Chương 1 TỔNG QUAN 1. Bệnh zona: căn nguyên, cơ chế bệnh sinh, lâm sàng Zona (Herpes Zoster) là bệnh hay gặp trong số các bệnh da do virus, do Varicella Zoster virus (VZV) gây nên. Bệnh chiếm từ 10-20% dân số, có thể gặp vào bất kỳ mùa nào trong năm và chỉ ở những cá thể đã bị nhiễm VZV trước đó [13]. Có khoảng 10-20% người trưởng thành có khả năng bị zona trong đời [13], trong khi đó tỷ lệ này ở người trên 85 tuổi là 50% [1].
VZV rất nhạy cảm với nhiệt độ, bị bất hoạt ở nhiệt độ từ 56-60 độ C và khi lớp vỏ bị phá vỡ. Vật chủ duy nhất của VZV là con người. Một số động vật nhỏ như chuột lang và chuột có thể nhiễm virus nhưng không thể mắc bệnh zona và được sử dụng để nghiên cứu virus trong giai đoạn tiềm ẩn [14].1 Các yếu tố liên quan đến bệnh zona 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh Hàng năm, ở châu Âu và Bắc Mỹ, cứ 1000 người thì có 1,5-3 người bị zona ở các lứa tuổi, trong khi tỷ lệ này ở người trên 60 tuổi là 7-11‰ [1]. Ở Mỹ, mỗi năm có hơn 1 triệu người bị zona, trong đó hơn một nửa là người trên 60 tuổi [15], [16].
Tuổi Zona có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng hay gặp nhất ở người lớn tuổi, đặc biệt trên 50 tuổi, do sự suy giảm chức năng miễn dịch của lympho bào T. Zona ở trẻ em rất hiếm gặp. Một nghiên cứu ở Anh cho kết quả tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ dưới 10 tuổi là 0,74‰; 2,5‰ ở người lớn từ 20-50 tuổi và 7,8‰ ở người già trên 60 tuổi [17]. Giới Theo Jeffrey I.
Cohen, nguy cơ mắc bệnh cao hơn ở nữ giới, đặc biệt trong nhóm bệnh nhân cao tuổi [15]. Chủng tộc Người da trắng cũng có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn (3,4%) so với nhóm người Mỹ gốc Phi (1,4%. Tình trạng miễn dịch Những người bị suy giảm miễn dịch có nguy cơ mắc bệnh cao hơn 20- 100 lần người bình thường. Tỷ lệ VZV tái hoạt hóa ở bệnh nhân huyết thanh HIV dương tính là 3%, trong khi ở nhóm huyết thanh âm tính là 0,2% [18].
Liên quan với bệnh thủy đậu Nguy cơ bị zona ở những người từng bị thủy đậu là 25-30% [19]. Zona khó lây hơn thủy đậu, tuy nhiên virus từ tổn thương da có thể lây bằng tiếp xúc trực tiếp hoặc qua các giọt bắn và gây bệnh thủy đậu ở những người chưa từng bị nhiễm trước đó. Tỷ lệ người tiếp xúc với bệnh nhân zona bị tiến triển thành thủy đậu là 15%, trong khi tỷ lệ này ở bệnh thủy đậu là 70% [20]. Khi một bệnh nhi nhiễm VZV, VZV sẽ tiềm ẩn tại hạch giao cảm, vì vậy, việc tiêm phòng thủy đậu cho trẻ em cũng làm tăng nguy cơ bị zona sau này.
Việc tiêm phòng thủy đậu làm giảm tỷ lệ mắc thủy đậu, tuy nhiên tỷ lệ zona tăng lên do người có tuổi không có miễn dịch với VZV [20], [21]. Các yếu tố vi lượng Một số nghiên cứu cho thấy, sự thiếu hụt các yếu tố vi lượng như vitamin A, C, D, E, B12, sắt, kẽm và canxi ion làm giảm chức năng miễn dịch tế bào, làm tăng nguy cơ mắc bệnh zona [22]. Các yếu tố khác Các sang chấn về tâm lý, thể lực qua cơ chế thần kinh thể dịch làm giảm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào nên cũng làm tăng nguy cơ virus tái hoạt hóa [18], [23]. Căn nguyên Varicella Zoster Virus (VZV) là một trong 8 loại virus Herpes gây bệnh ở người (Human Herpes Virus- HHV), thuộc nhóm Alpha herpes virus [24].
