Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

1. Công thức hóa học

2. Các phương pháp định lượng mesalamin

3. Dược lý và cơ chế tác dụng

4. Chống chỉ định

5. Tác dụng không mong muốn

6. Dạng thuốc và hàm lượng

7. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

8. Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng

9. Đặc điểm sinh lý của đường tiêu hóa liên quan tới giải phóng và hấp thu của thuốc

10. Đặc điểm sinh lý của đại tràng

11. Đặc điểm sinh lý của đại tràng ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất

12. Sự hấp thu thuốc ở đại tràng

13. Các phương pháp sử dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng

14. Hệ bào chế phụ thuộc pH đường tiêu hóa

15. Hệ phụ thuộc thời gian

16. Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng

17. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

18. Đánh giá giải phóng in vitro

19. Đánh giá in vivo

20. Đánh giá in vivo thuốc trong đường tiêu hóa bằng phương pháp hình ảnh

21. Đánh giá sự hấp thu dược chất in vivo

22. Thành phần pellet

23. Phương pháp bào chế pellet

24. Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu

25. Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu

26. Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng tại đại tràng

27. Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

2. CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.2. Thiết bị và dụng cụ

2.3. Thiết bị bào chế

2.4. Thiết bị và dụng cụ đánh giá

2.5. Động vật thí nghiệm

2.6. Địa điểm nghiên cứu

2.7. Nội dung nghiên cứu

2.8. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.9. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức

2.10. Nghiên cứu tính chất dược chất

2.11. Nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược

2.12. Phương pháp bào chế

2.13. Bào chế pellet nhân mesalamin

2.14. Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

2.15. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức màng bao pellet giải phóng tại đại tràng

2.16. Phương pháp đánh giá

2.17. Thẩm định các phương pháp định lượng mesalamin

2.18. Đánh giá nghiên cứu tiền công thức

2.19. Đánh giá pellet nhân

2.20. Đánh giá pellet bao

2.21. Đánh giá viên nang cứng chứa pellet bao

2.22. Phương pháp đánh giá in vivo trên chó

2.23. Đánh giá sự dịch chuyển pellet in vivo trên chó bằng phương pháp hình ảnh X-quang

2.24. Đánh giá hấp thu in vivo trên chó

2.25. Xử lý số liệu

2.26. Dự đoán hấp thu mesalamin trong đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa pellet mesalamin bao bằng phần mềm GastroPlusTM

3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN

3.2. Kết quả thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại UV-VIS

3.3. Kết quả thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

3.4. Tính phù hợp của hệ thống

3.5. Tính tuyến tính

3.6. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương chó bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ

3.7. Độ đặc hiệu – chọn lọc

3.8. Đường chuẩn và khoảng tuyến tính

3.9. Giới hạn định lượng dưới (LLOQ)

3.10. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp

3.11. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp khi pha loãng

3.12. Tỷ lệ thu hồi của phương pháp

3.13. Nghiên cứu độ ổn định của mẫu phân tích

3.14. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC

3.15. Nghiên cứu tính chất dược chất

3.16. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong các điều kiện khác nhau

3.17. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong môi trường có tác nhân oxi và tác nhân chống oxi hóa như dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C

3.18. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược

3.19. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

3.20. Xây dựng công thức pellet nhân bằng phương pháp đùn - tạo cầu

3.21. Xây dựng công thức pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng

3.22. Nghiên cứu màng bao chỉ chứa zein trong pellet bao giải phóng tại đại tràng

3.23. Nghiên cứu phối hợp zein với các tá dược kiểm soát giải phóng khác trong thành phần lớp bao

3.24. Nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện thử hòa tan đến khả năng kiểm soát giải phóng

3.25. Nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ bao film

3.26. Nghiên cứu cải thiện khả năng kiểm soát giải phóng ở điều kiện 2 của pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng

3.27. TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC MÀNG BAO PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

