩnh mạch 1 lần trong 5 ngày; không dùng đơn độc mà phải phối hợp thêm corticoid; thận trọng và chưa có dữ liệu đầy đủ cho phụ nữ mang thai hoặc nuôi con bằng sữa mẹ.
• Tocilizumab: Người có cân nặng $\ge$ 30kg dùng liều 8 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 60 phút (tối đa 800mg); người < 30kg dùng liều 12 mg/kg; không dùng đơn độc mà phối hợp với dexamethasone 6mg hoặc corticoid tương đương; sau 8 giờ nếu không cải thiện có thể dùng liều thứ 2.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thị Khánh đã thực hiện một tổng quan hệ thống công phu, chuẩn mực dựa trên dữ liệu PubMed/MEDLINE nhằm làm rõ hiệu quả của các nhóm thuốc hóa dược và hợp chất tự nhiên trong điều trị COVID-19 tính đến tháng 5 năm 2022. Công trình đã phân tích chi tiết dữ liệu lâm sàng từ 16 nghiên cứu quốc tế, làm nổi bật đặc điểm dịch tễ bệnh nhân, tần suất các bệnh lý nền chuyển hóa và tim mạch, đồng thời tổng hợp các phác đồ điều trị then chốt. Đây là tài liệu khoa học có giá trị tham khảo rõ ràng, phản ánh trung thực thực trạng nghiên cứu dược lý lâm sàng phòng chống đại dịch tại thời điểm thực hiện.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 – TỔNG QUAN 1. Tổng quan hệ thống 1. Khái niệm Tổng quan hệ thống ( systematic reviews) là thực hiện quá trình tìm kiếm, tập hợp, đánh giá, phân tích và đối chiếu tất cả bằng chứng thực tế thích hợp với các tiêu chuẩn được định trước để trả lời một câu hỏi nghiên cứu cụ thể. Tổng quan hệ thống sử dụng các phương pháp đầy đủ, phù hợp, hạn chế sai sót đến mức tối thiểu và có hệ thống chi tiết để tập hợp và phân tích được đầy đủ nhất những bằng chứng đáng tin cậy cho các quyết định[27].

Các bước tiến hành tổng quan hệ thống được thực hiện một cách rõ ràng, chuẩn tắc nhằm giảm thiểu sự thiên vị, sai lệch do nhận định chủ quan chủ quan của người làm nghiên cứu, do đó cung cấp kết quả tin cậy hơn so với tổng quan truyền thống[64]. Theo tổ chức Cochrane, các đặc điểm chính của phương pháp tổng quan hệ thống bao gồm[27]: - Mục tiêu rõ ràng với các tiêu chuẩn lựa chọn nghiên cứu đưa vào xem xét được xây dựng từ đầu; - Phương pháp tường minh và có tính tin cậy, lặp lại được; - Chiến lược tìm kiếm hệ thống nhằm xác định tất cả các nghiên cứu hợp lệ; - Đánh giá chất lượng của kết quả các nghiên cứu; - Trính bày một cách hệ thống, tổng hợp kết quả và đặc điểm của các nghiên cứu. Tổng quan hệ thống là một bằng chứng khoa học có độ tin cậy cao, sử dụng phương pháp rõ ràng để tối thiểu hóa sai lệch. Thông tin tổng hợp từ tổng quan hệ thống giúp cán bộ y tế, các nhà nghiên cứu và các nhà quản lý đưa ra kết luận và quyết định hợp lý, đúng đắn hơn.

Nhu cầu tổng quan tài liệu theo cách có hệ thống trở nên cần thiết hơn bao giờ hết, nhất là trong thời đại bùng nổ thông tin như hiện nay. Tổng quan hệ thống, nhất là tổng quan hệ thống dựa trên thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, hiện được coi là đỉnh của tháp bằng chứng trong nghiên cứu khoa học. Quy trình thực hiện Tổng quan hệ thống Các bước tiến hành cho một quy trình tổng quan hệ thống như sau[50, 51]: Bước 1: Thiết lập câu hỏi nghiên cứu Vấn đề cần giải quyết trong tổng quan hệ thống thường được cụ thể hóa bằng câu hỏi rõ ràng trước khi bắt đầu tổng quan. Câu hỏi nghiên cứu có thể được diễn đạt dưới dạng mọt câu hỏi tự do hoặc được các nhà nghiên cứu cụ thể hóa dưới dạng cấu trúc PICOS ( quần thể nghiên cứu, yếu tố can thiệp, đối chứng, tiêu chí đầu ra và thiết kế nghiên cứu).

