Luận án về bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

Luận án nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng, cung cấp thông tin chi tiết về quy trình và hiệu quả điều trị.

• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược học
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Pellet Mesalamin Giải Phóng Tại Đại Tràng
• Loại tài liệu: Luận án
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. Công thức hóa học
• 2. Các phương pháp định lượng mesalamin
• 3. Dược lý và cơ chế tác dụng
• 4. Chống chỉ định
• 5. Tác dụng không mong muốn
• 6. Dạng thuốc và hàm lượng
• 7. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
• 8. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng
• 9. Đặc điểm sinh lý của đường tiêu hóa liên quan tới giải phóng và hấp thu của thuốc
• 10. Đặc điểm sinh lý của đại tràng
• 11. Đặc điểm sinh lý của đại tràng ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất
• 12. Sự hấp thu thuốc ở đại tràng
• 13. Các phương pháp sử dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng
• 14. Hệ bào chế phụ thuộc pH đường tiêu hóa
• 15. Hệ phụ thuộc thời gian
• 16. Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng
• 17. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
• 18. Đánh giá giải phóng in vitro
• 19. Đánh giá in vivo
• 20. Đánh giá in vivo thuốc trong đường tiêu hóa bằng phương pháp hình ảnh
• 21. Đánh giá sự hấp thu dược chất in vivo
• 22. Thành phần pellet
• 23. Phương pháp bào chế pellet
• 24. Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu
• 25. Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu
• 26. Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng tại đại tràng
• 27. Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng
• 2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
• 2.2. Thiết bị và dụng cụ
• 2.3. Thiết bị bào chế
• 2.4. Thiết bị và dụng cụ đánh giá
• 2.5. Động vật thí nghiệm
• 2.6. Địa điểm nghiên cứu
• 2.7. Nội dung nghiên cứu
• 2.8. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.9. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức
• 2.10. Nghiên cứu tính chất dược chất
• 2.11. Nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược
• 2.12. Phương pháp bào chế
• 2.13. Bào chế pellet nhân mesalamin
• 2.14. Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng
• 2.15. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức màng bao pellet giải phóng tại đại tràng
• 2.16. Phương pháp đánh giá
• 2.17. Thẩm định các phương pháp định lượng mesalamin
• 2.18. Đánh giá nghiên cứu tiền công thức
• 2.19. Đánh giá pellet nhân
• 2.20. Đánh giá pellet bao
• 2.21. Đánh giá viên nang cứng chứa pellet bao
• 2.22. Phương pháp đánh giá in vivo trên chó
• 2.23. Đánh giá sự dịch chuyển pellet in vivo trên chó bằng phương pháp hình ảnh X-quang
• 2.24. Đánh giá hấp thu in vivo trên chó
• 2.25. Xử lý số liệu
• 2.26. Dự đoán hấp thu mesalamin trong đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa pellet mesalamin bao bằng phần mềm GastroPlusTM
• 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN
• 3.2. Kết quả thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại UV-VIS
• 3.3. Kết quả thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
• 3.4. Tính phù hợp của hệ thống
• 3.5. Tính tuyến tính
• 3.6. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương chó bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ
• 3.7. Độ đặc hiệu – chọn lọc
• 3.8. Đường chuẩn và khoảng tuyến tính
• 3.9. Giới hạn định lượng dưới (LLOQ)
• 3.10. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp
• 3.11. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp khi pha loãng
• 3.12. Tỷ lệ thu hồi của phương pháp
• 3.13. Nghiên cứu độ ổn định của mẫu phân tích
• 3.14. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC
• 3.15. Nghiên cứu tính chất dược chất
• 3.16. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong các điều kiện khác nhau
• 3.17. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong môi trường có tác nhân oxi và tác nhân chống oxi hóa như dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C
• 3.18. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược
• 3.19. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
• 3.20. Xây dựng công thức pellet nhân bằng phương pháp đùn - tạo cầu
• 3.21. Xây dựng công thức pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng
• 3.22. Nghiên cứu màng bao chỉ chứa zein trong pellet bao giải phóng tại đại tràng
• 3.23. Nghiên cứu phối hợp zein với các tá dược kiểm soát giải phóng khác trong thành phần lớp bao
• 3.24. Nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện thử hòa tan đến khả năng kiểm soát giải phóng
• 3.25. Nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ bao film
• 3.26. Nghiên cứu cải thiện khả năng kiểm soát giải phóng ở điều kiện 2 của pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng
• 3.27. TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC MÀNG BAO PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
• 3.28. Thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa
• 3.29. Xác định công thức màng bao pellet tối ưu
• 3.30. NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MÔ 2 KG PELLET NHÂN / MẺ BAO
• 3.31. Mô tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng
• 3.32. Tóm tắt quy trình bào chế
• 3.33. Kiểm soát quy trình bào chế viên mesalamin giải phóng tại đại tràng
• 3.34. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình bào chế
• 3.35. Lựa chọn các thông số kiểm soát
• 3.36. Quá trình lấy mẫu
• 3.37. Kết quả thẩm định
• 3.38. Kiểm soát tính lặp lại của quy trình sản xuất dựa trên kết quả kiểm nghiệm thành phẩm
• 3.39. Đánh giá kết quả:
• 3.40. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
• 3.41. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở
• 3.42. Đánh giá độ ổn định
• 3.43. Theo dõi tính chất
• 3.44. Theo dõi hàm lượng
• 3.45. Tuổi thọ dự đoán bằng phương pháp ngoại suy theo phần mềm Minitab 17
• 3.46. SỰ DỊCH CHUYỂN PELLET IN VIVO TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHÓ BẰNG CHỤP X-QUANG
• 3.47. NGHIÊN CỨU SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TRÊN CHÓ THÍ NGHIỆM
• 3.48. NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
• 3.49. Nghiên cứu tiền công thức
• 3.50. Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin
• 3.51. Phương pháp bào chế pellet nhân
• 3.52. Biện pháp tăng tốc độ hòa tan của mesalamin sau thời gian Tlag
• 3.53. Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng
• 3.54. Phương pháp bao pellet mesalamin
• 3.55. Công thức màng bao
• 3.56. Nghiên cứu tối ưu hóa màng bao
• 3.57. NÂNG CẤP QUY MÔ
• 3.58. TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH
• 3.59. Tiêu chuẩn cơ sở viên mesalamin giải phóng tại đại tràng
• 3.60. Độ ổn định pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng
• 3.61. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO
• 3.62. Đánh giá độ hòa tan in vitro
• 3.63. Đánh giá sự dịch chuyển thuốc in vivo trong đường tiêu hóa chó
• 3.64. Đánh giá sự hấp thu thuốc in vivo trên chó
• NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
• KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC PHỤ LỤC
• 1. PHỤ LỤC 1. MỘT SỐ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN
• 2. PHỤ LỤC 2. MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG VÀ TỐI ƯU CÔNG THỨC
• 3. PHỤ LỤC 3. MỘT SỐ DỮ LIỆU VỀ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ VÀ DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ
• 4. PHỤ LỤC 4. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
• 5. PHỤ LỤC 5. MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về mesalamin và bào chế pellet