Năm 1944, Goodpasture và Anderson đã phát hiện các tế bào đa nhân khổng lồ trong các tổn thương phỏng nước của bệnh nhân zona và VZV được Weler và Stoddard phân lập và nuôi cấy vào năm 1953 [25],[26]. VZV có đường kính 80-120 nm, trọng lượng phân tử 80000 [28]. Chuỗi DNA xoắn kép được bao trong hình khối 20 mặt mà lớp vỏ capsid được mã hóa bởi ORF 20, 21, 23, 33, 40, 41. Lớp vỏ capsid lại được bao quanh bởi lớp áo mỏng ranh giới không rõ, được tạo bởi các protein có chức năng điều hòa, được mã hóa bởi ORF 9-12.
Lớp ngoài cùng là lớp vỏ lipid có nguồn gốc từ màng tế bào liên kết khăng khít với glycoprotein của virus [29]. VZV là virus nhỏ nhất trong họ Human herpes virus với cấu trúc gen tương tự của Herpes simplex virus (HSV). VZV sản xuất hơn 6 loại glycoprotein như gB, gC, gE, gH và gL bộc lộ trên màng tế bào trong giai đoạn virus sao chép. Protein gE có nhiều nhất trong các tế bào nhiễm virus, là 6 protein trình diện phần Fc với IgG.
Protein gB có nhiệm vụ trung hòa kháng thể, gH giúp virus lan truyền từ tế bào sang tế bào. Lớp vỏ lipid có rất nhiều glycoprotein bao bọc lấy các protein vốn có vai trò trong việc virus tái bản trong tế bào. Cấu trúc này giúp virus tiềm ẩn trong cơ thể người mà không bị hệ thống miễn dịch phát hiện. Hình 1: Cấu trúc virus VZV [30] 1.
Cơ chế bệnh sinh Theo Agut (1991), VZV lây truyền qua đường hô hấp, nhân lên ở đó và được các lympho bào vận chuyển đến hệ liên võng nội mô rồi xâm nhập vào máu sau 5 ngày, gây nhiễm virus huyết lần đầu. Virus sẽ khu trú ở gan, lách, rồi được tung vào máu gây nhiễm virus huyết lần 2 và gây bệnh thuỷ đậu. Thời gian ủ bệnh trung bình từ 10 đến 21 ngày sau khi tiếp xúc với virus [24]. Khi tổn thương ngoài da cuối cùng đóng vảy là lúc bệnh không còn khả năng lây lan [28].
7 Hình 2: Cơ chế sinh bệnh học của varicella zoster virus [30] Song song với việc gây tổn thương da, virus sẽ theo các đầu mút của các dây thần kinh cảm giác di chuyển hướng tâm đến các hạch giao cảm và tiềm ẩn ở đó hàng năm. Khi gặp điều kiện thuận lợi: tuổi cao, suy giảm miễn dịch…, virus tái hoạt hóa và gây bệnh zona. Tổn thương zona hay gặp nhất ở những vùng mà tổn thương thủy đậu xuất hiện với số lượng nhiều nhất, đó là nhánh mắt của dây thần kinh tam thoa, và thần kinh liên sườn ngực T1 đến thắt lưng L2 [1], [2]. 8 VZV xâm nhập vào biểu mô đường hô hấp, đến hạch hạnh nhân và nhân lên ở đó, sau đó đến các tế bào T.
Tế bào T mang virus đến tổ chức da, sau đó theo các sợi trục đến nhân của các tế bào thần kinh và tiềm ẩn ở đó. VZV gắn với màng tế bào, cởi bỏ lớp áo protein và hợp nhất với tế bào và DNA của virus sẽ xâm nhập vào nhân tế bào. Tại thời điểm này, các gen tức thì sẽ được sản xuất, sau đó là gen sớm và các gen muộn. Lúc này, lớp vỏ capsid mới sẽ lại lắp ráp với DNA của virus và di chuyển ra khỏi nhân tế bào theo hình thức nảy chồi.