Tuy nhiên không phải vấn đề nghiên cứu nào cũng được định sẵn đầy đủ các yếu tố theo cấu trúc. Cấu hỏi nghiên cứu giúp xác định rõ ràng mục tiêu nghiên cứu. Bước 2: Tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu liên quan Các nhà nghiên cứu tiến hành tìm kiếm nghiên cứu dựa trên nhiều nguồn, bao gồm cả nguồn thông tin điện tử và bản in, không giới hạn ngôn ngữ, với mục đích tìm được tất cả các bằng chứng có liên quan. Tiêu chuẩn lựa chọn xuất phát trực tiếp từ câu hỏi nghiên cứu và được cụ thể hóa, lý do lựa chọn và loại trừ được ghi chép lại.

Bước 3: Đánh giá chất lượng nghiên cứu Đánh giá chất lượng các nghiên cứu được thực hiện ở từng bước tổng quan và đóng vai trò rất quan trọng. Lựa chọn nghiên cứu, đánh giá mức độ đồng nhất của các nghiên cứu để quyết định phân tích tổng hợp các kết quả hay đánh giá độ mạnh của kết luận cuois cùng phụ thuộc rất lớn vào bước đánh giá này. Bước 4: Tóm tắt và tổng hợp kết quả Ở bước này, các nhà nghiên cứu tổng hợp dữ liệu từ các nghiên cứu, khảo sát sự khác biệt giữa các nghiên cứu và nếu có thể, tiến hành goppj các nghiên cứu lại trong phân tích gộp. Phân tích gộp là một phần không bắt buộc phải có trong tổng quan hệ thống.

Trong trường hợp có sự khác biệt quá lớn giữa các nghiên cứu, không thể gộp chung các nghiên cứu với nhau được. Bước 5: Phiên giải những phát hiện của nghiên cứu Đây là bước cuối cùng trong tổng quan hệ thống. Bước này giúp phiên giải ý nghĩa và đưa ra kết luận của tổng quan. Các nhà nghiên cứu cần xem xét tất cả các nguy cơ sai số liên quan, như sự thiên vị trong công bố kết quả.

4 Luan van Đánh giá mức độ bất đồng nhất giữa các nghiên cứu giúp quyết định thông tin tổng hợp có đáng tin cậy không. Nếu không, sử dụng bằng chứng được ghi nhận từ những nghiên cứu chất lượng cao để đưa ra kết luận. Bất kỳ khuyến cáo nào được đưa ra cũng nên tính điểm độ mạnh bằng chứng. Ưu nhược điểm của phương pháp tổng quan hệ thống: Ưu điểm: Phương pháp rõ ràng, hạn chế sự thiên vị, rút ra kết luận đáng tin cậy và chính xác, dễ dàng cung cấp thông tin cho các nhà cung cấp dịch vụ y tế và các nhà nghiên cứu.

Tổng quan hệ thống sử dụng can thiệp có hiệu quả kịp thời, nâng cao tính nhất quán của các kết quả và đưa ra câu hỏi nghiên cứu trong tương lai. Nhược điểm: Chất lượng báo cáo các tổng quan hệ thống khác nhau, làm hạn chế đánh giá của người đọc về điểm mạnh và điểm yếu của các tổng quan đó. Mặc dù tổng quan hệ thống và phân tích gộp được xem là bằng chứng tốt nhất để trả lời câu hỏi nghiên cứu nhưng vẫn có một sai sót như sự lựa chọn các nghiên cứu, sự không đồng nhất, mất thông tin về đầu ra quan trọng, mâu thuẫn với thực nghiệm và trùng lặp xuất bản. Tổng quan về bệnh COVID - 19 1.

Định nghĩa COVID-19 ( bệnh virus corona 2019) là một bệnh truyền nhiễm do virus SARS-CoV-2 gây ra. SARS-CoV-2 lây trực tiếp từ người sang người qua đường hô hấp (qua giọt bắn là chủ yếu) và qua tiếp xúc với các vật dụng bị ô nhiễm. SARS-CoV- 2 cũng có khả năng lây truyền qua khí dung ở trong những không gian kín, đông người và thông gió hạn chế hoặc nơi có nhiều thao tác tạo khí dung như trong các cơ sở điều trị [1, 3]. Phổ bệnh của COVID-19 đa dạng từ người nhiễm không có triệu chứng, có các triệu chứng nhẹ cho tới những biểu hiện bệnh lý nặng như viêm phổi nặng, hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) nhiễm khuẩn huyết suy chức năng đa cơ quan và tử vong.

