ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin là kháng sinh quan trọng được sử dụng trên lâm sàng trong điều trị các nhiễm khuẩn gây ra bởi các chủng vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) trên cả đối tượng người lớn và trẻ em [24]. Xu hướng gia tăng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vancomycin với sự xuất hiện của các chủng tụ cầu vàng đề kháng trung gian (VISA) và các chủng tụ cầu vàng đề kháng vancomycin (VRSA) đang là thách thức trong việc tối ưu hóa chế độ liều nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và khả năng đạt mục tiêu PK/PD của thuốc [49]. Bên cạnh đó, vancomycin là kháng sinh có phạm vi điều trị hẹp với tác dụng không mong muốn điển hình trên thận và thính giác. Đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân nhi với các thông số dược động học có sự khác biệt rõ rệt so với đối tượng người trưởng thành, việc cá thể hóa liều dùng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị cũng như giảm thiểu nguy cơ gặp độc tính của thuốc là thực sự cần thiết.
Trong đó, giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ thuốc trong máu (TDM) là phương pháp tiếp cận được ưu tiên ứng dụng rộng rãi nhằm giải quyết vấn đề này trên thực hành lâm sàng. Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An là bệnh viện hạng I, với quy mô 1200 giường bệnh, nơi tập trung nhiều bệnh nhân nhi nhiễm khuẩn, do đó việc tối ưu sử dụng kháng sinh trong đó có vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và hạn chế nguy cơ gặp biến cố bất lợi là vấn đề rất được quan tâm tại bệnh viện. Hiện nay, bệnh viện đã thực hành triển khai quy trình giám sát điều trị vancomycin thông qua nồng độ đáy (Ctrough) [3], dựa trên hướng dẫn năm 2009 của các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (IDSA-ASHP-SIDP) [98]. Tuy nhiên, năm 2020 các hiệp hội chuyên môn Hoa Kỳ (IDSA-ASHP-PIDS-SIDP) đã ban hành hướng dẫn đồng thuận cập nhật về TDM vancomycin thông qua chỉ số diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trên nồng độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) [97].
Việc tính toán giá trị AUC được ưu tiên tiếp cận theo 1 phương pháp Bayes, với ưu điểm chỉ cần lấy một mẫu đo nồng độ vancomycin trong máu. Do đó, để có cơ sở rà soát điều chỉnh hướng dẫn phù hợp với quần thể bệnh nhân tại bệnh viện và các khuyến cáo mới trên thế giới, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu triển khai hiệu chỉnh liều vancomycin thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An” với 2 mục tiêu: 1. Phân tích đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu chỉnh liều vancomycin trên bệnh nhân nhi tại Bệnh viện Sản Nhi Nghệ An thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu dựa trên AUC theo ước đoán Bayes. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích AUC ở lần định lượng đầu tiên khi áp dụng TDM theo Bayes.
Tổng quan về kháng sinh Vancomycin Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid, được phân lập lần đầu từ chủng nấm Streptomyces orientalis vào năm 1957 bởi nhà hóa học E. Vào năm 1958, trong bối cảnh gia tăng các chủng Staphylococci kháng thuốc, vancomycin đã được FDA phê duyệt sử dụng do hợp chất đầu tiên được tìm thấy có hiệu quả kháng khuẩn cao trên Staphylococci [79], [96]. Thời gian đầu, các sản phẩm chứa vancomycin được sản xuất theo phương pháp lên men và thường lẫn một lượng lớn tạp chất (lên tới 70%), dẫn tới gây ra nhiều tác dụng không mong muốn trên thần kinh và trên thận [96]. Cùng với sự phát triển của kỹ thuật sản xuất, các tạp chất được xử lý, nâng cao độ tinh khiết của chế phẩm, vancomycin lại được sử dụng rộng rãi trở lại từ những năm 1980 [24].