Mesalamin, hay còn gọi là 5-aminosalicylic acid (5-ASA), là một loại thuốc kháng viêm được sử dụng chủ yếu trong điều trị viêm đại tràng. Bào chế thuốc là một quá trình quan trọng nhằm đảm bảo dược chất được giải phóng hiệu quả tại vị trí tác dụng. Việc phát triển pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng nhằm tăng cường hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Các dạng bào chế thông thường thường dẫn đến việc dược chất bị chuyển hóa trước khi đến được đại tràng, do đó, việc nghiên cứu và phát triển dạng bào chế mới là cần thiết. Theo nghiên cứu, việc sử dụng công nghệ bào chế hiện đại có thể cải thiện đáng kể khả năng giải phóng và hấp thu của mesalamin tại đại tràng. Điều này không chỉ giúp tăng cường hiệu quả điều trị mà còn cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Nghiên cứu này sẽ tập trung vào việc xây dựng công thức và quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng, nhằm tối ưu hóa khả năng hấp thu và hiệu quả điều trị.

1.1. Tính chất hóa lý của mesalamin

Mesalamin có công thức hóa học C7H7NO3, với khối lượng phân tử 153,13. Dược chất này tồn tại dưới dạng bột màu trắng hoặc xám nhẹ, dễ hút ẩm và có nhiệt độ nóng chảy khoảng 280°C. Độ tan của mesalamin trong nước rất thấp, chỉ khoảng 1 mg/ml ở 20°C. Điều này đặt ra thách thức trong việc bào chế và giải phóng dược chất tại đại tràng. Mesalamin dễ bị phân hủy trong môi trường kiềm mạnh và có tác nhân oxi hóa, nhưng lại ổn định hơn trong môi trường acid. Những đặc điểm này cần được xem xét kỹ lưỡng trong quá trình bào chế để đảm bảo dược chất không bị phân hủy và vẫn giữ được hoạt tính khi đến vị trí tác dụng. Việc nghiên cứu các phương pháp định lượng mesalamin cũng rất quan trọng để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm cuối cùng.

II. Các phương pháp bào chế pellet mesalamin

Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng có thể được thực hiện qua nhiều phương pháp khác nhau. Một trong những phương pháp phổ biến là sử dụng kỹ thuật đùn - tạo cầu, cho phép tạo ra các viên pellet đồng nhất với kích thước và hình dạng mong muốn. Công nghệ bào chế này không chỉ giúp kiểm soát kích thước pellet mà còn ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất. Các yếu tố như tỷ lệ tá dược, điều kiện nhiệt độ và độ ẩm trong quá trình bào chế cũng đóng vai trò quan trọng trong việc xác định tính chất của pellet. Nghiên cứu cho thấy rằng việc tối ưu hóa các thông số này có thể cải thiện đáng kể khả năng giải phóng mesalamin tại đại tràng. Hệ thống bào chế phụ thuộc pH và thời gian cũng được áp dụng để kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Những nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế giải phóng mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các dạng bào chế hiệu quả hơn cho mesalamin.

2.1. Hệ bào chế phụ thuộc pH

Hệ bào chế phụ thuộc pH là một trong những phương pháp quan trọng trong việc phát triển pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng. Phương pháp này cho phép kiểm soát quá trình giải phóng dược chất dựa trên sự thay đổi pH trong đường tiêu hóa. Mesalamin được thiết kế để giải phóng chủ yếu tại đại tràng, nơi có pH cao hơn so với dạ dày và ruột non. Việc sử dụng các tá dược có khả năng phản ứng với pH giúp tạo ra lớp bao film bảo vệ dược chất, ngăn chặn sự giải phóng sớm trong môi trường acid của dạ dày. Nghiên cứu cho thấy rằng việc tối ưu hóa công thức bao film có thể cải thiện đáng kể khả năng giải phóng mesalamin tại vị trí tác dụng. Điều này không chỉ giúp tăng cường hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn của thuốc.