Người cao tuổi, người có bệnh mạn 5 Luan van tính hay suy giảm miễn dịch, hoặc có đồng nhiễm hay bội nhiễm các căn khác như vi khuẩn, nấm sẽ có nguy cơ diễn biến nặng nhiều hơn[1]. Các biện pháp phòng bệnh chính là tiêm phòng vaccin, phát hiện sớm để cách ly ca bệnh và đảm bảo trang bị phòng hộ cá nhân cho người có nguy cơ phơi nhiễm. Virus SARS – CoV-2 Virus Corona rất phổ biến ở cả người và động vật. Virus có vỏ bọc (enveloped virus) gồm một sợi RNA dương bản (+).

Hầu hết các virus hoàn chỉnh có hình cầu với các protein gai (spike glycoprotein, còn gọi là S protein) gắn trên vỏ ngoài. Ngoài ra, virus còn có các protein cấu trúc khác bao gồm protein Envelope (E), Matrix (M) và Nucleocapsid (N). Protein S chịu trách nhiệm liên kết với tế bào vật chủ và là thụ thể để virus xâm nhập vào tế bào. Các protein M, E và N là một phần của nucleocapsid của các hạt virus.

Bộ gen của virus corona là bộ gen lớn nhất trong số các virus RNA, bao gồm các vùng: vùng 5’UTR, khung đọc mở, vùng 3’UTR và cuối cùng là đuôi-poly (A). Dịch tễ 6 Luan van Xác suất lây nhiễm SARS-CoV-2 là một hàm của thời gian và mức độ tiếp xúc gần giữa các trường hợp chưa có miễn dịch. Các yếu tố sau là chất xúc tác cho các ổ dịch bùng phát[2]: 1. Tại nhà Tỷ lệ lây nhiễm tại nhà trải rộng (từ 11% đến 19%) trong ba nghiên cứu.

Một nhóm nghiên cứu lưu ý rằng những người tiếp xúc trong gia đình và những người đi di chuyển cùng chuyến với người mắc Covid 19 có nguy cơ lây nhiễm cao gấp 6 đến 7 lần so với những người tiếp xúc gần khác và trẻ em cũng dễ bị mắc bệnh như người lớn. Trong một nghiên cứu khác, có 32,4% người tiếp xúc sống cùng nhà của 35 ca bệnh khởi phát (48 trong tổng số 148) đã bị mắc bệnh ; tuy nhiên tỷ lệ phần trăm này dựa trên giả thiết tất cả các ca bệnh thứ cấp đều đã bị mắc bởi ca bệnh đầu tiên. Trong hộ gia đình, tỷ lệ lây nhiễm có thể đạt tới 75% hay cao hơn. Nơi làm việc Từ đầu tháng 1 năm 2020, đã có bằng chứng cho thấy SARS-CoV-2 lây truyền trong các cuộc hội thảo và các cuộc họp của công ty.

Tiếp đó, một ổ dịch SARs-CoV-2 đã được báo cáo tại một tổng đài chăm sóc khách hàng, với 94 trong số tổng 216 nhân viên làm việc cùng tầng đã bị mắc bệnh, nghĩa là tỷ suất tấn công là 43,5%. Khi xuất hiện một cá nhân bị mắc bệnh, nơi làm việc có thể khuếch đại nghiêm trọng sự lây nhiễm ở các ổ dịch bùng phát tại địa phương. Bệnh viện và các trung tâm chăm sóc sức khỏe Bệnh viện là môi trường thuận lợi để phát tán virus SARS-CoV-2. Trong một số trường hợp, các bệnh viện thậm chí có thể là ổ dịch chính, vì sự lây nhiễm nhanh chóng từ bệnh nhân nhiễm, tạo điều kiện truyền bệnh cho nhân viên y tế và bệnh nhân không bị mắc bệnh.

6 tuần đầu tiên của dịch bệnh ở Trung Quốc ghi nhận 1.716 trường hợp mắc bệnh được xác nhận bằng xét nghiệm a nucleic là các nhân viên y tế và có ít nhất 5 người chết (0,3%). Một nghiên cứu từ bệnh viện báo cáo rằng virus có mặt rộng rãi trong không khí và trên bề mặt vật thể ở các khoa hồi sức tích cực (ICU) và các khoa phòng khác, gợi ý nguy cơ lây nhiễm cao cho nhân viên y tế. Sự lây nhiễm là lớn hơn tại ICUs. Virus được tìm thấy trên sàn nhà, chuột máy tính, thùng rác, tay vịn và trong không khí cách bệnh nhân khoảng 4 m.Việc thực 7 Luan van thi nghiêm ngặt các biện pháp kiểm soát lây nhiễm và sàng lọc nhân viên bệnh viện sẽ là các biện pháp quan trọng đối phó với các đợt COVID-19 trong tương lai.