Về cấu trúc phân tử, vancomycin có cấu trúc 3 vòng với 7 chuỗi peptid cấu thành và gắn với một phân tử disaccharide của vancosamine và glucose (Hình 1. Phân tử khối của vancomycin là 1485 g/mol (dưới dạng muối chlorid), cao hơn so với các kháng sinh khác như nhóm β-lactam và xấp xỉ phân tử khối của teicoplanin, daptomycin [18], [96]. Cấu trúc hóa học của vancomycin [18] 3 1. Đặc điểm dược động học Hấp thu: Do đặc tính thân nước và khối lượng phân tử lớn, vancomycin rất khó được hấp thu theo cơ chế khuếch tán thụ động [99].
Sinh khả dụng đường uống của vancomycin đạt dưới 10% nên chỉ được chỉ định đường uống cho trường hợp điều trị viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile [42]. Vancomycin dùng đường tiêm bắp gây đau, thậm chí có thể gây hoại tử chỗ tiêm nên chủ yếu dùng đường tĩnh mạch để đạt tác dụng toàn thân [42]. Phân bố: Cũng do tính thân nước, vancomycin phân bố rộng rãi vào hầu hết các khoang của cơ thể, đặc biệt là ở trẻ em do tỷ lệ nước trong cơ thể cao [28]. Thể tích phân bố (Vd) của thuốc ở trẻ em dao động từ 0,26 – 1,05 L/kg, cao hơn và dao động lớn hơn thể tích phân bố trên bệnh nhân người lớn (0,4 – 1,0 L/kg) [80], [99].
Khả năng phân bố của thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại mô, tình trạng viêm tại mô nhiễm khuẩn và lượng dịch trong cơ thể [32]. Vancomycin có thể thấm tốt vào dịch ngoài màng tim, khoang màng phổi, các mô dưới da nhưng thấm rất kém vào các mô mỡ [99]. Thuốc phân bố kém vào dịch não tủy khi nồng độ thuốc trong dịch não tủy bằng 0 – 18% so với nồng độ trong máu (tương đương 0 – 3,45 mg/L); tuy nhiên khi có tình trạng viêm, tỷ lệ trên tăng lên mức 36 – 48% (tương đương 6,4 – 11,1 mg/L) [24]. Khả năng thấm vào phổi của vancomycin cũng tương đối hạn chế khi tỷ lệ nồng độ trong mô phổi so với nồng độ trong huyết tương chỉ đạt 25% [35].
Thuốc đi qua hàng rào nhau thai và phân bố được vào máu cuống rốn [24]. Ở người trưởng thành, tỷ lệ gắn protein huyết tương của vancomycin đạt khoảng 55%, chủ yếu gắn với albumin và IgA. Ở trẻ em, tỷ lệ IgA thấp hơn, dẫn tới tỷ lệ gắn protein huyết tương thấp hơn và tỷ lệ thuốc ở dạng tự do trong máu cao hơn so với người lớn [12], [99]. Chuyển hóa và thải trừ: 4 Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể, khoảng 75 - 90% lượng thuốc được thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính [5], [28].
Do độ thanh thải vancomycin có tương quan tuyến tính với độ thanh thải creatinin, liều vancomycin được khuyến cáo hiệu chỉnh dựa trên chức năng thận của từng bệnh nhân [32]. Tỷ lệ thải trừ ngoài thận của vancomycin không quá 5%, do đó không cần thiết phải hiệu chỉnh liều thuốc theo chức năng gan [24], [32]. Ở bệnh nhân trưởng thành có chức năng thận bình thường, độ thanh thải vancomycin dao động từ 0,71 – 1,31 ml/phút/kg; thời gian bán thải của thuốc là khoảng 4 – 6 giờ [28]. Ở trẻ em, mức độ thanh thải và thời gian bán thải của thuốc thay đổi theo lứa tuổi.