III. Đánh giá in vitro và in vivo của pellet mesalamin

Đánh giá in vitro và in vivo là bước quan trọng trong nghiên cứu phát triển pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng. Đánh giá in vitro thường được thực hiện thông qua các thử nghiệm hòa tan, nhằm xác định khả năng giải phóng dược chất trong các điều kiện môi trường khác nhau. Kết quả từ các thử nghiệm này cung cấp thông tin quý giá về khả năng giải phóng mesalamin và giúp tối ưu hóa công thức bào chế. Đánh giá in vivo, đặc biệt là trên mô hình động vật như chó, cho phép nghiên cứu khả năng hấp thu và phân phối của dược chất trong cơ thể. Các phương pháp hình ảnh như chụp X-quang cũng được sử dụng để theo dõi sự dịch chuyển của pellet trong đường tiêu hóa. Những kết quả này không chỉ giúp xác định hiệu quả của pellet mesalamin mà còn cung cấp cơ sở cho việc điều chỉnh công thức và quy trình bào chế nhằm đạt được hiệu quả điều trị tốt nhất.

3.1. Đánh giá in vitro

Đánh giá in vitro của pellet mesalamin thường được thực hiện thông qua các thử nghiệm hòa tan trong môi trường pH khác nhau. Các nghiên cứu cho thấy rằng khả năng giải phóng dược chất phụ thuộc vào thành phần và cấu trúc của lớp bao film. Việc sử dụng các tá dược khác nhau có thể ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ giải phóng mesalamin. Kết quả từ các thử nghiệm này giúp xác định công thức tối ưu cho pellet, từ đó cải thiện khả năng giải phóng dược chất tại đại tràng. Ngoài ra, các phương pháp định lượng như sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) cũng được áp dụng để xác định hàm lượng mesalamin trong các mẫu thử. Những thông tin này rất quan trọng để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm cuối cùng.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Viêm đại tràng là bệnh lý viêm ruột mạn tính, đặc trưng bởi các đợt bùng phát và thuyên giảm xen kẽ, gây tổn thương trực tràng và lan rộng ra các đoạn khác của đại tràng. Triệu chứng điển hình gồm đau bụng, tiêu chảy ra máu, làm giảm chất lượng sống và gia tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng. Mesalamin (acid 5-aminosalicylic, 5-ASA) là thuốc kháng viêm aminosalicylat được lựa chọn hàng đầu trong điều trị viêm đại tràng mức độ nhẹ đến trung bình. Tuy nhiên, khi sử dụng các dạng thuốc quy ước đường uống, khoảng 70 ± 10% lượng mesalamin bị hấp thu sớm tại phần đầu ruột non, sau đó bị chuyển hóa mạnh tại gan và thành ruột thành acid N-acetyl-5-aminosalicylic không còn hoạt tính, chỉ một tỷ lệ nhỏ dược chất tới được vị trí đích tại đại tràng.

Các nghiên cứu trước đây về dạng thuốc giải phóng tại đại tràng thường áp dụng kỹ thuật bao film nhiều lớp với quy trình phức tạp, khó kiểm soát thông số công nghệ khi nâng cấp quy mô sản xuất công nghiệp. Tại Việt Nam, trước thời điểm thực hiện luận án, chưa có công trình nào nghiên cứu toàn diện về dạng thuốc pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng. Luận án "Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng" thuộc chuyên ngành Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc được thực hiện nhằm giải quyết các khoảng trống kỹ thuật này.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 2 nội dung:

1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng ở quy mô 2 kg pellet nhân / mẻ bao.
2. Đánh giá khả năng vận chuyển và hấp thu in vivo pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng trên chó.

Đối tượng nghiên cứu là hoạt chất mesalamin (C7H7NO3, phân tử lượng 153,13), các tá dược tạo nhân và tá dược tạo màng bao kiểm soát giải phóng (zein, Eudragit S100, ethylcellulose), pellet nhân, pellet bao, viên nang cứng chứa pellet giải phóng tại đại tràng và chó thực nghiệm. Phạm vi nghiên cứu bao gồm nghiên cứu tiền công thức, thiết kế công thức, tối ưu hóa lớp bao màng, thẩm định quy trình sản xuất ở quy mô 2 kg/mẻ, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, đánh giá độ ổn định và khảo sát dược động học, hình ảnh học in vivo kết hợp mô phỏng sinh dược học.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng quan toàn diện các đặc tính hóa lý, dược lý, dược động học của mesalamin, đặc điểm sinh lý đường tiêu hóa liên quan đến sự giải phóng và hấp thu thuốc tại đại tràng, cùng các hệ phân phối thuốc đặc hiệu đại tràng trên thế giới.

Về mặt chế phẩm thương mại, văn bản điểm lại các dạng thuốc mesalamin đường uống điển hình như viên nén giải phóng chậm Asacol® (chứa Eudragit S, dibutyl sebacat), viên nén/hạt giải phóng kéo dài Pentasa® (sử dụng ethylcellulose làm tá dược kiểm soát giải phóng) và viên nén Lialda® (kết hợp tá dược thân nước và thân dầu cùng màng bao copolyme acid methacrylic loại A và B).

