CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. FELODIPIN VÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ FELODIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI 1. Công thức hóa học - Công thức cấu tạo: - Công thức phân tử: C18H19Cl2NO4 - Khối lượng phân tử (MW): 384,25 - Tên khoa học: () Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylat [1]. Tính chất lý hóa Felodipin (FE) ở dạng bột tinh thể màu vàng nhạt đến vàng; rất ít tan trong nước, tan trong aceton, methanol; điểm nóng chảy 145 °C [2], [3].
Trong Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), FE thuộc phân nhóm 2 gồm các chất ít tan trong nước và thấm tốt, hệ số log P 4,36 [3], [4]. Phương pháp định lượng Theo Dược điển Mỹ (USP) 36 [1], định lượng FE trong nguyên liệu và viên giải phóng (GP) kéo dài bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với cột kích thước 150 x 4,6 mm, hạt nhồi 5 m, detector UV, pha động là hỗn hợp acetonitril - methanol - dung dịch đệm phosphat pH 3 0,05 (2 : 1 : 2) với tốc độ dòng 1 mL/phút. Đa số nghiên cứu định lượng FE trong các chế phẩm bằng phương pháp HPLC pha đảo, sử dụng cột C18 kích thước 250 x 4,6 mm [5], [6], [7], [8] hoặc cột C8 kích thước 150 x 4,6 mm [9] với hạt nhồi 5 m. Pha động thường là hỗn luan an 4 hợp acetonitril với các dung môi khác như nước [6], [7] hoặc amoni acetat [8] hay nước và methanol [9] với tốc độ dòng duy trì 1 mL/phút.
Dược động học - Hấp thu: FE hấp thu 98 - 100 % qua đường tiêu hoá sau khi uống nhưng chuyển hóa bước đầu qua gan, sinh khả dụng (SKD) khoảng 10 - 25 %. Tốc độ hấp thu tăng lên khi uống thuốc vào bữa ăn, nồng độ tối đa trong máu tăng lên tới 60 % khi uống cùng bữa ăn có lượng carbohydrat và chất béo cao. Nồng độ đỉnh trong huyết tương (HT) đạt được sau khi uống 2 - 5 giờ (dạng GP ngay) [10], [11]. - Phân bố: Khoảng 99 % FE trong máu liên kết với protein, chủ yếu là albumin.
Thể tích phân bố là 10 L/kg [3], [10], [11]. - Chuyển hóa: FE chuyển hoá mạnh qua gan thành các chất chuyển hóa không hoạt tính [10]. - Thải trừ: Thải trừ chủ yếu (khoảng 70 %) dưới dạng các chất chuyển hoá qua nước tiểu, phần chưa chuyển hoá đào thải qua phân. Thời gian bán thải (t1/2) là 11 - 16 giờ.
Độ thanh thải 0,8 L/phút. Không có nguy cơ tích lũy thuốc đáng kể khi điều trị lâu dài [3], [10], [11]. Tác dụng dược lý FE là một chất chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn lọc thuộc dẫn chất 1,4 - dihydropyridin. Ở nồng độ thấp, FE ức chế calci đi vào tế bào cơ trơn bằng cách tác động đến kênh calci chậm, dẫn đến tác dụng giãn mạch gây hạ huyết áp.
Do tính chất chọn lọc cao đối với cơ trơn thành tiểu động mạch nên FE ở liều điều trị không gây tác dụng trực tiếp đến tim, đặc biệt đến tính co bóp cơ tim hoặc tính dẫn truyền. FE có tác dụng chống đau thắt ngực nhờ cải thiện cân bằng giữa cung và cầu oxy cho cơ tim, giảm sức cản động mạch vành và chống co thắt động mạch vành. FE không giữ nước và muối khi điều trị lâu dài, không ảnh hưởng đến chuyển hoá glucid và lipid [10]. Chỉ định, liều dùng và cách dùng * Chỉ định và liều dùng: - Điều trị tăng huyết áp: Liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày, liều duy luan an 5 trì là 2,5 - 10 mg/ngày.