Cuối cùng lớp áo ngoài sẽ bao lấy lớp trong và virus được vận chuyển ra khỏi tế bào [30]. Hình 3: Sơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh zona [1] Trong thực nghiệm, người ta thấy VZV có thể thâm nhập vào cả tế bào thần kinh và tế bào khác (tế bào Schwann và tế bào hình sao). Khi có tình trạng suy giảm miễn dịch, VZV được tái hoạt động sẽ gây bệnh zona (Herpes Zoster). Virus sẽ nhân lên tại hạch giao cảm, gây nên tình trạng thâm nhiễm và hoại tử tế bào thần kinh, là lúc bắt đầu triệu chứng đau ở 9 bệnh nhân.
Sau đó, virus di chuyển ly tâm theo dây thần kinh cảm giác, gây viêm dây thần kinh và đến da, gây tổn thương da. Một số trường hợp thâm nhiễm viêm có thể lan sang cả các tế bào vận động ở sừng trước và rễ trước hạch, gây nên triệu chứng liệt khu trú cùng lúc với tổn thương da bắt đầu mọc. Tổn thương da khoanh vùng tương ứng với hạch giao cảm mà virus tiềm ẩn [31]. Bệnh nhân zona đang tiến triển khi làm xét nghiệm rễ sau hạch cạnh sống lưng có hiện tượng xuất huyết, phù nề, thâm nhiễm tế bào lympho, và có sự đứt gãy hình thái của các tế bào thần kinh và một số tế bào khác.
Đôi khi sự thâm nhiễm và hoại tử còn lan sang cả các tế bào sừng trước gây viêm tủy sống và ảnh hưởng đến chức năng vận động [14]. VZV gây tổn thương các tế bào thần kinh cảm giác tại vùng da bị bệnh, bám vào những sợi thần kinh có Myelin có đường kính lớn, làm huỷ bao Myelin, gây tổn thương đường dẫn truyền cảm giác vào của xung động thần kinh. Như vậy triệu chứng đau trong và sau zona là do căn nguyên thần kinh. Trong các trường hợp zona nặng, virus không chỉ xâm nhập vào các sợi thần kinh mà còn vào cả các tổ chức nông và sâu dưới da, để lại sẹo sâu ở vùng tổn thương và là nguyên nhân làm tăng thêm tổn thương thần kinh, và dẫn truyền xung động.
Ngoài ra, nhiễm trùng lan rộng càng làm các chất trung gian hóa học như histamine, bradikynin được giải phóng nhiều hơn. Các chất hóa học này tự bản thân nó cũng gây nên triệu chứng đau. Giai đoạn tiềm ẩn VZV tiềm ẩn trong các tế bào thần kinh ở dây thần kinh sọ, rễ sau hạch và các hạch giao cảm. Trong giai đoạn tiềm ẩn, gen 63 chiếm tỷ lệ nhiều nhất.
Đây là protein sớm tức thì được mã hóa bởi khung 63, là protein đầu tiên phát hiện được ở hạch giao cảm trong giai đoạn này [27]. Cơ chế bệnh sinh của đau Đau là triệu chứng chính trong zona. 89% bệnh nhân có triệu chứng đau. Đau có thể có trước tổn thương da và kéo dài kể cả sau khi tổn thương da đã khỏi.
84% bệnh nhân đau trước khi có tổn thương da [2]. Tổn thương thần kinh ngoại vi và các tế bào thần kinh ở hạch giao cảm gây nên triệu chứng đau. Nhiễm trùng ngoài da càng làm tăng cảm giác đau tại chỗ. Các axit amin và neuropeptide được giải phóng trong giai đoạn tiền triệu và giai đoạn bệnh toàn phát sẽ gây tổn thương dây thần kinh cảm giác và mất kiểm soát của các neuron trung gian ở sừng sau tủy sống, gây ra sự tăng cảm và tăng đáp ứng với kích thích đau.
Đó là hậu quả của sự phá hủy neuron do quá trình viêm và giải phóng các cytokine [31]. Hiện tượng dị cảm (allodynia) và tăng cảm (hyperalgesia) là do sự tăng cảm trung tâm (central sensitization) và do thay đổi ở sừng sau tủy sống, căn nguyên do các cảm thụ đau bị kích thích.