3.28. Thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa

3.29. Xác định công thức màng bao pellet tối ưu

3.30. NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MÔ 2 KG PELLET NHÂN / MẺ BAO

3.31. Mô tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

3.32. Tóm tắt quy trình bào chế

3.33. Kiểm soát quy trình bào chế viên mesalamin giải phóng tại đại tràng

3.34. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình bào chế

3.35. Lựa chọn các thông số kiểm soát

3.36. Quá trình lấy mẫu

3.37. Kết quả thẩm định

3.38. Kiểm soát tính lặp lại của quy trình sản xuất dựa trên kết quả kiểm nghiệm thành phẩm

3.39. Đánh giá kết quả:

3.40. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

3.41. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở

3.42. Đánh giá độ ổn định

3.43. Theo dõi tính chất

3.44. Theo dõi hàm lượng

3.45. Tuổi thọ dự đoán bằng phương pháp ngoại suy theo phần mềm Minitab 17

3.46. SỰ DỊCH CHUYỂN PELLET IN VIVO TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHÓ BẰNG CHỤP X-QUANG

3.47. NGHIÊN CỨU SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TRÊN CHÓ THÍ NGHIỆM

3.48. NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

3.49. Nghiên cứu tiền công thức

3.50. Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin

3.51. Phương pháp bào chế pellet nhân

3.52. Biện pháp tăng tốc độ hòa tan của mesalamin sau thời gian Tlag

3.53. Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng

3.54. Phương pháp bao pellet mesalamin

3.55. Công thức màng bao

3.56. Nghiên cứu tối ưu hóa màng bao

3.57. NÂNG CẤP QUY MÔ

3.58. TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH

3.59. Tiêu chuẩn cơ sở viên mesalamin giải phóng tại đại tràng

3.60. Độ ổn định pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng

3.61. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO

3.62. Đánh giá độ hòa tan in vitro

3.63. Đánh giá sự dịch chuyển thuốc in vivo trong đường tiêu hóa chó

3.64. Đánh giá sự hấp thu thuốc in vivo trên chó

NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC PHỤ LỤC

1. PHỤ LỤC 1. MỘT SỐ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN

2. PHỤ LỤC 2. MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG VÀ TỐI ƯU CÔNG THỨC

3. PHỤ LỤC 3. MỘT SỐ DỮ LIỆU VỀ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ VÀ DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ

4. PHỤ LỤC 4. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG

5. PHỤ LỤC 5. MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO

I. Giới thiệu về mesalamin và bào chế pellet

Mesalamin, hay còn gọi là 5-aminosalicylic acid (5-ASA), là một loại thuốc kháng viêm được sử dụng chủ yếu trong điều trị viêm đại tràng. Bào chế thuốc là một quá trình quan trọng nhằm đảm bảo dược chất được giải phóng hiệu quả tại vị trí tác dụng. Việc phát triển pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng nhằm tăng cường hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Các dạng bào chế thông thường thường dẫn đến việc dược chất bị chuyển hóa trước khi đến được đại tràng, do đó, việc nghiên cứu và phát triển dạng bào chế mới là cần thiết. Theo nghiên cứu, việc sử dụng công nghệ bào chế hiện đại có thể cải thiện đáng kể khả năng giải phóng và hấp thu của mesalamin tại đại tràng. Điều này không chỉ giúp tăng cường hiệu quả điều trị mà còn cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Nghiên cứu này sẽ tập trung vào việc xây dựng công thức và quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng, nhằm tối ưu hóa khả năng hấp thu và hiệu quả điều trị.

1.1. Tính chất hóa lý của mesalamin

Mesalamin có công thức hóa học C7H7NO3, với khối lượng phân tử 153,13. Dược chất này tồn tại dưới dạng bột màu trắng hoặc xám nhẹ, dễ hút ẩm và có nhiệt độ nóng chảy khoảng 280°C. Độ tan của mesalamin trong nước rất thấp, chỉ khoảng 1 mg/ml ở 20°C. Điều này đặt ra thách thức trong việc bào chế và giải phóng dược chất tại đại tràng. Mesalamin dễ bị phân hủy trong môi trường kiềm mạnh và có tác nhân oxi hóa, nhưng lại ổn định hơn trong môi trường acid. Những đặc điểm này cần được xem xét kỹ lưỡng trong quá trình bào chế để đảm bảo dược chất không bị phân hủy và vẫn giữ được hoạt tính khi đến vị trí tác dụng. Việc nghiên cứu các phương pháp định lượng mesalamin cũng rất quan trọng để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm cuối cùng.