Liều cần điều chỉnh theo đáp ứng của người bệnh và sự dung nạp thuốc sau khoảng 2 tuần sử dụng. - Dự phòng đau thắt ngực ổn định: Khởi đầu 5 mg/ngày, tăng lên 10 mg/ngày nếu cần [2], [10]. * Chống chỉ định: Quá mẫn với dihydropyridin, nhồi máu cơ tim cấp (trong vòng 1 tháng), suy tim mất bù hoặc chưa kiểm soát được, đau thắt ngực không ổn định, các biệt dược chứa dầu thầu dầu khi bị tắc ruột [10]. Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài của felodipin Bảng 1.
Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài của felodipin Nước sản Chế phẩm Hàm lượng Dạng bào chế Hãng sản xuất xuất Viên nén bao phim Korea United Felodil ER 5 mg Hàn Quốc GP kéo dài Pharm. Felodipin Stada Viên nén bao phim Liên doanh Stada 5 mg Việt Nam 5mg retard GP kéo dài - Việt Nam Viên GP Vellpharm Felutam CR 5 mg Việt Nam có kiểm soát Việt Nam Viên nén bao phim Flodicar MR 5 mg Pymepharco Việt Nam GP kéo dài Viên nén bao phim Liên doanh Hasan Mibeplen 5 mg Việt Nam tác dụng kéo dài - Dermapharm Viên nén Plendil 5 mg AstraZeneca AB Thụy Điển GP kéo dài FE 5 mg, Viên nén Plendil Plus metoprolol AstraZeneca AB Thụy Điển GP kéo dài succinat 47,5 mg 1. Các nghiên cứu bào chế felodipin tác dụng kéo dài Hệ cốt là dạng bào chế ít phức tạp nhất để đạt được GP có kiểm soát vì có thể sản xuất với quy trình và thiết bị thông thường, ứng dụng được cho các dược chất (DC) có hàm lượng từ thấp đến cao với tính chất lý hóa khác nhau [12]. Đa số nghiên cứu bào chế viên FE GP kéo dài hệ cốt thân nước sử dụng polymer thân nước có khả năng trương nở là hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) với độ nhớt khác nhau làm polymer kiểm soát GP: Hệ cốt FE được bào chế bằng phương luan an 6 pháp dập thẳng, sử dụng các polymer HPMC (E4MCR và K100M) và polyethylen oxyd (PEO) để kéo dài GP, kết quả cho thấy công thức tối ưu chứa 41,7 % E4MCR GP kéo dài FE in vitro lên đến 10 giờ tương tự như viên đối chiếu Plendil với hệ số tương đồng 2 = 68,28 [13]; Viên nén FE GP kéo dài được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với các HPMC có độ nhớt khác nhau, kết quả cho thấy công thức chứa 26,6 % E4MCR và 9,4% E15LV đạt yêu cầu về chỉ tiêu độ hòa tan theo USP và có đồ thị hòa tan được coi là giống viên đối chiếu Plendil với hệ số 2 = 80,08 [14]; Viên nén FE dạng cốt bao phim GP kéo dài bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt với các HPMC có độ nhớt khác nhau, sử dụng chất diện hoạt Cremophor RH40 làm tăng độ tan của FE, nghiên cứu đã lựa chọn được công thức chứa 44,1 % Methocel E50 Premium có hệ số 2 = 83,5 so với viên đối chiếu Plendil để nâng cấp quy trình [15].
Do FE được hấp thu ở phần trên của ruột non và có độ tan cao hơn trong môi trường acid nên Talukdar A. và cộng sự [16] đã phát triển hệ cốt lưu tại dạ dày dạng viên nổi sủi bọt, sử dụng kết hợp polymer ưa nước HPMC và polymer kỵ nước Carbopol để GP có kiểm soát FE ở đầu ruột non trong 12 giờ, giúp cải thiện độ tan và SKD, đồng thời tạo điều kiện hấp thu tối đa DC và giảm tác dụng không mong muốn gây kích ứng dạ dày, buồn nôn của FE.và cộng sự [17] đã phát triển viên nén GP có kiểm soát chứa FE bằng cách tăng độ tan trong nước của FE với poloxamer và sử dụng polymer trương nở Carbopol làm vật liệu tạo cốt, giúp GP có kiểm soát FE trong 24 giờ đầu gần như theo động học bậc không khi hàm lượng Carbopol tăng đến 5 hoặc 10 %. và cộng sự [18] đã bào chế viên nén dạng cốt sử dụng polymer tổng hợp từ tinh bột là tinh bột - urê - borat giúp GP DC chậm và kéo dài trên 24 giờ theo động học bậc không với hiệu quả kéo dài GP tốt hơn HPMC và natri carboxy methylcellulose. Trong khi đó, Kumar S.
