CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Bệnh đái tháo đường 1. Khái niệm Đái tháo đường là một hội chứng bao gồm những rối loạn không đồng nhất với biểu hiện là tăng đường huyết và rối loạn dung nạp glucose do thiếu insulin, giảm hiệu quả của insulin hoặc cả hai yếu tố này [1]. Việc tăng glucose mạn tính trong thời gian dài sẽ dẫn đến những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protide, lipid và gây tổn thương cho nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt là tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh [2].
Bệnh đái tháo đường là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong không chỉ ở Việt Nam mà trên toàn thế giới, đòi hỏi cần được chẩn đoán sớm, phát hiện và điều trị kịp thời để xây dựng phác đồ điều trị giúp bảo vệ sức khỏe và cải thiện chất lượng cuộc sống. Phân loại Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2022, ĐTĐ được chia thành bốn loại sau đây [3]: ➢ ĐTĐ tuýp 1: do tế bào tự miễn bị phá hủy, thường dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối, bao gồm cả bệnh đái tháo đường tự phát tiềm ẩn ở người trưởng thành. Hiện nay vẫn chưa có phương pháp điều trị triệt để, bệnh nhân phải tiêm insulin suốt đời. ➢ ĐTĐ tuýp 2: nguyên nhân là do tình trạng kháng insulin và suy giảm chức năng tiết insulin của tế bào tuyến tụy.
➢ ĐTĐ thai kỳ: được chẩn đoán vào giai đoạn thứ hai hoặc thứ ba của thai kỳ, trước đó không có dấu hiệu rõ ràng của bệnh ĐTĐ. ➢ ĐTĐ do các nguyên nhân khác: bao gồm hội chứng ĐTĐ đơn gen, bệnh của tuyến tụy ngoại tiết, bệnh nội tiết, hoặc do thuốc, hóa chất như sử dụng glucocorticoid, điều trị HIV/AIDS, hoặc sau khi cấy ghép nội tạng. Bệnh Đái tháo đường tuýp 2 Bệnh ĐTĐ tuýp 2, hay còn gọi là “bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin”, chiếm từ 90 – 95% tổng số người mắc bệnh đái tháo đường [3]. Có nhiều nguyên nhân dẫn đến bệnh đái tháo đường tuýp 2, trong đó sự đề kháng insulin và suy giảm chức năng bài tiết insulin là hai yếu tố chủ yếu [4].
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, cơ chế kháng insulin bao gồm sự rối loạn chức năng của các thụ thể insulin, sự không ổn định của con đường truyền tín hiệu từ thụ thể và những bất thường trong quá trình vận chuyển hoặc chuyển hóa glucose [5]. Một số tình trạng sinh lý, bệnh lý và yếu tố môi trường cũng góp phần lớn trong cơ chế phát sinh bệnh ĐTĐ tuýp 2 như béo phì, thai kỳ, bệnh cấp tính, ít luyện tập thể thao, tuổi cao,… Phần lớn các bệnh nhân mắc đái tháo đường tuýp 2 bị thừa cân hoặc béo phì. Việc thừa cân sẽ dẫn đến tình trạng kháng insulin ở một mức độ nào đó [3]. Ở người béo phì, nồng độ acid béo tự do trong máu cao sẽ ức chế cạnh tranh với glucose, từ đó gây ra tình trạng kháng insulin [5].
Tăng acid béo tự do còn ức chế trực tiếp quá trình gắn insulin với các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào và hoạt động của insulin tại tế bào gan [6]. Khi nồng độ glucose huyết tăng, insulin sẽ được bài tiết nhiều hơn để kiểm soát nồng độ glucose. Tuy nhiên, nếu glucose huyết vẫn tiếp tục tăng cao, thì khả năng bài tiết insulin của tuyến tụy sẽ không thể đáp ứng kịp. Việc tăng đường huyết quá mức sẽ dẫn đến suy giảm chức năng của tế bào và hậu quả là tế bào giảm tiết insulin [6].