Về các cơ chế đưa thuốc đến đại tràng, các công trình được phân tích theo 3 nhóm hệ thống:

• Hệ phụ thuộc pH: Dựa trên sự thay đổi pH dọc ống tiêu hóa (tăng dần từ pH 1–2 ở dạ dày lên 7,5 ± 0,5 ở đoạn cuối ruột non và giảm nhẹ về 6,4–7,0 ở đại tràng). Các polyme tan theo pH được điểm lại gồm CAP, HPMCP, PVAP, Shellac, HPMCAS và các dẫn chất Eudragit. Tác giả Akhgari và cộng sự đã kết hợp Eudragit S100 và Eudragit L100 (tỷ lệ 4:1) để bao pellet indomethacin. Nguyen và cộng sự kết hợp protein zein (mang điện tích dương) với Kollicoat MAE 100P (mang điện tích âm) theo tỷ lệ 4:6 để kiểm soát giải phóng tại đại tràng. Leopold và cộng sự sử dụng Eudragit E tan trong môi trường acid để thiết kế hệ giải phóng khi pH đại tràng giảm thấp ở người bệnh viêm ruột.
• Hệ phụ thuộc thời gian: Hoạt động dựa trên thời gian vận chuyển tương đối ổn định của thuốc qua ruột non (3–4 giờ). Gồm các hệ màng bao nứt vỡ bằng áp suất thẩm thấu/tạo khí (nhân chứa acid citric và natri hydrocarbonat, bao màng ethylcellulose), hệ ăn mòn bề mặt và ăn mòn hàng loạt. Maroni và cộng sự nghiên cứu hệ phân phối insulin tại đại tràng phối hợp lớp bao HPMC và lớp bao kháng dịch vị.
• Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật: Tận dụng hệ enzym chuyển hóa của hơn 400 loài vi khuẩn kỵ khí đại tràng để phân hủy các biopolyme như chitosan, pectin, cyclodextrin, dextran, gôm guar, inulin. Tang và cộng sự đã kết hợp zein với pectin để tạo màng bao phân hủy chọn lọc tại đại tràng.

Tác giả / Năm	Dạng thuốc / Dược chất	Môi trường và điều kiện thử hòa tan in vitro
He Wei và cs. (2008)	Pellet bao 5-fluorouracil	Giỏ quay 100 rpm; 2h HCl 0,1 M (pH 1,2) $\rightarrow$ 3h Na3PO4 0,2 M (pH 6,8) $\rightarrow$ 19h dịch đại tràng chuột 4% (sục CO2).
Vũ Bình Dương và cs. (2010)	Viên nén bao berberin	Cánh khuấy 100 rpm; 2h HCl pH 1,0 $\rightarrow$ 3h đệm pH 7,4 $\rightarrow$ 15h đệm pH 7,4 bổ sung 25% dịch đại tràng lợn (sục CO2).
Vivek Ranjan Sinha (2003)	Viên nén bao indomethacin	Giỏ quay 75 rpm; 2h HCl 0,1 N (pH 1,2) $\rightarrow$ 22h đệm phosphat pH 6,8.
Anil Chaudhary (2010)	Viên nén indomethacin	Cánh khuấy 50 rpm; 2h HCl pH 1,2 $\rightarrow$ 3h đệm pH 7,4 $\rightarrow$ 19h đệm pH 6,8.
Jenita và cs. (2010)	Viên nén bao mesalamin	Giỏ quay 100 rpm; 2h HCl 0,1 M $\rightarrow$ 3h pH 7,4 $\rightarrow$ 21h pH 6,8 (4% dịch đại tràng chuột).
Siew và cs. (2000)	Pellet bao mesalamin	Cánh khuấy 100 rpm; 3h HCl pH 1,2 $\rightarrow$ 3h đệm pH 7,2 $\rightarrow$ dịch đại tràng người 10% trong đệm pH 7,2 (sục CO2).
Patel và cs. (2009)	Viên nén mesalamin	100 rpm; 2h HCl pH 1,2 $\rightarrow$ 3h đệm pH 7,4 $\rightarrow$ 19h dịch đại tràng chuột.
Samar A Afifi và cs. (2015)	Viên nén indomethacin	Giỏ quay 50 rpm; 2h HCl 0,1 N $\rightarrow$ 10h đệm phosphat pH 6,8.

Về phương pháp đánh giá in vivo, Othman và cộng sự (2020) sử dụng kỹ thuật chụp X-quang với chất cản quang BaSO4 để định vị viên nén 5-FU trong đường tiêu hóa người tình nguyện. Các nghiên cứu định lượng nồng độ mesalamin trong huyết tương bằng sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS hoặc LC-MS/MS) được tổng kết từ công trình của Juan Qin và cộng sự (chuẩn nội diazepam, LLOQ 50 ng/ml, dải 50–30.000 ng/ml), Kanchanamala Kanala và cộng sự (chuẩn nội N-acetyl mesalamin D3, LLOQ 2 ng/ml), Alex Yu và cộng sự (chuẩn nội 4-ASA, LLOQ 5 ng/ml), Gu G-Z và cộng sự (chuẩn nội dimenhydrinat, LOQ 10 ng/ml), Pastorini E và cộng sự (chuẩn nội 4-ASA và N-Ac-4-ASA, LOQ 50 ng/ml), Nobilis M và cộng sự (chuẩn nội N-acetyl-4-ASA và N-propionyl-4-ASA, LOQ 43,3 ng/ml). Đánh giá hấp thu mesalamin in vivo trên động vật được Amandeep Singh và cộng sự (2021) thực hiện trên chuột Wistar (Tmax pellet bao đạt 5,91 ± 0,77 giờ so với 0,82 ± 0,19 giờ của pellet nhân), C. Parmar và cộng sự (2018) trên thỏ, và Gangurde và cộng sự (2013) phát triển pellet bao hai lớp với natri croscarmellose và Eudragit S100.

