## Tổng quan nghiên cứu

Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid quan trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA). Tại Việt Nam, việc sử dụng vancomycin trên bệnh nhân nhi gặp nhiều thách thức do đặc điểm dược động học khác biệt so với người lớn và phạm vi điều trị hẹp của thuốc. Năm 2020, các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ đã cập nhật hướng dẫn giám sát điều trị vancomycin dựa trên chỉ số diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC/MIC) thay vì chỉ dựa vào nồng độ đáy (Ctrough). Nghiên cứu này được thực hiện tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An, một bệnh viện hạng I với quy mô 1200 giường, nhằm triển khai và đánh giá hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes trên bệnh nhân nhi. 

Mục tiêu chính của nghiên cứu gồm: (1) phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên AUC theo Bayes; (2) phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC trong lần định lượng đầu tiên. Nghiên cứu thu thập dữ liệu từ 260 bệnh nhân nhi điều trị nội trú từ 1 tháng đến 16 tuổi, sử dụng ít nhất 3 liều vancomycin truyền tĩnh mạch và có ít nhất một kết quả định lượng nồng độ vancomycin trong máu, trong khoảng thời gian từ 01/06/2021 đến 30/06/2022. Kết quả nghiên cứu góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính của vancomycin trên bệnh nhân nhi, đồng thời hỗ trợ xây dựng quy trình TDM phù hợp tại các cơ sở y tế Việt Nam.

## Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

### Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

- **Dược động học quần thể (popPK):** Mô hình mô tả sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của vancomycin trên quần thể bệnh nhân nhi, giúp dự đoán nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều cá thể hóa.
- **Dược lực học (PD) và chỉ số PK/PD:** AUC24h/MIC được xác định là chỉ số phản ánh tốt nhất hiệu quả diệt khuẩn của vancomycin, với mục tiêu AUC từ 400 đến 600 mg.h/L để đảm bảo hiệu quả và hạn chế độc tính.
- **Ước đoán Bayesian:** Phương pháp ước tính AUC dựa trên dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ thuốc đo được, cho phép hiệu chỉnh liều nhanh chóng và chính xác chỉ với một hoặc hai mẫu máu.
- **Tiêu chuẩn KDIGO 2012:** Đánh giá mức độ tổn thương thận cấp liên quan đến độc tính vancomycin.
- **Phân tích hồi quy logistic và Bayesian Model Average (BMA):** Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC trong lần định lượng đầu tiên.

Các khái niệm chính bao gồm: AUC (Area Under the Curve), MIC (Minimum Inhibitory Concentration), Ctrough (nồng độ đáy), popPK, Bayesian forecasting, tổn thương thận cấp (AKI), và tăng thanh thải thận (ARC).

### Phương pháp nghiên cứu

- **Thiết kế nghiên cứu:** Nghiên cứu hồi cứu, thu thập dữ liệu từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An trong khoảng thời gian từ 01/06/2021 đến 30/06/2022.
- **Cỡ mẫu:** 260 bệnh nhân nhi thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn (điều trị nội trú, từ 1 tháng đến 16 tuổi, dùng ≥3 liều vancomycin truyền tĩnh mạch, có ít nhất 1 kết quả định lượng nồng độ vancomycin).
- **Phương pháp chọn mẫu:** Lựa chọn theo tiêu chuẩn bao gồm và loại trừ, loại trừ bệnh nhân dùng vancomycin dự phòng phẫu thuật, lọc máu hoặc thiếu thông tin.
- **Thu thập dữ liệu:** Dữ liệu được trích xuất từ hệ thống quản lý báo cáo điện tử và hồ sơ bệnh án, bao gồm thông tin nhân khẩu, đặc điểm bệnh lý, liều dùng, kết quả TDM, biến cố bất lợi và kết quả điều trị.
- **Phân tích số liệu:** Sử dụng phần mềm SPSS 25 và R để mô tả thống kê, kiểm định phân phối chuẩn, phân tích hồi quy logistic và BMA nhằm xác định các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC.
- **Quy trình giám sát nồng độ thuốc:** Áp dụng phương pháp ước đoán Bayesian qua phần mềm SmartDoseAI, lấy mẫu máu trước liều thứ 4 hoặc thứ 6 tùy chức năng thận, hiệu chỉnh liều dựa trên mục tiêu AUC 400-600 mg.h/L.
- **Đánh giá mô hình:** So sánh giá trị nồng độ dự đoán và thực đo qua biểu đồ Bland-Altman, đánh giá độ lệch và độ chính xác của mô hình popPK và ước đoán Bayesian.