Các biến chứng của bệnh ĐTĐ Bệnh ĐTĐ là bệnh đe dọa đến tính mạng và gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm. Theo Hiệp hội ĐTĐ quốc tế, ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 4 hoặc thứ 5 tại các quốc gia phát triển và đang được coi là một đại dịch ở các nước đang phát triển. Khoảng 50% bệnh nhân ĐTĐ gặp phải các biến chứng như bệnh mạch vành, tim mạch, đột quỵ, bệnh lý thần kinh do ĐTĐ, cắt đoạn chi, suy thận, và mù lòa. Những biến chứng này dẫn đến tình trạng tàn tật và giảm tuổi thọ [7].
Đối với các biến chứng mạn tính, người bệnh cần được kiểm tra sức khỏe thường xuyên. Bệnh thận do ĐTĐ cần được đánh giá albumin niệu và mức lọc cầu thận ít nhất một lần 2 mỗi năm. Bệnh lý võng mạc do ĐTĐ cũng cần được khám mắt toàn diện và đo thị lực định kỳ hằng năm để kiểm soát tiến triển của bệnh và giảm nguy cơ mù lòa [4]. Tóm lại, các biến chứng do bệnh ĐTĐ gây ra sẽ ảnh hưởng đáng kể đến sức khỏe và chất lượng cuộc sống của người bệnh.
Nếu không được điều trị tích cực, các biến chứng này có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng. Khái quát về acarbose Acarbose là thuốc điều trị đái tháo đường với chất chuyển hóa hữu cơ pseudo- oligosaccharide có tác dụng ức chế thuận nghịch -glucosidase và tuyến tụy dưới dạng hợp chất enzyme tiêu hóa. Các hợp chất có thể được tìm thấy trong Actinophanes sp. một họ chi của sinh vật Micromonosporacae.
Các enzyme chuyển hóa oligosaccharide thành glucose và monosaccharide ở ruột non của động vật có vú, sự ức chế này làm giảm đường huyết sau mỗi bữa ăn mà không làm tăng insulin máu hoặc kháng insulin [8]. Nó cũng tạo điều kiện chữa lành những vết thương [9], giảm các biến chứng của bệnh đái tháo đường bao gồm HbA1c, tryglyceride huyết thanh và nồng độ chylomicron sau bữa ăn [10]. Cấu trúc hóa học của acarbose được thể hình ở Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của acarbose Như vậy, acarbose được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh đái tháo đường tuýp 2, giúp ổn định lượng đường trong máu của bệnh nhân. Theo đó, nó có thể được sử dụng riêng 3 lẻ hoặc kết hợp với insulin trong thuốc điều trị đái tháo đường.
Acarbose là một thành phần quan trọng trong điều trị bệnh đái tháo đường tuýp 2 và nó đã được sử dụng rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới từ những năm 1990. Đây là một trong những sản phẩm thành công mới nhất được phân lập từ các chất chuyển hóa thứ cấp của vi khuẩn được giới thiệu trên thị trường dược phẩm toàn cầu [11]. Tính đến nay, acarbose đã được khai thác hơn ba thập kỷ kể từ năm 1990 và sản xuất số lượng lớn từ Actinoplanes sp. Trong môi trường lên men Actinoplanes sp.
của acarbose chúng cũng là chất nền của protein, glucose, maltose và các dẫn xuất acarbose. Hiệu suất loại bỏ glucose và maltose sẽ hỗ trợ tạo ra acarbose với độ tinh khiết cao. Hoạt động ức chế tăng đường huyết là kết quả của sự ức chế cạnh tranh thuận nghịch của -amylase tuyến tụy và enzyme glycolytic trong màng ruột kết. Quá trình tiêu hóa thức ăn gây ra lượng đường trong máu đã giảm do việc giữ acarbose trong quá trình tiêu hóa carbohydrate ở ruột non.
Kết quả là, thuốc điều trị đái tháo đường có tác dụng giảm đường huyết sau ăn và nồng độ insulin trong huyết tương [12]. Khái quát về -glucosidase và chất ức chế -glucosidase 1.20) là một nhóm các enzyme, như maltase, glucoinvertase, glucosidosucrase, maltase–glucoamylase, -glucopyranosidase, -D-glucosidase, -glucoside hydrolase, -1,4-glucosidase, -D-glucoside glucohydrolase. -Glucosidase là một exohydrolase điển hình, xúc tác phản ứng thủy phân liên kết -1,4-glycoside ở đầu tận cùng không khử của carbohydrate giải phóng các phân tử -D-glucose. Chất nền đặc trưng của -glucosidase là các disaccharide, oligosaccharide, các aryl- và alkyl--glucopyranoside khác [13].
-Glucosidase là một trong những enzyme thuộc lớp glucoside hydrolase (GH), là một lớp các enzyme thường tách các liên kết glycoside giữa hai phân tử carbohydrate (một trong những liên kết mạnh nhất được tìm thấy ở các polymer tự nhiên). Khả năng phân cắt các liên kết glycoside của enzyme nhanh hơn 1017 lần so với phản ứng không có enzyme xúc tác [14]. 4 Khi thức ăn được cơ thể hấp thụ, các carbohydrate trong thức ăn được thủy phân thành những phân tử đường nhỏ hơn nhờ các enzyme ở ruột non. Quá trình này yêu cầu tụy tạng phải tiết ra -amylase dùng để phân hủy các phân tử carbohydrate lớn thành các oligosaccharide.
Tiếp theo, -glucosidase ở màng ruột non tiếp tục phân giải oligosaccharide thành các phân tử đường nhỏ hơn nữa trước khi thẩm thấu vào máu [15]. Cơ chế hoạt động của -glucosidase Carbohydrate là chất dinh dưỡng đa lượng chính trong chế độ ăn của con người. Khi thức ăn được đưa vào cơ thể, các phân tử carbohydrate bị thủy phân thành các phân tử đường đơn bởi hệ enzyme ở ruột non. Cụ thể, sau khi nguồn carbohydrate này đi vào cơ thể sẽ được -amylase ở tuyến tụy và -glucosidase ở ruột non tiết ra, tiếp tục bị thủy phân thành những phân tử glucose nhỏ hơn rồi thẩm thấu vào máu [13].
Chất ức chế -glucosidase Chất ức chế -glucosidase (-glucosidase inhibitors – AGIs) là các chất làm chậm quá trình hấp thụ carbohydrate từ ruột non, giúp giảm lượng đường trong máu sau bữa ăn. Hầu hết các AGIs có thể gắn vào vị trí liên kết carbohydrate của -glucosidase vì chúng có cấu trúc tương tự disaccharide hoặc oligosaccharide. Phức hợp này có ái lực mạnh hơn so với phức hợp carbohydrate-glucosidase, gây ức chế cạnh tranh, làm cho hoạt động của -glucosidase trong niêm mạc ruột non bị ức chế. Carbohydrate không được hấp thụ trong đường ruột có thể bị thủy phân từ từ ở tá tràng, hỗng tràng, và hồi tràng, và từ đó làm chậm quá trình hấp thụ glucose [16].
Các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng các loại thuốc AGIs điển hình như acarbose, voglibose, và miglitol, có thể tăng cường tiết GLP-1 (glucagon-like peptide-1), giúp giảm cảm giác thèm ăn [16]. Acarbose làm chậm quá trình tiêu hóa carbohydrate bằng cách ức chế -glucosidase ở ruột non, dẫn đến làm giảm đường huyết sau khi ăn. Tuy nhiên acarbose thường gây các tác dụng phụ không mong muốn như đầy bụng, tiêu chảy, buồn nôn,…[17]. Vì thế, việc nghiên cứu và phát triển các AGIs mới có thể cải thiện hiệu quả điều trị đái tháo đường tuýp 2.
Hiện nay, chất ức chế -glucosidase được tìm thấy ở nhiều loại sinh vật khác nhau, trong đó nguồn gốc từ thực vật là phổ biến nhất. Khái quát về chalcone và chalconoid Chalcone là một hợp chất hữu cơ có công thức phân tử là C15H12O và được biết đến với tên gọi khác là 1,3-diphenyl-2-propen-1-one. Hợp chất này có hai vòng thơm liên kết với nhau thông qua hệ thống cầu nối gồm 3 carbon: , và carbonyl bất bão hòa. Chalcone có trong tự nhiên thường tồn tại ở dạng rắn kết tinh và có nhiều màu sắc khác nhau.
Hòa tan tốt trong alcohol, dung dịch acid, kiềm cũng như các dung môi hữu cơ khác như acetone, chloroform và dichloromethane. Chalcone trải qua các phản ứng đồng phân hóa để tạo ra flavonoid.