Tổng quan nghiên cứu

Trào ngược dạ dày – thực quản, loét dạ dày, tá tràng và các bệnh lý liên quan đến tăng tiết acid dịch vị là những bệnh phổ biến trên toàn cầu với xu hướng gia tăng, đặc biệt ở người cao tuổi. Thuốc ức chế bơm proton (PPI), trong đó có pantoprazol, được sử dụng rộng rãi nhờ hiệu quả điều trị cao và ít tác dụng phụ. Pantoprazol có cấu trúc phân tử gồm hai dị vòng pyridin và benzimidazol nối với nhóm methylensulfinyl, dễ bị phân hủy trong môi trường acid, nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng. Do đó, việc nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol nhằm cải thiện độ ổn định của dược chất là rất cần thiết.

Mục tiêu nghiên cứu là phát triển công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ), nâng cấp quy mô lên 4100 lọ/mẻ và triển khai sản xuất tại nhà máy đạt tiêu chuẩn GMP – WHO của Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương I (PHARBACO). Nghiên cứu tập trung khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của pantoprazol, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, đánh giá độ ổn định và thẩm định quy trình sản xuất.

Phạm vi nghiên cứu bao gồm các công đoạn từ khảo sát công thức, thiết kế quy trình đông khô, đánh giá chất lượng sản phẩm đến thẩm định quy trình sản xuất quy mô lớn tại Việt Nam. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển thuốc tiêm đông khô pantoprazol nội địa, góp phần giảm phụ thuộc vào nhập khẩu, nâng cao chất lượng điều trị và giảm chi phí cho người bệnh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Cấu trúc hóa học và tính chất dược lý của pantoprazol: Pantoprazol là muối natri sesquihydrat, có tính acid-base, dễ bị oxy hóa và phân hủy trong môi trường acid, nhiệt độ cao, độ ẩm và ánh sáng. Giá trị pKa của pantoprazol là 3,96, ảnh hưởng đến độ ổn định và hòa tan của thuốc.

  • Lý thuyết về độ ổn định dược chất: Tác động của pH, ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm và các tác nhân oxy hóa đến tốc độ phân hủy pantoprazol được phân tích dựa trên các nghiên cứu động học phân hủy và các phương pháp phân tích như HPLC, DSC, NMR.

  • Mô hình bào chế thuốc tiêm đông khô: Phương pháp đông khô giúp loại bỏ nước bằng thăng hoa ở nhiệt độ thấp, hạn chế phân hủy dược chất, tăng độ ổn định và sinh khả dụng. Các tá dược như manitol, cyclodextrin, EDTA, và các tá dược kiềm được sử dụng để cải thiện độ ổn định và tính chất vật lý của sản phẩm.

  • Khái niệm và vai trò của các tá dược: Manitol tạo khung bánh đông khô, cyclodextrin tạo phức ổn định dược chất, EDTA chống oxy hóa, tá dược kiềm điều chỉnh pH để giảm phân hủy trong môi trường acid.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu pantoprazol natri sesquihydrat nhập khẩu đạt tiêu chuẩn EP, các tá dược manitol, EDTA, cyclodextrin, natri hydroxyd, nước pha tiêm. Thiết bị nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội và nhà máy PHARBACO.

  • Phương pháp phân tích: Định lượng pantoprazol và xác định tạp chất bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với detector UV bước sóng 290 nm, cột RP-18, pha động acetonitril và dung dịch đệm phosphat pH 7,6. Đánh giá độ ổn định bằng các phương pháp DSC, SEM, phổ tia X, đo pH, đếm tiểu phân.

  • Phương pháp bào chế: Pha chế dung dịch thuốc trong môi trường nitrogen, điều chỉnh pH bằng natri hydroxyd, lọc vô khuẩn qua màng 0,2 µm, đóng lọ thủy tinh 10 ml, nút cao su và nắp nhôm. Đông khô với các thông số: nhiệt độ đông lạnh -45°C, sấy khô sơ cấp -20°C đến -50°C, áp suất 0,1-0,5 mbar, sấy khô thứ cấp 30°C, áp suất 0,01 mbar trong 3 giờ.

  • Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế quy mô phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ), đánh giá chất lượng và độ ổn định trong 6 tháng, nâng cấp quy mô sản xuất lên 4100 lọ/mẻ, thẩm định quy trình sản xuất tại nhà máy PHARBACO.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Ảnh hưởng của pH đến độ ổn định pantoprazol: Pantoprazol ổn định nhất trong dung dịch có pH kiềm khoảng 10,2 – 12,0. Ví dụ, mẫu đông khô với pH 11,76 có số lượng tiểu phân >10 µm thấp nhất (109 tiểu phân/lọ), so với các mẫu có pH thấp hơn có số tiểu phân từ 144 đến 458.