Trẻ sơ sinh có chức năng thận chưa hoàn thiện nên có tốc độ thải trừ thuốc chậm và thời gian bán thải của vancomycin kéo dài: khoảng 5,9 – 9,8 giờ ở trẻ sinh thiếu tháng và khoảng 6,7 giờ ở trẻ sơ sinh đủ tháng. Từ sau 3 tháng tuổi, độ thanh thải thuốc tăng lên gấp đôi và thời gian bán thải rút ngắn xuống còn khoảng 4 giờ. Từ 4-8 tuổi, mức độ thanh thải vancomycin tiếp tục tăng và thời gian bán thải của thuốc rút ngắn xuống còn khoảng 2-3 giờ. Sau giai đoạn này, quá trình thải trừ vancomycin và thời gian bán thải tương tự và đạt giá trị như ở người lớn khi trẻ ở độ tuổi dậy thì (12 – 14 tuổi) [28], [32].
Đặc điểm dược lực học Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Hoạt tính diệt khuẩn của thuốc đạt hiệu quả cao nhất ở nồng độ gấp khoảng 3 - 5 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC); ở cao hơn mức nồng độ này tác dụng diệt khuẩn không trở nên nhanh hơn hay mạnh hơn [87], [99]. Cơ chế diệt khuẩn Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, với đích tác dụng là các đơn phân murein có thành phần chính là các peptidoglycan [87]. Vancomycin gắn ái lực cao với D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi 5 peptidoglycan, ức chế phản ứng translycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, dẫn đến ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào.
Vancomycin không có hiệu lực trên các chủng vi khuẩn Gram (-) do kích thước phân tử lớn làm thuốc khó xâm nhập được vào vách tế bào [37], [87]. Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn. Do vị trí tác dụng khác nhau, không có hiện tượng kháng chéo giữa vancomycin và các kháng sinh β-lactam dù cùng chung cơ chế ức chế tổng hợp vách [28]. Phổ tác dụng Vancomycin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn Gram dương kỵ khí và hiếu khí bao gồm: tụ cầu, đặc biệt là Staphylococcus aureus (bao gồm cả các chủng kháng methicillin MRSA), Staphylococcus epidermidis; Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes và một số chủng Streptococci nhóm B, nhưng chỉ có tác dụng kìm khuẩn với Streptococcus faecalis [28], [5].
Thuốc cũng có hoạt tính kìm khuẩn trên các chủng Enterococcus faecalis và Enterococcus faecium [99]. Vancomycin có tác dụng với cả Clostridium difficile và hầu hết các chủng Clostridia khác (trừ Clostridium ramosum) nhưng để tránh nguy cơ đề kháng, thuốc chỉ được dùng điều trị nhiễm khuẩn do Clostridium difficile khi không còn lựa chọn kháng sinh khác., Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., một số Lactobacilli và Listeria thường nhạy với vancomycin. Các chủng vi khuẩn Gram âm (ngoại trừ một số loài Neisseria spp.), Mycobacterium và nấm đều kháng tự nhiên với thuốc [28]. Cơ chế đề kháng - Cầu khuẩn ruột Enterococci Cầu khuẩn ruột Enterococci kháng vancomycin bằng cách thay đổi đích tác dụng D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactate hoặc D-alanyl-D-serine, làm giảm ái lực với glycopetide, dẫn đến giảm sự ức chế tổng hợp 6 peptidoglycan.
Đề kháng glycopeptid thường gặp nhất ở E. faecium (khoảng 80%), sau đó là E. Có 9 loại cầu khuẩn đường ruột kháng glycopeptid đã được mô tả, gồm VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM và VanN. Các chủng trên được đặt tên theo ligase xúc tác liên kết của hai acid amin cuối cùng hoặc các chất thay thế tiền chất peptidoglycan, ví dụ ligase d-Ala-d-Lac hoặc d- Ala-d-Ser.
VanA và VanB thường được ghi nhận khả năng kháng glycopeptid. Các chủng VanA có MIC cao với vancomycin và teicoplanin, trong khi các chủng VanB thường có MIC với vancomycin thấp hơn và thường nhạy cảm với teicoplanin.