## Kết quả nghiên cứu và thảo luận

### Những phát hiện chính

- **Đặc điểm bệnh nhân:** Trung vị tuổi 1,6 năm, 60% là nam, cân nặng trung vị 10 kg. 13,5% bệnh nhân có tăng thanh thải thận (eGFR ≥ 130 mL/phút/1,73m²). Nhiễm khuẩn hô hấp chiếm 43,1%, nhiễm khuẩn huyết 24,2%. Thuốc đồng thời phổ biến gồm aminoglycosid (16,5%), NSAIDs (7,7%), furosemid (6,5%).
- **Sử dụng vancomycin:** Liều duy trì ban đầu trung bình 56,4 mg/kg/ngày, sau hiệu chỉnh tăng lên 68,5 mg/kg/ngày. Thời gian điều trị trung vị 11 ngày. Dung môi chủ yếu NaCl 0,9% với nồng độ pha trung bình 3,7 mg/mL, thời gian truyền trung bình 1,4 giờ.
- **Kết quả TDM:** Tổng số 379 mẫu định lượng, trung bình 1,5 lần/mỗi bệnh nhân. Ctrough lần đầu trung vị 8,1 mg/L, AUC lần đầu trung vị 412 mg.h/L, với 50% bệnh nhân đạt đích AUC. Sau hiệu chỉnh liều lần 1, tỷ lệ đạt đích AUC tăng lên 65,9%, tổng cộng 74,2% bệnh nhân có ít nhất một lần đạt đích AUC.
- **Biến cố bất lợi:** 1,9% bệnh nhân xuất hiện tổn thương thận cấp mức độ 1, không có mức độ 2 hoặc 3. Phản ứng khi truyền vancomycin xảy ra ở 8,8% bệnh nhân, đều ở mức độ không nghiêm trọng và cải thiện sau điều chỉnh.
- **Đánh giá mô hình:** Sai số mô hình popPK ban đầu là 29,95%, giảm xuống -5,89% sau hiệu chỉnh Bayesian. Độ chính xác cải thiện từ 56,88% xuống 36,05%. Biểu đồ Bland-Altman cho thấy sự tương đồng cao giữa giá trị dự đoán và thực đo sau hiệu chỉnh.

### Thảo luận kết quả

Kết quả cho thấy việc áp dụng giám sát nồng độ vancomycin dựa trên AUC theo ước đoán Bayesian giúp nâng cao tỷ lệ bệnh nhân đạt đích điều trị, đồng thời giảm thiểu nguy cơ độc tính thận so với phương pháp giám sát truyền thống dựa trên nồng độ đáy. Tỷ lệ đạt đích AUC tăng từ 50% lên gần 66% sau lần hiệu chỉnh đầu tiên, tương tự các nghiên cứu trong nước và quốc tế. Việc sử dụng phần mềm SmartDoseAI hỗ trợ hiệu chỉnh liều nhanh chóng, phù hợp với đặc điểm dược động học biến thiên lớn ở bệnh nhân nhi.

Biến cố tổn thương thận cấp và phản ứng khi truyền thuốc được kiểm soát tốt, với tỷ lệ thấp và mức độ nhẹ, cho thấy quy trình giám sát và điều chỉnh liều an toàn. Các yếu tố như tăng thanh thải thận, nhiễm khuẩn huyết, liều duy trì thấp hơn 60 mg/kg/ngày và chức năng thận suy giảm được xác định ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC, phù hợp với các báo cáo trước đây.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ phân bố AUC theo các nhóm bệnh nhân, bảng so sánh tỷ lệ đạt đích AUC trước và sau hiệu chỉnh, cũng như biểu đồ Bland-Altman thể hiện độ chính xác mô hình. Kết quả nghiên cứu góp phần củng cố vai trò của TDM vancomycin theo AUC/MIC và phương pháp Bayesian trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam.