  2. Tác dụng của tá dược trong công thức: Manitol giúp tạo khung bánh đông khô ổn định, cyclodextrin (HP-β-CD) cải thiện độ ổn định nhiệt và quang hóa của pantoprazol, EDTA làm giảm oxy hóa dược chất, tá dược kiềm như natri hydroxyd điều chỉnh pH giúp giảm phân hủy trong môi trường acid.

  3. Ảnh hưởng của thông số kỹ thuật đông khô: Nhiệt độ đông lạnh -45°C và sấy khô sơ cấp từ -20°C đến -50°C, áp suất 0,1-0,5 mbar, sấy khô thứ cấp 30°C trong 3 giờ đảm bảo loại bỏ nước hiệu quả, giữ cấu trúc bánh đông khô và độ ổn định dược chất. Thời gian đông lạnh và sấy khô ảnh hưởng đến pH dung dịch pha lại, thời gian đông khô dài giúp pH gần với pH sinh lý hơn.

  4. Độ ổn định sản phẩm quy mô phòng thí nghiệm và sản xuất: Thuốc tiêm đông khô pantoprazol bào chế quy mô phòng thí nghiệm bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện thực cho thấy hàm lượng pantoprazol còn lại trên 90% sau 6 tháng. Nâng cấp quy mô lên 4100 lọ/mẻ tại PHARBACO đạt tiêu chuẩn chất lượng, độ ổn định tương đương sản phẩm phòng thí nghiệm.

Thảo luận kết quả

Các kết quả cho thấy pH dung dịch trước đông khô là yếu tố quyết định đến độ ổn định của pantoprazol trong thuốc tiêm đông khô. Việc sử dụng tá dược kiềm và hệ đệm phosphat giúp duy trì pH kiềm, giảm tốc độ phân hủy do proton tấn công nhóm sulfoxyd trong phân tử pantoprazol. Manitol và cyclodextrin không chỉ tạo khung vật lý mà còn cải thiện tính chất lý hóa và ổn định quang hóa của sản phẩm.

Thông số kỹ thuật đông khô được tối ưu giúp loại bỏ nước hiệu quả, giảm độ ẩm còn lại trong bánh đông khô, từ đó hạn chế phản ứng thủy phân và oxy hóa. Thời gian và nhiệt độ sấy khô thứ cấp ảnh hưởng đến lượng amoniac còn lại và pH dung dịch pha lại, ảnh hưởng đến khả năng dung nạp khi tiêm.

So sánh với các nghiên cứu trước đây về độ ổn định của pantoprazol và các PPI khác, kết quả phù hợp với nhận định rằng pantoprazol không bền trong môi trường acid, nhiệt độ cao và ánh sáng, và các biện pháp bào chế như đông khô, sử dụng tá dược kiềm và cyclodextrin là hiệu quả để cải thiện độ ổn định.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ mối quan hệ giữa pH dung dịch và số lượng tiểu phân, bảng so sánh hàm lượng pantoprazol còn lại theo thời gian bảo quản ở các điều kiện khác nhau, và giản đồ DSC thể hiện sự ổn định nhiệt của các công thức.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Áp dụng công thức bào chế với pH dung dịch khoảng 11,5 – 12,0 để tối ưu độ ổn định pantoprazol trong thuốc tiêm đông khô, giảm thiểu số lượng tiểu phân và tăng tuổi thọ sản phẩm. Thời gian thực hiện: ngay trong giai đoạn phát triển sản phẩm.

  2. Sử dụng tá dược manitol, cyclodextrin (HP-β-CD) và EDTA trong công thức để cải thiện tính chất vật lý và hóa học, đồng thời tăng cường khả năng chống oxy hóa. Chủ thể thực hiện: bộ phận nghiên cứu và phát triển sản phẩm.

  3. Tối ưu hóa quy trình đông khô với nhiệt độ đông lạnh -45°C, sấy sơ cấp -20°C đến -50°C, sấy thứ cấp 30°C trong 3 giờ để đảm bảo loại bỏ nước hiệu quả, duy trì cấu trúc bánh đông khô và độ ổn định dược chất. Thời gian thực hiện: trong quá trình thẩm định quy trình sản xuất.

  4. Nâng cấp quy mô sản xuất từ phòng thí nghiệm lên quy mô công nghiệp (4100 lọ/mẻ) tại nhà máy đạt chuẩn GMP – WHO, đồng thời thực hiện thẩm định quy trình và kiểm soát chất lượng nghiêm ngặt. Chủ thể thực hiện: nhà máy sản xuất và bộ phận quản lý chất lượng.

  5. Định kỳ đánh giá độ ổn định sản phẩm trong điều kiện bảo quản thực tế và lão hóa cấp tốc để đảm bảo chất lượng và an toàn khi lưu hành trên thị trường. Thời gian thực hiện: liên tục trong vòng đời sản phẩm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Các nhà nghiên cứu và phát triển dược phẩm: Nghiên cứu cung cấp dữ liệu khoa học về công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol, giúp phát triển sản phẩm mới với độ ổn định cao.

  2. Các nhà sản xuất thuốc: Tham khảo để nâng cấp quy trình sản xuất, áp dụng công nghệ đông khô và kiểm soát chất lượng nhằm sản xuất thuốc tiêm pantoprazol nội địa đạt chuẩn GMP – WHO.

  3. Chuyên gia kiểm nghiệm và quản lý chất lượng: Sử dụng phương pháp phân tích HPLC, DSC, SEM và các tiêu chuẩn chất lượng được xây dựng để đánh giá và kiểm soát chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol.

  4. Bác sĩ và dược sĩ lâm sàng: Hiểu rõ về đặc tính dược lý, độ ổn định và các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của pantoprazol tiêm đông khô, từ đó tư vấn và sử dụng thuốc hợp lý cho bệnh nhân.

Câu hỏi thường gặp

  1. Tại sao pantoprazol cần được bào chế dưới dạng thuốc tiêm đông khô?
    Pantoprazol dễ bị phân hủy trong môi trường acid, nhiệt độ và ánh sáng. Đông khô giúp loại bỏ nước ở nhiệt độ thấp, hạn chế phân hủy, tăng độ ổn định và sinh khả dụng, đặc biệt phù hợp cho bệnh nhân không thể uống thuốc.

  2. Các yếu tố nào ảnh hưởng lớn nhất đến độ ổn định của pantoprazol?
    pH dung dịch, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng và tác nhân oxy hóa là các yếu tố chính. Pantoprazol ổn định nhất trong môi trường kiềm với pH khoảng 11,5 – 12,0 và cần tránh tiếp xúc với nhiệt độ cao, ánh sáng tử ngoại.

  3. Vai trò của manitol và cyclodextrin trong công thức thuốc tiêm đông khô là gì?
    Manitol tạo khung bánh đông khô giúp duy trì hình dạng và tăng tốc độ hòa tan. Cyclodextrin tạo phức với pantoprazol, cải thiện độ ổn định nhiệt và quang hóa, đồng thời tăng khả năng hòa tan và sinh khả dụng.

  4. Quy trình đông khô được thực hiện như thế nào để đảm bảo chất lượng sản phẩm?
    Quy trình bao gồm đông lạnh ở -45°C, sấy khô sơ cấp ở -20°C đến -50°C với áp suất thấp, sau đó sấy khô thứ cấp ở 30°C để loại bỏ nước còn lại, giữ cấu trúc bánh đông khô và độ ổn định dược chất.

  5. Làm thế nào để kiểm soát số lượng tiểu phân trong thuốc tiêm đông khô pantoprazol?
    Điều chỉnh pH dung dịch trước đông khô, sử dụng tá dược phù hợp và tối ưu quy trình đông khô giúp giảm số lượng tiểu phân >10 µm. Ví dụ, pH 11,76 cho số tiểu phân thấp nhất là 109 tiểu phân/lọ.

Kết luận

  • Pantoprazol là dược chất không bền trong môi trường acid, nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng, cần áp dụng biện pháp bào chế đặc biệt để cải thiện độ ổn định.
  • Thuốc tiêm đông khô pantoprazol với công thức sử dụng manitol, cyclodextrin, EDTA và tá dược kiềm đạt độ ổn định cao, phù hợp cho sản xuất quy mô phòng thí nghiệm và công nghiệp.
  • Quy trình đông khô được tối ưu với các thông số kỹ thuật phù hợp giúp duy trì cấu trúc bánh đông khô và độ ổn định dược chất.
  • Sản phẩm nghiên cứu đạt tiêu chuẩn chất lượng, độ ổn định tốt trong điều kiện bảo quản thực tế và lão hóa cấp tốc, có thể triển khai sản xuất tại nhà máy đạt chuẩn GMP – WHO.
  • Khuyến nghị tiếp tục theo dõi độ ổn định sản phẩm trong quá trình lưu hành và mở rộng nghiên cứu ứng dụng công nghệ đông khô cho các dược chất không bền khác.

Hành động tiếp theo: Áp dụng quy trình và công thức nghiên cứu để sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol tại quy mô công nghiệp, đồng thời triển khai các nghiên cứu mở rộng về cải tiến công nghệ bào chế.