Khoảng trống mà luận án lựa chọn giải quyết là phát triển hệ màng bao một lớp phối hợp giữa biopolyme tự nhiên (zein) với polyme nhạy cảm pH (Eudragit S100) và polyme không tan (ethylcellulose), cho phép pellet giải phóng dược chất phụ thuộc vào cả pH và thời gian mà không cần bao nhiều lớp phức tạp, đồng thời thẩm định hoàn chỉnh ở quy mô 2 kg/mẻ.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

• Lý thuyết dược động học và sinh lý đường tiêu hóa: Hệ vận chuyển thuốc được thiết kế nhằm vượt qua môi trường acid dịch vị (pH 1,2) và đoạn ruột non (pH 6,8–7,4) mà không giải phóng dược chất đáng kể, sau đó phóng thích nhanh và hoàn toàn tại manh tràng và đại tràng lên (pH 6,8 sau thời gian tiềm tàng).
• Kỹ thuật bào chế pellet: Sử dụng phương pháp đùn – tạo cầu để sản xuất pellet nhân đồng đều về kích thước, hình cầu và có độ bền cơ học cao.
• Cơ chế hình thành màng bao tầng sôi: Ứng dụng kỹ thuật bao tầng sôi kiểu ống Wurster (phun đáy - bottom spray) để tạo lớp màng mỏng liên tục bao quanh hạt nhân, kiểm soát quá trình khuếch tán và ăn mòn màng bao.
• Lý thuyết tối ưu hóa: Thiết kế thí nghiệm theo phương pháp bề mặt đáp ứng (Response Surface Methodology) thông qua phần mềm MODDE 12, xác định không gian thiết kế tối ưu dựa trên phân tích phương sai ANOVA và các hệ số hồi quy.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

• Nghiên cứu tiền công thức: Đánh giá độ ổn định của mesalamin dưới tác động của nhiệt độ, tia cực tím (UV), nước, pH và các tác nhân oxy hóa; khảo sát tương tác dược chất – tá dược bằng các phương pháp phân tích hóa lý.
• Phương pháp bào chế:
  • Bào chế pellet nhân mesalamin bằng thiết bị đùn – tạo cầu từ hỗn hợp dược chất, tá dược độn, tá dược tạo cầu (Avicel PH), tá dược rã và tá dược dính.
  • Bào chế màng bao kiểm soát giải phóng bằng máy bao tầng sôi súng phun đáy (bottom spray), sử dụng dịch bao chứa hỗn hợp zein, Eudragit S100, ethylcellulose (EC) và chất hóa dẻo triethyl citrat (TEC) trong dung môi thích hợp.
• Phương pháp phân tích và kiểm nghiệm:
  • Đo quang phổ tử ngoại UV-VIS tại các bước sóng thích hợp để xác định phần trăm mesalamin giải phóng trong thử nghiệm hòa tan in vitro ở 3 môi trường liên tiếp: pH 1,2 (2 giờ), pH 7,4 (3 giờ) và pH 6,8.
  • Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC-UV) định lượng hàm lượng mesalamin trong pellet và thành phẩm viên nang theo Dược điển Mỹ USP 41: detector bước sóng 230 nm, cột sắc ký thích hợp, pha động chứa natri 1-octan sulfonat (4,3 g/lít, chỉnh pH 2,15 bằng acid phosphoric), tốc độ dòng 2 ml/phút, thể tích tiêm 20 µl.
  • Sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS/MS) định lượng nồng độ mesalamin trong huyết tương chó: sử dụng chất chuẩn nội diazepam, xử lý mẫu bằng phương pháp kết tủa protein với dung môi hữu cơ; thẩm định các chỉ tiêu độ đặc hiệu, khoảng tuyến tính (50–30.000 ng/ml), LLOQ (50 ng/ml), độ đúng, độ chính xác trong ngày và khác ngày, độ thu hồi, hiệu ứng nền và độ ổn định mẫu.
  • Kính hiển vi điện tử quét (SEM): Quan sát hình thái bề mặt và cấu trúc mặt cắt của màng bao film ở các điều kiện nhiệt độ khác nhau.
• Phương pháp đánh giá in vivo trên chó:
  • Đánh giá sự di chuyển của pellet bằng kỹ thuật chụp X-quang: Bào chế pellet chứa chất cản quang bari sulfat (BaSO4), cho chó uống và chụp X-quang tại các tư thế nằm ngửa, nằm nghiêng ở các thời điểm: 2 giờ 20 phút, 4 giờ, 7 giờ, 9 giờ và 11 giờ 30 phút.
  • Đánh giá dược động học in vivo: Cho 5 con chó thí nghiệm uống viên nang chứa pellet nhân hoặc viên nang chứa pellet bao (liều tương đương khoảng 500 mg mesalamin), lấy mẫu máu theo các mốc thời gian quy định, ly tâm tách huyết tương và bảo quản ở nhiệt độ ≤ -20°C trước khi phân tích bằng LC-MS/MS.
  • Mô phỏng sinh dược học: Dự đoán sự hấp thu mesalamin tại các đoạn khác nhau của đường tiêu hóa chó bằng phần mềm GastroPlus™.
• Đánh giá độ ổn định và dự đoán tuổi thọ: Bảo quản mẫu ở điều kiện dài hạn (30°C, độ ẩm 75% RH) trong 12 tháng và cấp tốc trong 6 tháng, ngoại suy tuổi thọ bằng phần mềm Minitab 17.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 tổng hợp các cơ sở lý thuyết về hoạt chất mesalamin, bao gồm công thức phân tử C7H7NO3, độ tan kém trong nước (1 mg/ml ở 20°C, 1,41 mg/ml ở 37°C), tính chất lưỡng cực với pKa 3,6 và 13,9, tính kém bền dễ bị oxy hóa và quang hóa dưới tác động của ánh sáng, nhiệt độ cao và môi trường kiềm. Chương này phân tích chi tiết cơ chế tác dụng chống viêm tại chỗ thông qua ức chế men cyclooxygenase và tổng hợp prostaglandin tại niêm mạc đại tràng, cùng các đặc điểm sinh lý đường tiêu hóa (thể tích dịch đại tràng thấp ~200 ml, pH, nhu động, thời gian lưu thuốc).

Chương tổng quan cũng phân loại các hệ giải phóng thuốc tại đại tràng (phụ thuộc pH, thời gian, vi sinh vật), nguyên lý thiết kế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu, cấu tạo và cơ chế hoạt động của máy bao tầng sôi, các yếu tố công nghệ ảnh hưởng đến chất lượng màng bao, cùng việc phân tích tổng hợp các mô hình thử hòa tan in vitro và các nghiên cứu đánh giá in vivo trên thế giới.

Chương 2: Nguyên liệu, trang thiết bị, nội dung và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết danh mục hóa chất, dược chất mesalamin đạt tiêu chuẩn dược dụng, các polyme bao (zein, Eudragit S100, ethylcellulose), tá dược tạo nhân (Avicel PH, DST, PVP K30, talc, magnesi stearat, chất cản quang BaSO4, chuẩn nội diazepam) và các trang thiết bị bào chế (máy trộn, máy đùn – tạo cầu, máy bao tầng sôi) cùng hệ thống thiết bị kiểm nghiệm (quang phổ UV-VIS, hệ thống HPLC, LC-MS/MS, kính hiển vi SEM, máy chụp X-quang).

Chương này trình bày chi tiết các quy trình thực nghiệm: quy trình nghiên cứu tiền công thức; quy trình bào chế pellet nhân mesalamin; phương pháp phối hợp dịch bao zein, Eudragit S100 và ethylcellulose; quy trình thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa màng bao bằng MODDE 12; các tiêu chí thẩm định phương pháp phân tích theo hướng dẫn quốc tế; phương pháp đánh giá độ hòa tan in vitro; thiết kế thử nghiệm chụp X-quang và lấy mẫu huyết tương in vivo trên 5 con chó; quy trình xử lý dữ liệu và thiết lập mô hình mô phỏng GastroPlus™.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm đạt được của luận án qua các giai đoạn nghiên cứu:

• Thẩm định phương pháp phân tích: Phương pháp UV-VIS đạt độ đặc hiệu và tuyến tính tốt trong cả 3 môi trường pH 1,2; pH 6,8 và pH 7,4. Phương pháp HPLC định lượng hàm lượng đạt độ phù hợp hệ thống và độ chính xác cao. Phương pháp LC-MS/MS định lượng mesalamin trong huyết tương chó sử dụng chuẩn nội diazepam đạt khoảng tuyến tính 50–30.000 ng/ml, LLOQ đạt 50 ng/ml, các chỉ tiêu về độ đúng, độ lặp lại, độ chính xác trung gian, tỷ lệ thu hồi và tính ổn định của mẫu đều đáp ứng yêu cầu phân tích sinh học.
• Nghiên cứu tiền công thức: Mesalamin kém bền trong nước ở nhiệt độ cao (100°C), dưới ánh sáng UV, trong môi trường kiềm và khi có tác nhân oxy hóa; hoạt chất bền hơn khi bổ sung các tá dược chống oxy hóa (dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C). Không phát hiện tương tác bất lợi giữa mesalamin với các tá dược dự kiến sử dụng.
• Xây dựng công thức và tối ưu hóa màng bao: Pellet nhân mesalamin bào chế bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu đạt độ cầu, độ cứng và giải phóng dược chất nhanh. Khi nghiên cứu màng bao, dịch bao chỉ chứa zein kiểm soát giải phóng kém trong môi trường acid; việc kết hợp zein với Eudragit S100 và ethylcellulose giúp cải thiện khả năng kiểm soát giải phóng. Sử dụng phần mềm MODDE 12 thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa 3 biến đầu vào của màng bao (zein, Eudragit S100, ethylcellulose) tác động lên 2 biến đầu ra là $T_{10}$ (thời gian giải phóng 10% dược chất - đặc trưng cho thời gian tiềm tàng $T_{lag}$) và $T_{80}$ (thời gian giải phóng 80% dược chất). Phân tích ANOVA khẳng định mô hình có ý nghĩa thống kê cao, xác định được công thức màng bao tối ưu cho kết quả thực nghiệm tương thích với giá trị dự đoán.
• Nâng cấp quy trình lên quy mô 2 kg pellet nhân/mẻ bao: Xác lập các thông số kiểm soát trọng yếu trong từng công đoạn (trộn bột, đùn – tạo cầu, sấy, bao tầng sôi). Ba lô sản xuất lặp lại ở quy mô 2 kg pellet nhân/mẻ đạt độ đồng đều cao về hàm lượng và độ hòa tan giải phóng.
• Tiêu chuẩn cơ sở và độ ổn định: Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho pellet nhân, pellet bao và viên nang mesalamin 125 mg giải phóng tại đại tràng. Kết quả theo dõi độ ổn định dài hạn (12 tháng ở 30°C/75% RH) và cấp tốc (6 tháng) cho thấy chế phẩm duy trì hàm lượng (90–110%) và độ hòa tan đạt yêu cầu. Phần mềm Minitab 17 ngoại suy dự đoán tuổi thọ của thuốc đạt trên 24 tháng.
• Khảo sát in vivo trên chó:
  • Chụp X-quang: Hình ảnh pellet cản quang BaSO4 cho thấy viên thuốc còn nguyên vẹn ở dạ dày sau 2 giờ 20 phút và 4 giờ; bắt đầu di chuyển đến manh tràng và đại tràng sau 7 giờ, sau đó phân tán và giải phóng hoàn toàn tại đại tràng sau 9 giờ đến 11 giờ 30 phút.
  • Dược động học: Nồng độ mesalamin trong huyết tương chó khi uống pellet bao có $T_{max}$ kéo dài đáng kể và $C_{max}$ thấp hơn rõ rệt so với khi uống pellet nhân giải phóng ngay, khẳng định thuốc không bị giải phóng sớm ở dạ dày và ruột non.
  • Mô phỏng GastroPlus™: Dữ liệu mô phỏng PBPK tương thích tốt với số liệu thực nghiệm, xác nhận tỷ lệ mesalamin hấp thu tập trung chủ yếu tại các phân đoạn của đại tràng.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung phân tích sâu các luận điểm khoa học:

• Bàn luận về công thức và kỹ thuật bào chế: Phân tích cơ chế tác động bổ trợ giữa zein (protein tạo khung cấu trúc, ăn mòn sinh học), Eudragit S100 (polyme phụ thuộc pH tan ở pH > 7,0) và ethylcellulose (polyme không tan trong nước, cản trở sự khuếch tán dịch tiêu hóa). Sự phối hợp này giúp khắc phục nhược điểm giải phóng sớm của màng bao đơn thành phần, tạo lớp bao bền vững trong 2 giờ đầu ở pH 1,2 ($T_{10} > 2$ giờ) và giải phóng hoàn toàn sau khi tiếp xúc với môi trường kiềm đại tràng.
• Bàn luận về nâng cấp quy mô và kiểm soát quá trình: Đánh giá các rủi ro kỹ thuật trong quá trình nâng cấp mẻ bao 2 kg trên thiết bị tầng sôi, kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ khí vào, nhiệt độ sản phẩm, lưu lượng phun dịch và áp suất khí nén để ngăn ngừa hiện tượng dính hạt hoặc màng bao không đồng đều.
• Bàn luận về mối tương quan in vitro – in vivo (IVIVC): Phân tích sự phù hợp giữa mô hình thử hòa tan 3 giai đoạn in vitro, kết quả hình ảnh X-quang đường tiêu hóa, diễn biến nồng độ thuốc trong huyết tương chó và kết quả mô phỏng trên phần mềm GastroPlus™.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt khoa học và lý luận

• Thiết lập thành công hệ màng bao kiểm soát giải phóng đa cơ chế (kết hợp tính nhạy cảm pH, tính ăn mòn của biopolyme zein và tính cản trở khuếch tán của ethylcellulose) trên cùng một lớp bao duy nhất, mở ra hướng tiếp cận mới trong công nghệ bao film định hướng đại tràng thay thế các hệ bao nhiều lớp phức tạp.
• Ứng dụng thành công phần mềm MODDE 12 trong tối ưu hóa công thức bao màng và phần mềm GastroPlus™ trong mô phỏng dược động học sinh lý (PBPK) của hệ pellet giải phóng tại đại tràng trên động vật thực nghiệm, thiết lập cơ sở dữ liệu về mối tương quan giữa giải phóng in vitro và phân bố in vivo.

Đóng góp về mặt thực tiễn

• Xây dựng hoàn chỉnh công thức và quy trình công nghệ bào chế viên nang chứa pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng ổn định ở quy mô 2 kg pellet nhân/mẻ bao trên thiết bị đùn – tạo cầu và máy bao tầng sôi kiểu Wurster.
• Xây dựng và thẩm định đầy đủ quy trình định lượng mesalamin bằng HPLC trong kiểm nghiệm thành phẩm và quy trình định lượng mesalamin trong huyết tương bằng LC-MS/MS (sử dụng chuẩn nội diazepam, LLOQ 50 ng/ml).
• Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở cho pellet nhân, pellet bao và thành phẩm viên nang cứng mesalamin 125 mg; chứng minh độ ổn định của chế phẩm với tuổi thọ dự đoán đạt trên 24 tháng theo phần mềm Minitab 17.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Đề xuất ứng dụng quy trình công nghệ đã được thẩm định để triển khai sản xuất thử nghiệm ở quy mô pilot công nghiệp tại các cơ sở sản xuất dược phẩm trong nước.
• Kiến nghị tiếp tục hoàn thiện hồ sơ chất lượng, thực hiện các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng và đánh giá sinh khả dụng/tương đương sinh học trên người tình nguyện để hướng tới thương mại hóa sản phẩm.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu: Thử nghiệm đánh giá in vivo mới dừng lại ở cỡ mẫu 5 con chó khỏe mạnh và đánh giá bằng mô hình mô phỏng sinh dược học, chưa tiến hành thử nghiệm trực tiếp trên người tình nguyện khỏe mạnh hoặc bệnh nhân viêm đại tràng thực tế (nơi có sự thay đổi bệnh lý về pH đại tràng, thời gian lưu và hệ vi sinh vật).
• Hướng nghiên cứu tiếp theo: Triển khai thử nghiệm lâm sàng trên người tình nguyện; khảo sát ảnh hưởng của thức ăn và tình trạng bệnh lý viêm ruột đến sự giải phóng thuốc; nghiên cứu mở rộng quy mô sản xuất lên quy mô công nghiệp lớn hơn (pilot 10–50 kg/mẻ).

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu chuyên khảo có giá trị cao cho các đối tượng và mục đích sau:

• Nghiên cứu sinh, học viên cao học và sinh viên ngành Dược học (chuyên ngành Bào chế và Công nghệ Dược phẩm): Tham khảo phương pháp luận thiết kế thí nghiệm (DoE), phương pháp tối ưu hóa công thức bằng MODDE 12, kỹ thuật bào chế pellet bằng đùn – tạo cầu và bao tầng sôi.
• Cán bộ nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các nhà máy dược phẩm: Tham khảo thông số công nghệ nâng cấp quy mô 2 kg/mẻ, các bước kiểm soát rủi ro quy trình sản xuất và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho dạng thuốc pellet bao.
• Các nhà nghiên cứu phân tích sinh học và dược động học: Ứng dụng quy trình định lượng mesalamin trong dịch sinh học bằng LC-MS/MS và phương pháp mô phỏng sinh dược học PBPK bằng phần mềm GastroPlus™.

Câu hỏi thường gặp

1. Vì sao luận án lựa chọn dạng bào chế pellet thay vì viên nén thông thường để đưa mesalamin đến đại tràng? Pellet là hệ phân liều đa tiểu phân (multiple-unit dosage forms), có kích thước nhỏ (thường từ 0,25 đến 1,5 mm). Khi uống, pellet phân tán rộng trong đường tiêu hóa, thời gian lưu qua dạ dày ít bị ảnh hưởng bởi sự làm rỗng dạ dày và thức ăn, giảm nguy cơ tích tụ nồng độ thuốc cục bộ gây kích ứng niêm mạc, đồng thời giúp dược chất giải phóng đồng đều trên diện tích bề mặt đại tràng rộng hơn so với dạng viên nén đơn liều.

2. Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng của luận án gồm những tá dược nào và cơ chế hoạt động ra sao? Màng bao phối hợp 3 thành phần chính: Zein (protein tự nhiên mang điện tích dương, ăn mòn dần trong đường tiêu hóa), Eudragit S100 (polyme anion tan ở pH > 7,0) và ethylcellulose (polyme không tan trong nước làm chậm khuếch tán), cùng chất hóa dẻo triethyl citrat (TEC). Sự phối hợp này tạo màng bao bền vững không tan trong 2 giờ đầu ở dạ dày (pH 1,2), bảo vệ dược chất qua ruột non và phân rã/ăn mòn giải phóng nhanh mesalamin khi tới môi trường đại tràng.

3. Phương pháp nào được sử dụng để tối ưu hóa công thức màng bao pellet trong luận án? Tác giả sử dụng phương pháp thiết kế thí nghiệm bề mặt đáp ứng thông qua phần mềm MODDE 12, khảo sát các biến đầu vào là tỷ lệ các polyme trong màng bao và đánh giá trên 2 biến đầu ra then chốt là $T_{10}$ (thời gian giải phóng 10% dược chất, đại diện cho thời gian tiềm tàng $T_{lag}$) và $T_{80}$ (thời gian giải phóng 80% dược chất).

4. Khả năng vận chuyển và định vị của pellet in vivo trên chó được chứng minh bằng kỹ thuật gì? Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật chụp X-quang đường tiêu hóa trên chó sau khi cho uống pellet chứa chất cản quang bari sulfat (BaSO4). Kết quả hình ảnh ghi nhận pellet tập trung nguyên vẹn tại dạ dày ở 2h20 và 4h, di chuyển đến manh tràng/đại tràng sau 7h và rã hoàn toàn sau 9h đến 11h30, phù hợp với động học hòa tan in vitro.

5. Quy trình phân tích nào được phát triển để định lượng mesalamin trong huyết tương chó? Quy trình sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (LC-MS/MS) được xây dựng và thẩm định hoàn chỉnh, sử dụng diazepam làm chất chuẩn nội (IS), xử lý mẫu huyết tương bằng kết tủa protein. Phương pháp đạt giới hạn định lượng dưới (LLOQ) là 50 ng/ml và khoảng tuyến tính 50–30.000 ng/ml.

Kết luận

Luận án "Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng" đã giải quyết trọn vẹn mục tiêu nghiên cứu từ thiết kế công thức, tối ưu hóa màng bao đa cơ chế zein - Eudragit S100 - ethylcellulose đến nâng cấp thành công quy trình bào chế ở quy mô 2 kg pellet nhân/mẻ bao. Các phương pháp kiểm nghiệm chất lượng và định lượng mesalamin trong huyết tương bằng LC-MS/MS đã được thẩm định đạt yêu cầu phân tích. Nghiên cứu khẳng định đặc tính giải phóng tại đích đại tràng thông qua thử nghiệm hòa tan in vitro, hình ảnh học X-quang, dược động học in vivo trên chó và mô phỏng sinh dược học GastroPlus™, cung cấp cơ sở khoa học và công nghệ vững chắc cho việc phát triển thuốc điều trị viêm đại tràng tại Việt Nam.