và cộng sự [19] lại phát triển viên FE GP có kiểm soát hệ cốt không thân nước bào chế với các polymer kỵ nước như glyceryl monostearat và sáp Carnauba bằng phương pháp dập thẳng, mang lại hiệu quả kéo dài GP tới 24 giờ. Nghiên cứu GP thuốc có kiểm soát hiện nay tập trung vào việc bào chế hệ luan an 7 nano hoặc hệ vi tiểu phân đồng nhất có kích thước và hình dạng định trước với hàm lượng DC cao [20], ví dụ như: Hệ vi tiểu phân đồng nhất có kích thước định sẵn bào chế bằng phương pháp mẫu hydrogel, sử dụng polymer phân hủy sinh học là poly (lactic-co-glycolic) acid [20]; hệ nano poly (lactic-co-glycolic) acid bào chế bằng kỹ thuật bốc hơi dung môi từ nhũ tương đơn [21]; hệ nano tự nhũ hóa sử dụng lượng dầu propylen glycol dicaprylocaprat khác nhau với chất diện hoạt là Cremophor, chất đồng diện hoạt glyceryl mono và dicaprat nhằm cải thiện tốc độ hòa tan của FE, sau đó bao màng kỵ nước để kéo dài GP [22]. Bên cạnh đó, các nghiên cứu bào chế dạng tác dụng kéo dài của FE còn tập trung phát triển hệ bình chứa đa đơn vị kết hợp lợi thế của các chế phẩm đa đơn vị với khả năng điều chỉnh GP DC của hệ màng bao polyme. và cộng sự đã thiết kế hệ GP kéo dài loại bình chứa của FE dưới dạng pellet nạp hệ phân tán rắn của FE với PVP [23] hoặc hạt nạp FE [24] bao màng EC và dùng HPMC độ nhớt thấp làm chất tạo lỗ bằng phương pháp bao tầng sôi để kiểm soát GP DC trong 12 giờ.
Tuy nhiên, hệ cốt và bình chứa có hạn chế là SKD thay đổi do các yếu tố sinh lý khác nhau như thức ăn, pH và nhu động đường tiêu hóa [25], [26]. Trong khi đó, hệ phân phối thuốc theo cơ chế thẩm thấu sử dụng áp suất thẩm thấu (ASTT) làm động lực GP nên GP thuốc có thể được kiểm soát ở tốc độ hằng định với ưu điểm là độc lập với thành phần và điều kiện thủy động học của môi trường, giảm thiểu ảnh hưởng của thức ăn [27], [28]. BƠM THẨM THẤU KÉO - ĐẨY 1. Tổng quan về hệ thẩm thấu dùng đường uống 1.
Khái niệm Thẩm thấu là quá trình chuyển động của các phân tử chất tan từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao hơn qua một màng bán thấm. Sự chênh lệch áp suất hai bên màng đồng thời với việc di chuyển của chất tan qua màng được định nghĩa là ASTT. Hệ thẩm thấu là hệ phân phối thuốc sử dụng các nguyên tắc của ASTT để kiểm soát GP DC [29], [30], [31]. Phân loại Hệ thẩm thấu dùng đường uống có thể phân loại dựa theo cấu tạo, gồm: - Bơm thẩm thấu một khoang: EOP.
- Bơm thẩm thấu đa khoang: Bơm thẩm thấu kéo - đẩy (Push - pull osmotic pump - PPOP), bơm thẩm thấu có khoang thứ hai không giãn nở (Osmotic pump with non expanding second chamber).