II. Các phương pháp bào chế pellet mesalamin

Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng có thể được thực hiện qua nhiều phương pháp khác nhau. Một trong những phương pháp phổ biến là sử dụng kỹ thuật đùn - tạo cầu, cho phép tạo ra các viên pellet đồng nhất với kích thước và hình dạng mong muốn. Công nghệ bào chế này không chỉ giúp kiểm soát kích thước pellet mà còn ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất. Các yếu tố như tỷ lệ tá dược, điều kiện nhiệt độ và độ ẩm trong quá trình bào chế cũng đóng vai trò quan trọng trong việc xác định tính chất của pellet. Nghiên cứu cho thấy rằng việc tối ưu hóa các thông số này có thể cải thiện đáng kể khả năng giải phóng mesalamin tại đại tràng. Hệ thống bào chế phụ thuộc pH và thời gian cũng được áp dụng để kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Những nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế giải phóng mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các dạng bào chế hiệu quả hơn cho mesalamin.

2.1. Hệ bào chế phụ thuộc pH

Hệ bào chế phụ thuộc pH là một trong những phương pháp quan trọng trong việc phát triển pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng. Phương pháp này cho phép kiểm soát quá trình giải phóng dược chất dựa trên sự thay đổi pH trong đường tiêu hóa. Mesalamin được thiết kế để giải phóng chủ yếu tại đại tràng, nơi có pH cao hơn so với dạ dày và ruột non. Việc sử dụng các tá dược có khả năng phản ứng với pH giúp tạo ra lớp bao film bảo vệ dược chất, ngăn chặn sự giải phóng sớm trong môi trường acid của dạ dày. Nghiên cứu cho thấy rằng việc tối ưu hóa công thức bao film có thể cải thiện đáng kể khả năng giải phóng mesalamin tại vị trí tác dụng. Điều này không chỉ giúp tăng cường hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn của thuốc.

III. Đánh giá in vitro và in vivo của pellet mesalamin

Đánh giá in vitro và in vivo là bước quan trọng trong nghiên cứu phát triển pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng. Đánh giá in vitro thường được thực hiện thông qua các thử nghiệm hòa tan, nhằm xác định khả năng giải phóng dược chất trong các điều kiện môi trường khác nhau. Kết quả từ các thử nghiệm này cung cấp thông tin quý giá về khả năng giải phóng mesalamin và giúp tối ưu hóa công thức bào chế. Đánh giá in vivo, đặc biệt là trên mô hình động vật như chó, cho phép nghiên cứu khả năng hấp thu và phân phối của dược chất trong cơ thể. Các phương pháp hình ảnh như chụp X-quang cũng được sử dụng để theo dõi sự dịch chuyển của pellet trong đường tiêu hóa. Những kết quả này không chỉ giúp xác định hiệu quả của pellet mesalamin mà còn cung cấp cơ sở cho việc điều chỉnh công thức và quy trình bào chế nhằm đạt được hiệu quả điều trị tốt nhất.

3.1. Đánh giá in vitro

Đánh giá in vitro của pellet mesalamin thường được thực hiện thông qua các thử nghiệm hòa tan trong môi trường pH khác nhau. Các nghiên cứu cho thấy rằng khả năng giải phóng dược chất phụ thuộc vào thành phần và cấu trúc của lớp bao film. Việc sử dụng các tá dược khác nhau có thể ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ giải phóng mesalamin. Kết quả từ các thử nghiệm này giúp xác định công thức tối ưu cho pellet, từ đó cải thiện khả năng giải phóng dược chất tại đại tràng. Ngoài ra, các phương pháp định lượng như sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) cũng được áp dụng để xác định hàm lượng mesalamin trong các mẫu thử. Những thông tin này rất quan trọng để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của sản phẩm cuối cùng.

Luận án về bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng