Chương 1 TỔNG QUAN 1. Cấu trúc phân tử x 11/2 H2O - Công thức phân tử: C16H14 F2N3NaO4S, 11/2H2O - Phân tử lượng: 432,4 - Tên khoa học: Sodium 5-(difluoromethoxy)-2-[(RS)-[(3,4- dimethoxypyridin-2-yl)sulfinyl]benzimidazol-1-ide sesquihydrate [80]. Tính chất hóa, lý - Vừa có tính acid vừa có tính base [46]: + Tính base (do nguyên tử nitơ trong nhân pyridin): tạo muối khi tác dụng với các acid. + Tính acid (do hiệu ứng của nhóm sulfonyl làm cho nguyên tử hydro gắn với nitơ trong vòng benzimidazol trở nên linh động): tác dụng với các base tạo thành muối (ví dụ: pantoprazol tác dụng với natri hydroxyd tạo ra muối natri pantoprazol dễ tan) hoặc tác dụng với các kim loại nặng hay kim loại màu cho muối kết tủa hoặc có màu.
- Do trong cấu trúc phân tử có nhóm sulfoxyd nên dễ bị oxy hóa, đặc biệt khi ở pH thấp, các proton tấn công vào nhóm này, làm phá vỡ cấu trúc của phân tử, do vậy chúng không bền với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng và nhanh chóng bị thủy phân, phân hủy trong môi trường nước và acid, mức độ phân hủy phụ thuộc vào pH môi trường [46]. 4 - Do trong cấu trúc phân tử có cả nhân benzimidazol và nhân pyridin nên pantoprazol cũng như các chất thuộc nhóm này hấp thụ mạnh bức xạ vùng tử ngoại, tính chất này được ứng dụng để định tính và định lượng [33], [80], [81]. - Giá trị pKa của pantoprazol là 3,96 [46]. Tác dụng và cơ chế tác dụng Thuốc vào các ống tiết acid của tế bào thành dạ dày để chuyển thành chất sulfenamid dạng có hoạt tính, dạng này liên kết không thuận nghịch với enzym H+/K+-ATPase (còn gọi là bơm proton) có trên bề mặt tế bào thành dạ dày, gây ức chế enzyme này, ngăn cản bước cuối cùng của sự bài tiết acid vào lòng dạ dày.
Vì vậy, pantoprazol có tác dụng ức chế dạ dày tiết acid cơ bản và cả khi dạ dày bị kích thích do bất kỳ tác nhân kích thích nào. Ngoài ra, pantoprazol có thể loại trừ H.Pylori ở dạ dày người bị loét tá tràng và/hoặc viêm thực quản trào ngược bị nhiễm vi khuẩn này [2]. Chỉ định - Trào ngược dạ dày – thực quản. - Loét dạ dày, tá tràng.
- Dự phòng loét dạ dày, tá tràng do dùng thuốc chống viêm không steroid. - Các tình trạng tăng tiết acid bệnh lý như hội chứng Zollinger-Ellison [2]. Một số nghiên cứu về lâm sàng Trào ngược dạ dày - thực quản, loét dạ dày, tá tràng cũng như các bệnh rối loạn liên quan đến tăng tiết acid dịch vị chiếm phần lớn trong các bệnh về đường tiêu hóa và xu hướng các bệnh này được dự đoán là sẽ tăng, đặc biệt ở người cao tuổi. Nguyên tắc điều trị chung bằng các thuốc kháng bài tiết là duy trì pH dạ dày lớn hơn 4 với thời gian đáng kể trong 24 giờ.
Trong số các thuốc ức chế sự bài tiết acid, thuốc ức chế bơm proton được chứng minh là có tỷ lệ lợi ích - rủi ro tốt nhất và đã được sử dụng rộng rãi. Trong một số trường hợp, nếu bệnh nhân không thể uống được hoặc bệnh nhân nặng, cấp cứu.thì cần phải sử dụng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch. Việc sử dụng các thuốc nhóm ức chế 5 bơm proton theo đường tĩnh mạch để ức chế sự tăng tiết acid dạ dày là nhanh hơn so với liều dùng theo đường uống [11]. Pantoprazol là một trong những thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton có hiệu quả điều trị cao đối với các bệnh rối loạn liên quan đến bài tiết acid đường tiêu hóa ở cả người lớn, thanh thiếu niên và trẻ em [13], [71].
Đến nay, có rất ít tương tác thuốc - thuốc đã xuất hiện với pantoprazol, điều này là rất quan trọng đối với các bệnh nhân cao tuổi, những người thường dùng nhiều loại thuốc khác nhau. Nhìn chung, trong các thử nghiệm lâm sàng, pantoprazol đã thể hiện hiệu quả tương tự như các thuốc ức chế bơm proton khác và có hiệu quả hơn các thuốc kháng thụ thể H2 trong điều trị ban đầu chứng viêm thực quản, giảm các triệu chứng liên quan và trong điều trị duy trì bệnh trào ngược dạ dày – thực quản lành tính [85]. Pantoprazol cũng rất có hiệu quả trong điều trị và phòng ngừa các tổn thương dạ dày ruột kết do sử dụng thuốc chống viêm không steroid [17], [23], [27]. Cũng như các thuốc khác, việc lựa chọn liều tối ưu sẽ góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Đối với pantoprazol, việc tăng liều không làm tăng hiệu quả điều trị của PPZ đối với bệnh nhân chảy máu dạ dày [58], [96]. Tuy nhiên, việc sử dụng đơn liều và đa liều PPZ lại có hiệu quả điều trị khác nhau. Các kết quả nghiên cứu của Kee Don Choi và cộng sự cũng như của Jung-Hwan Oh và cộng sự đều cho thấy: việc sử dụng PPZ đa liều (liều 40 mg, sau đó dùng 4 mg/giờ hoặc 40 mg hai lần mỗi ngày hoặc PPZ liều cao (80 mg + 8 mg/giờ) có hiệu quả điều trị cao hơn so với sử dụng PPZ đơn liều (chỉ dùng liều 40 mg/ngày) [43], [44]. Pantoprazol và các dược chất thuộc nhóm ức chế bơm pronton đều có các dạng đồng phân khác nhau và hiệu quả điều trị của các đồng phân cũng khác nhau.
Các kết quả nghiên cứu của tác giả V. Pai và cộng sự cũng như của Z. Xie và cộng sự đều cho thấy, dạng đồng phân S- pantoprazol có hiệu quả điều trị 6 cũng như thông số dược động học (AUC) cao hơn so với dạng R-pantoprazol [56], [94]. Trong điều trị những bệnh rối loạn bài tiết acid đường tiêu hóa, việc lựa chọn thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton, thuốc kháng thụ thể H2, hoặc thuốc khác (sandostatin) để có hiệu quả nhất là rất cần thiết.
Trong khi các thuốc kháng thụ thể H2 mặc dù cũng có hiệu quả trong kháng acid, đặc biệt trong điều trị triệu chứng, nhưng xu hướng ngày càng gia tăng sử dụng các thuốc ức chế bơm proton nhờ hiệu quả kiểm soát pH dạ dày, đặc biệt là vào ban đêm tốt hơn [72], [85]. Hiện nay, kháng sinh là một thành phần trong các phác đồ điều trị loét dạ dày, loét tá tràng dương tính với vi khuẩn H. Tuy nhiên, tình hình lạm dụng kháng sinh nói chung đã làm tăng khả năng kháng thuốc của vi khuẩn này. Với việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton trong phác đồ điều trị sẽ giảm đáng kể MIC của các kháng sinh đối với vi khuẩn H.Pylori đa kháng thuốc (do vi khuẩn H.Pylori có hoạt lực thấp trong môi trường có pH cao).
Trong nghiên cứu của Zhan Zhang và công sự, MIC của các kháng sinh (metronidazol, amoxicillin, furazolidon, clarithromycin) với sự có mặt của các thuốc ức chế bơm proton đã được đánh giá, trong đó thấp nhất là đối với pantoprazol, cụ thể đã được tác giả thể hiện như trong bảng 1.1: Ảnh hưởng của thuốc thuộc nhóm ức chế proton đối với MIC của các kháng sinh đối với H.Pylori Trước OPZ LPZ PPZ RPZ esOPZ Kháng sinh điều trị (Omeprazol) (Lansoprazol) (Pantoprazol) (Rabeprazol) (Esomeprazol) Metronidazol 4,757 3,364 2,378 1,414 1,189 2,828 Amoxicillin 3,364 2,000 1,682 1,189 1,000 1,682 Furazolidon 2,378 2,000 2,000 2,378 2,378 2,378 Clarithromycin 5,657 4,757 5,657 3,364 4,000 4,757 7 Mặc dù ít có tác dụng không mong muốn nhưng do việc sử dụng các thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton ngày càng phổ biến nên nghiên cứu về các tác dụng bất lợi của các thuốc của nhóm này là điều rất cần thiết. Nhiều nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa việc sử dụng các thuốc ức chế bơm proton và bệnh viêm thận kẽ cấp tính (acute interstitial nephritis - AIN) [35], ảnh hưởng tiêu cực của thuốc trên tính co bóp của tim [74], đến hệ vi khuẩn đường ruột [8]. Ngoài ra, cũng cần cân nhắc khi sử dụng các thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton dài ngày cho các bệnh nhân loãng và gẫy xương, u dạ dày, nhiễm trùng đường ruột, viêm phổi…Những thông tin này rất có ý nghĩa đối với các chuyên gia y tế trong việc nhận biết được những phản ứng bất lợi khi sử dụng những thuốc thuộc nhóm này trong điều trị, bởi vì việc phát hiện sớm các tác dụng không mong muốn và kịp thời ngừng thuốc có thể ngăn ngừa được những hậu quả đáng tiếc có thể xảy ra, thậm chí có thể đe dọa cả tính mạng. Vì vậy, trong trường hợp phải sử dụng, cần lựa chọn thời gian điều trị hợp lý, phải định kỳ đánh giá các nguy cơ và có chỉ dẫn rõ ràng để có điều trị tiếp hay không [[84].
Như vậy, pantoprazol cũng như các thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton khác ngày càng được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh liên quan đến rối loạn acid đường tiêu hóa. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy pantoprazol cũng như các thuốc khác cùng nhóm có hiệu quả điều trị cao trong các bệnh trào ngược dạ dày thực quản, loét đường tiêu hóa, dự phòng khi sử dụng thuốc không steroid…thuốc có ít tác dụng không mong muốn cũng như ít tương tác với các thuốc khác [13], [27], [71]. Thuốc dạng tiêm được sử dụng đối với các bệnh nhân nặng, bệnh nhân bị xuất huyết đường tiêu hóa hoặc người bệnh không thể dùng thuốc theo đường uống, thuốc có độ an toàn cao [14], [42], [79]. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA CÁC DƯỢC CHẤT NHÓM ỨC CHẾ BƠM PROTON 1.
Cấu trúc hóa học nhóm ức chế bơm proton 8 R2 R1 R3 S N R4 N O N H Bảng 1.2 :Thành phần công thức phân tử các dược chất nhóm PPI Dược chất R1 R2 R3 R4 Omeprazol CH3 OCH 3 CH3 OCH 3 Lansoprazol H OCH2CF3 CH3 H Pantoprazol H OCH 3 OCH3 OCHF2 Rabeprazol H OCH2CH2CH2OCH3 CH3 H Cấu trúc phân tử ảnh hưởng đến độ ổn định của một chất, pantoprazol và những chất khác thuộc nhóm ức chế bơm proton đều có chung cấu trúc phân tử (gồm hai dị vòng là pyridin và benzimidazol, nối với nhau bởi nhóm methylensulfinyl) nên không bền [46]. Vì vậy, trong quá trình nghiên cứu, bào chế và bảo quản cần lựa chọn những biện pháp phù hợp để cải thiện độ ổn định của các dược chất của nhóm này. Tuy nhiên, do có cùng cấu trúc phân tử nên những nghiên cứu về độ ổn định của bất kỳ một chất trong nhóm cũng có thể áp dụng cho chất khác trong nhóm. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của các dược chất nhóm ức chế bơm prtoton 1.
Ảnh hưởng của pH Tốc độ phân hủy của các chất thuộc nhóm ức chế bơm proton có cấu trúc benzimidazol tăng khi pH môi trường giảm. Bản chất của quá trình phân hủy là: khi ở pH thấp (đặc biệt trong môi trường pH<7) các proton tấn công vào nhóm sulfoxyd và nguyên tử N của nhân pyridin, làm phá vỡ cấu trúc của phân tử của các chất này.