## Đề xuất và khuyến nghị

- **Triển khai rộng rãi phương pháp TDM theo AUC/MIC:** Áp dụng phương pháp ước đoán Bayesian trong giám sát nồng độ vancomycin tại các bệnh viện nhi để nâng cao hiệu quả điều trị và giảm độc tính, với mục tiêu đạt tỷ lệ ≥ 70% bệnh nhân đạt đích AUC trong vòng 1 năm.
- **Đào tạo và nâng cao năng lực cho đội ngũ dược sĩ lâm sàng:** Tổ chức các khóa đào tạo chuyên sâu về dược động học, dược lực học và sử dụng phần mềm hỗ trợ Bayesian cho cán bộ y tế, đảm bảo thực hiện hiệu quả quy trình TDM.
- **Xây dựng và cập nhật hướng dẫn sử dụng vancomycin phù hợp:** Phối hợp với các cơ quan quản lý y tế để ban hành hướng dẫn quốc gia về giám sát điều trị vancomycin theo AUC, phù hợp với đặc điểm bệnh nhân Việt Nam.
- **Tăng cường phối hợp liên chuyên ngành:** Thiết lập quy trình phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng trong theo dõi, lấy mẫu và điều chỉnh liều vancomycin, đảm bảo tính liên tục và chính xác của TDM.
- **Nghiên cứu mở rộng và ứng dụng công nghệ mới:** Khuyến khích nghiên cứu sâu hơn về các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học vancomycin ở trẻ em, đồng thời ứng dụng công nghệ AI và Big Data để tối ưu hóa mô hình dự đoán liều.

## Đối tượng nên tham khảo luận văn

- **Dược sĩ lâm sàng và nhân viên y tế tại bệnh viện nhi:** Nâng cao kiến thức và kỹ năng trong giám sát điều trị vancomycin, áp dụng phương pháp Bayesian để cá thể hóa liều dùng, giảm thiểu biến cố bất lợi.
- **Bác sĩ nhi khoa và chuyên gia truyền nhiễm:** Hiểu rõ về đặc điểm dược động học, dược lực học của vancomycin trên trẻ em, từ đó đưa ra quyết định điều trị chính xác và hiệu quả.
- **Nhà quản lý y tế và cơ quan hoạch định chính sách:** Sử dụng kết quả nghiên cứu để xây dựng chính sách, hướng dẫn sử dụng kháng sinh hợp lý, nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe nhi khoa.
- **Nhà nghiên cứu và sinh viên chuyên ngành dược lý, dược lâm sàng:** Tham khảo phương pháp nghiên cứu, mô hình phân tích và kết quả thực tiễn để phát triển các nghiên cứu tiếp theo về TDM và cá thể hóa điều trị.

## Câu hỏi thường gặp

1. **Tại sao cần giám sát nồng độ vancomycin trên bệnh nhân nhi?**  
Giám sát giúp đảm bảo liều dùng đạt hiệu quả điều trị, tránh độc tính, đặc biệt do dược động học vancomycin biến thiên lớn ở trẻ em.

2. **Phương pháp ước đoán Bayesian có ưu điểm gì?**  
Chỉ cần lấy 1-2 mẫu máu, cho phép hiệu chỉnh liều nhanh chóng, chính xác, phù hợp với bệnh nhân nhi và các trường hợp chức năng thận thay đổi.

3. **Mục tiêu AUC/MIC của vancomycin là bao nhiêu?**  
Mục tiêu AUC24h/MIC từ 400 đến 600 mg.h/L được khuyến cáo để đạt hiệu quả diệt khuẩn và hạn chế độc tính thận.

4. **Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC sau hiệu chỉnh liều là bao nhiêu?**  
Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ đạt đích AUC tăng từ 50% lên 65,9% sau lần hiệu chỉnh liều đầu tiên.

5. **Biến cố bất lợi thường gặp khi dùng vancomycin là gì?**  
Độc tính thận và phản ứng khi truyền thuốc là phổ biến, tuy nhiên tỷ lệ biến cố nặng thấp và có thể kiểm soát bằng giám sát và điều chỉnh liều.

## Kết luận

- Nghiên cứu triển khai thành công phương pháp hiệu chỉnh liều vancomycin dựa trên giám sát nồng độ thuốc trong máu theo AUC ước đoán Bayesian trên bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An.  
- Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC tăng đáng kể sau hiệu chỉnh liều, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính.  
- Mô hình dược động học quần thể và phương pháp Bayesian cho kết quả dự đoán chính xác, phù hợp với đặc điểm bệnh nhân nhi Việt Nam.  
- Các yếu tố như tăng thanh thải thận, nhiễm khuẩn huyết và liều duy trì ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC, cần được lưu ý trong thực hành lâm sàng.  
- Đề xuất mở rộng áp dụng phương pháp TDM theo AUC, đào tạo nhân lực và xây dựng hướng dẫn quốc gia để nâng cao chất lượng điều trị vancomycin cho bệnh nhân nhi.  

Hành động tiếp theo là triển khai đào tạo, hoàn thiện quy trình TDM và nghiên cứu mở rộng để tối ưu hóa cá thể hóa liều vancomycin tại các cơ sở y tế trong nước.