NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DILTIAZEM HYDROCLORID 120 MG

Nghiên cứu bào chế viên nén nổi giải phóng kéo dài Diltiazem Hydroclorid 120mg. Luận văn thạc sĩ dược học chuyên sâu về công nghệ dược phẩm.

• Tác giả: Nguyễn Thanh Tùng
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Và Bào Chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Nổi Giải Phóng Kéo Dài Diltiazem Hydroclorid 120 Mg
• Loại tài liệu: Luận Văn Thạc Sĩ Dược Học
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Viên Nén Nổi Diltiazem Luận Văn Hot

Tăng huyết áp đang là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, ảnh hưởng đến hàng tỷ người trên thế giới. Tại Việt Nam, tỷ lệ người trưởng thành mắc tăng huyết áp cũng ở mức đáng báo động. Diltiazem hydroclorid là một trong những loại thuốc được khuyến cáo sử dụng để điều trị cao huyết áp. Tuy nhiên, Diltiazem có thời gian bán thải ngắn, đòi hỏi bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, gây ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị. Dạng bào chế viên nén nổi giải phóng kéo dài hứa hẹn sẽ khắc phục được nhược điểm này, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong thời gian dài, giảm số lần dùng thuốc và nâng cao hiệu quả điều trị. Luận văn thạc sĩ dược học này tập trung vào nghiên cứu bào chế dạng bào chế viên nén nổi chứa diltiazem hydroclorid 120mg, một hướng đi đầy tiềm năng trong việc cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân cao huyết áp. Dựa trên các tài liệu nghiên cứu và thực nghiệm, luận văn hướng tới việc xây dựng công thức bào chế tối ưu và đánh giá độ ổn định của sản phẩm.

1.1. Tầm Quan Trọng Của Giải Pháp Viên Nén Nổi Giải Phóng Kéo Dài

Việc sử dụng viên nén thông thường đòi hỏi người bệnh phải uống thuốc nhiều lần trong ngày, ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị và hiệu quả của thuốc. Dạng giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong khoảng điều trị, giảm thiểu tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị. Theo nghiên cứu, Diltiazem hấp thu tốt ở pH thấp và đầu ruột non, viên nén nổi giữ thuốc lâu hơn ở dạ dày, tăng khả năng hấp thu. Đây là ưu điểm quan trọng.

1.2. Mục Tiêu Và Phạm Vi Của Nghiên Cứu Luận Văn Thạc Sĩ Dược Học

Luận văn đặt ra mục tiêu bào chế thành công viên nén nổi giải phóng kéo dài Diltiazem hydroclorid 120mg ở quy mô 1000 viên/lô. Đồng thời, đề xuất tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định ban đầu của viên nén. Nghiên cứu tập trung vào việc lựa chọn tá dược phù hợp, tối ưu hóa công thức bào chế và xây dựng quy trình sản xuất hiệu quả. Kết quả của luận văn sẽ đóng góp vào quá trình nghiên cứu và phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa diltiazem hydroclorid tại Việt Nam.

II. Thách Thức Bào Chế Viên Nén Nổi Diltiazem Hiệu Quả Cao Nhất

Việc bào chế viên nén nổi giải phóng kéo dài Diltiazem hydroclorid 120mg đặt ra nhiều thách thức. Diltiazem hydroclorid có sinh khả dụng thấp do chuyển hóa bước đầu qua gan, đòi hỏi phải tối ưu hóa công thức bào chế để tăng cường hấp thu. Kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất là một yếu tố quan trọng để đảm bảo hiệu quả điều trị kéo dài. Bên cạnh đó, việc đảm bảo khả năng nổi của viên nén trong môi trường dạ dày cũng là một thách thức kỹ thuật. Ngoài ra, cần phải đảm bảo độ ổn định của viên nén trong quá trình bảo quản. Việc lựa chọn tá dược phù hợp, tối ưu hóa quy trình sản xuất và kiểm soát chất lượng chặt chẽ là yếu tố then chốt để vượt qua những thách thức này.

2.1. Yếu Tố Sinh Dược Học Của Diltiazem Hydroclorid Cần Xem Xét

Sinh khả dụng thấp của Diltiazem hydroclorid do chuyển hóa bước đầu qua gan là một thách thức lớn. Các nhà bào chế cần tìm cách tăng cường hấp thu dược chất. Kỹ thuật bào chế phù hợp có thể giúp thuốc tránh chuyển hóa ở gan, tăng hiệu quả. Nghiên cứu về dược động học của Diltiazem là cần thiết.

2.2. Kiểm Soát Giải Phóng Dược Chất Bí Quyết Của Viên Nén GPKD

Kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất là then chốt. Giải phóng quá nhanh có thể gây tác dụng phụ, còn quá chậm thì không đạt hiệu quả. Viên nén nổi cần giải phóng đều đặn trong thời gian dài. Cần nghiên cứu các tá dược kiểm soát giải phóng phù hợp.

2.3. Duy Trì Khả Năng Nổi Của Viên Nén Trong Môi Trường Dạ Dày

Viên nén phải nổi được trong dạ dày. Khả năng nổi giúp thuốc lưu lại lâu hơn, tăng hấp thu. Tá dược tạo khí (ví dụ: natri bicarbonat) thường được sử dụng. Tuy nhiên, cần kiểm soát lượng khí tạo ra để đảm bảo khả năng nổi.

III. Phương Pháp Bào Chế Viên Nén Nổi Bí Quyết Thành Công Nhất

Luận văn nghiên cứu hai phương pháp bào chế chính cho viên nén nổi giải phóng kéo dài Diltiazem hydroclorid 120mg. Phương pháp thứ nhất là bào chế viên nén nổi bao màng kiểm soát giải phóng. Phương pháp thứ hai là bào chế viên nén nổi sinh khí có cấu trúc cốt thân nước. Cả hai phương pháp đều có ưu điểm và nhược điểm riêng. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp phụ thuộc vào tính chất của dược chất, yêu cầu về tốc độ giải phóng, và các yếu tố kỹ thuật khác. Các phương pháp đánh giá in vitro và in vivo được sử dụng để đánh giá chất lượng và hiệu quả của viên nén.

3.1. Bào Chế Viên Nén Nổi Bao Màng Kiểm Soát Giải Phóng

Phương pháp này sử dụng màng polymer để kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Màng bao có thể là ethyl cellulose hoặc các polymer khác. Độ dày và thành phần của màng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng. Phương pháp này cho phép kiểm soát giải phóng một cách chính xác.

3.2. Bào Chế Viên Nén Nổi Sinh Khí Cấu Trúc Cốt Thân Nước

Phương pháp này sử dụng tá dược sinh khí (ví dụ: natri bicarbonat) để tạo khí CO2, giúp viên nén nổi. Cấu trúc cốt thân nước (ví dụ: HPMC) kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Phương pháp này đơn giản và hiệu quả.

3.3. Phương Pháp Đánh Giá In Vitro Và In Vivo Độ Hoà Tan Của Viên Nén

Đánh giá in vitro (ví dụ: thử độ hòa tan) được sử dụng để kiểm tra tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén. Đánh giá in vivo (ví dụ: nghiên cứu dược động học trên động vật) được sử dụng để đánh giá sinh khả dụng của viên nén. Cả hai phương pháp đều cần thiết để đảm bảo chất lượng.

IV. Tối Ưu Hóa Công Thức Bào Chế Hướng Dẫn Chi Tiết Nhất

Luận văn trình bày chi tiết quá trình tối ưu hóa công thức bào chế viên nén nổi giải phóng kéo dài Diltiazem hydroclorid 120mg. Quá trình này bao gồm việc lựa chọn tá dược phù hợp, xác định tỷ lệ tối ưu giữa các thành phần, và đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố công nghệ đến chất lượng viên nén. Thiết kế thí nghiệm (DoE) được sử dụng để tối ưu hóa công thức. Kết quả nghiên cứu cho thấy việc thay đổi loại polymer kiểm soát giải phóng, lượng tá dược sinh khí, và tá dược độn ảnh hưởng đáng kể đến khả năng nổi và tốc độ giải phóng của viên nén.

4.1. Lựa Chọn Tá Dược Phù Hợp Cho Viên Nén Nổi Diltiazem

Tá dược đóng vai trò quan trọng trong việc tạo khả năng nổi và kiểm soát giải phóng. HPMC, ethyl cellulose, natri bicarbonat là các tá dược quan trọng. Lựa chọn đúng tá dược quyết định chất lượng viên nén.

4.2. Thiết Kế Thí Nghiệm Tối Ưu Hóa Công Thức Bào Chế Viên Nén

Thiết kế thí nghiệm (DoE) giúp tối ưu hóa công thức một cách hiệu quả. DoE cho phép đánh giá đồng thời ảnh hưởng của nhiều yếu tố. Kết quả DoE giúp xác định công thức tối ưu.

4.3. Đánh Giá Ảnh Hưởng Của Yếu Tố Công Nghệ Đến Chất Lượng Viên Nén

Các yếu tố công nghệ (ví dụ: áp lực dập viên, tốc độ trộn) ảnh hưởng đến chất lượng. Cần kiểm soát các yếu tố này để đảm bảo chất lượng. Các thông số quy trình cần được thẩm định.

V. Đánh Giá Độ Ổn Định Viên Nén Nổi Kết Quả Bất Ngờ Nhất

Luận văn bước đầu đánh giá độ ổn định của viên nén nổi giải phóng kéo dài Diltiazem hydroclorid 120mg. Viên nén được bảo quản trong các điều kiện khác nhau (nhiệt độ, độ ẩm). Hàm lượng dược chất, khả năng nổi, và độ hòa tan được kiểm tra định kỳ. Kết quả cho thấy viên nén tương đối ổn định trong điều kiện bảo quản thường. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu độ ổn định dài hạn để đưa ra kết luận chính xác.

5.1. Phương Pháp Đánh Giá Độ Ổn Định Của Viên Nén Nổi Diltiazem

Độ ổn định được đánh giá bằng cách bảo quản viên nén trong điều kiện khác nhau. Hàm lượng dược chất, khả năng nổi và độ hòa tan được kiểm tra. Các tiêu chuẩn ICH được áp dụng.

5.2. Kết Quả Bước Đầu Về Độ Ổn Định Của Viên Nén Nghiên Cứu

Kết quả ban đầu cho thấy viên nén tương đối ổn định. Tuy nhiên, cần thêm dữ liệu để khẳng định. Các thay đổi nhỏ về hình thức viên nén có thể xảy ra.

5.3. Thảo Luận Về Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Độ Ổn Định Của Viên Nén

Nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng có thể ảnh hưởng. Cần lựa chọn tá dược ổn định. Bao bì đóng gói cũng quan trọng.

VI. Kết Luận Hướng Phát Triển Nghiên Cứu Viên Nén Nổi GPKD

Luận văn đã thành công trong việc bào chế viên nén nổi giải phóng kéo dài Diltiazem hydroclorid 120mg ở quy mô phòng thí nghiệm. Công thức bào chế và quy trình sản xuất đã được tối ưu hóa. Tiêu chuẩn chất lượng và độ ổn định ban đầu đã được đánh giá. Nghiên cứu này mở ra hướng phát triển tiềm năng cho dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa diltiazem hydroclorid tại Việt Nam. Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào đánh giá sinh khả dụng in vivo và độ ổn định dài hạn của viên nén.

6.1. Tóm Tắt Kết Quả Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Nổi DTZ

Luận văn đã đạt được các mục tiêu đề ra. Viên nén nổi đã được bào chế thành công. Công thức đã được tối ưu. Độ ổn định ban đầu tốt.

6.2. Đề Xuất Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Về Dược Động Học

Cần nghiên cứu sinh khả dụng in vivo. So sánh với viên nén thông thường. Nghiên cứu tương tác thuốc.

6.3. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Viên Nén Nổi GPKD Diltiazem

Cải thiện tuân thủ điều trị. Nâng cao hiệu quả điều trị. Giảm tác dụng phụ. Cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) vào năm 2019, số người mắc tăng huyết áp xấp xỉ 1,3 tỉ người. Riêng tại Việt Nam, năm 2015 tỷ lệ mắc tăng huyết áp ở người trưởng thành chiếm 25% số người khảo sát, tức là cứ 4 người thì có một người mắc [1]. Trong các thuốc điều trị cao huyết áp, diltiazem hydroclorid là một trong hai thuốc chẹn kênh calci được khuyến cáo sử dụng theo “Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp” của Hội tim mạch học Việt Nam 2022 [2]. Diltiazem hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá nhưng chỉ khoảng 40% liều uống tới được tuần hoàn toàn thân dưới dạng thuốc không đổi do chuyển hoá bước đầu qua gan.

Dược chất có thời gian bán thải khoảng (6-8 giờ) nên để duy trì hiệu quả điều trị với viên nén quy ước, bệnh nhân phải dùng thuốc tới 4 lần/ngày, vì vậy có thể ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị [3]. So với dạng bào chế quy ước, dạng giải phóng kéo dài có một số ưu điểm như duy trì nồng độ thuốc ở khoảng điều trị trong thời gian dài hơn, giảm số lần dùng thuốc, cải thiện tuân thủ tuân thủ điều trị, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [4]. Hệ kiểm soát giải phóng tại dạ dày là hệ có nhiều đặc điểm phù hợp với tính chất hoá lý và dược động học của diltiazem [5]. Do dược chất có tính tan tốt ở môi trường pH thấp, bền với acid dịch vị và hấp thu tốt ở vị trí đầu ruột non [6], [7].

Trong các hệ kiểm soát giải phóng tại dạ dày, hệ nổi có nhiều triển vọng để cải thiện những bất lợi của dạng bào chế quy ước, ngoài những ưu điểm của dạng thuốc giải phóng kéo dài thì dược chất còn được giữ ở vùng hấp thu tối ưu lâu hơn, giúp tăng khả năng hấp thu của thuốc, làm tăng sinh khả dụng đường uống. Trên thế giới, đã có một số nghiên cứu về hệ nổi với dược chất diltiazem hydroclorid. Tuy nhiên, ở Việt Nam các nghiên cứu về viên nổi giải phóng kéo dài chứa diltiazem hydroclorid vẫn còn khá ít. Vì vậy, với mục đích đóng góp vào quá trình nghiên cứu phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa dược chất diltiazem hydroclorid, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén nổi giải phóng kéo dài diltiazem hydroclorid 120 mg” được thực hiện với hai mục tiêu: 1.

Bào chế được viên nén nổi giải phóng kéo dài diltiazem hydroclorid 120 mg ở quy mô 1000 viên/lô 2. Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu đánh giá được độ ổn định của viên nghiên cứu. DƯỢC CHẤT DILTIAZEM HYDROCLORID 1. Công thức hóa học Hình 1.

Công thức cấu tạo của diltiazem hydroclorid [8] - Tên khoa học: 3-Acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)]-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro -1,5-benzothiazepin-4(5H) hydroclorid [8]. - Công thức phân tử: C22H26N2O4S. - Khối lượng phân tử: 450,98 [8], [9]. Tính chất hóa lý và đặc tính sinh dược học - Diltiazem hydroclorid (DTZ) tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể trắng nhỏ, không mùi.

- Nhiệt độ nóng chảy: 208 – 210ºC [8], [9]. - Độ hấp thụ cực đại tại bước sóng 236 nm hoặc 240 nm. - DTZ được xếp vào nhóm I (tan tốt, thấm tốt) trong phân loại hệ thống sinh dược học bào chế (BCS); Log P = 2,70; hệ số thấm: Peff = 3. - Độ tan: Dễ tan trong nước, cloroform, acid formic, methanol, hơi tan trong alcol khan, không tan trong ether.

Diltiazem là dược chất có độ tan phụ thuộc pH, tan tốt trong môi trường pH thấp, độ tan giảm dần khi pH môi trường tăng từ 1,2 – 7,4.2 biểu diễn độ tan của diltiazem trong các dung dịch pH khác nhau [7], [11], [12]. Độ tan của diltiazem hydroclorid theo pH [11] 2 1. Độ ổn định Ở trạng thái rắn, diltiazem có độ ổn định cao. Bảo quản trong điều kiện nhiệt độ phòng và độ ẩm tương đối 33% hoặc 79% trong 57 ngày không gây ra bất kỳ sự thay đổi hóa lý nào.

Diltiazem ổn định sau ba tuần bảo quản trong điều kiện nhiệt độ 44oC, độ ẩm tương đối 75%. Trong dung dịch đệm (pH 1-7), diltiazem thủy phân dần thành desacetyl diltiazem. Dược chất duy trì độ ổn định (điều kiện nhiệt độ phòng) ở pH 5 và pH 2 trong tương ứng 42 ngày và 15 ngày. Sự thủy phân tăng lên trong điều kiện chiếu tia UV, dược chất ổn định nhất ở pH 5 [13].

Dược động học Thuốc được hấp thu tốt, bị chuyển hóa lần đầu qua gan. Sinh khả dụng của thuốc khoảng 40%, có thể tăng khi dùng dài ngày. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh thường đạt được trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống viên nén và 4 - 11 giờ sau khi uống nang giải phóng kéo dài. Thức ăn không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu của viên nang giải phóng kéo dài, tuy nhiên tốc độ hấp thu có thể tăng nếu uống viên nang giải phóng kéo dài vào bữa ăn có nhiều mỡ [3], [14].

Diltiazem có thể tích phân bố cao khoảng từ 3 - 8 lít/kg, được phân bố nhanh và rộng khắp vào các mô trong cơ thể. Khoảng 70 - 85% gắn vào protein huyết tương, nhưng chỉ có 30 - 40% gắn vào albumin. Diltiazem chuyển hóa nhanh và chủ yếu ở gan thành một vài chất chuyển hóa có hoạt tính là N-monodesmethyl và desacetyl diltiazem. Thời gian bán thải của diltiazem trung bình khoảng 6 - 8 giờ nhưng có thể dao động từ 2 - 11 giờ [14].

Chỉ định và liều dùng Chỉ định Diltiazem hydroclorid được chỉ định điều trị trong các trường hợp: Điều trị và dự phòng cơn đau thắt ngực, kể cả đau thắt ngực Prinzmetal; tăng huyết áp nhẹ và vừa, đặc biệt tăng huyết áp có nguy cơ cao bị bệnh mạch vành, kể cả người đái tháo đường; nhịp nhanh trên thất [3]. Liều dùng Điều trị đau thắt ngực: Liều với viên nén quy ước là 30 mg/lần x 4 lần/ngày. Liều duy trì thông thường: 180 - 360 mg/ngày. Viên nang giải phóng kéo dài: 120 mg hoặc 180 mg, ngày uống 1 lần [3].

Điều trị tăng huyết áp: Viên nang giải phóng kéo dài: 180 – 240 mg/lần/ngày, liều duy trì thông thường hàng ngày: 120 - 540 mg. Viên nén giải phóng kéo dài: Uống lúc đầu 180 – 240 mg mỗi ngày, một số trường hợp đáp ứng với liều thấp hơn. Viên nén quy ước: Uống lúc đầu 30 mg/lần x 3-4 lần/ngày [15]. Một số chế phẩm chứa diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài Viên nang cứng Diacor LP 120 mg của nhà sản xuất Dexo Laboratoire (Pháp), với dạng bào chế là viên nang cứng chứa pellet bao màng kiểm soát giải phóng trong 12 giờ.

Viên Diacor LP 120 mg được dùng làm viên đối chiếu trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Hường về Bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang diltiazem giải phóng kéo dài. Trong nghiên cứu này, đã đánh giá thử hoà tan in vitro của viên đối chiếu trong 8 giờ (sử dụng phép thử độ hoà tan số 5 trong USP33, chuyên luận viên chứa diltiazem hydroclorid giải phóng kéo dài), sau 6 giờ thử hoà tan DTZ giải phóng ra khỏi dạng bào chế khoảng 80% và thời điểm 8 giờ viên giải phóng được 88,4%. Trong nghiên cứu này, tác giả xác định độ hoà tan của viên đối chiếu tuân theo mô hình động học bậc 1 [16]. Viên nang Zaldem CR của nhà sản xuất Algorithm, (Lebanon) chứa pellet được bao màng ethyl cellulose kiểm soát giải phóng.

Nghiên cứu cho thấy độ hoà tan in vitro của viên không phụ thuộc môi trường hoà tan. Động học giải phóng từ viên khi thử trên thiết bị cánh khuấy tuân theo mô hình động học Higuchi [17]. Viên nén Bi-Tildiem của nhà sản xuất Sanofi (Pháp) là viên nén được bao 2 lớp, tá dược kiểm soát giải phóng là dầu thầu thầu. Viên thử giải phóng in vitro trong 24 giờ trên thiết bị cánh khuấy, tốc độ khuấy 75 vòng/phút, cho thấy cơ chế giải phóng dược chất tuân theo động học bậc 0, sự giải phóng thuốc không phụ thuộc nồng độ, hàm lượng thuốc theo thời gian [17].

Viên nén giải phóng kéo dài Cardizem LA với hàm lượng 120, 180, 240, 300 và 360 mg của nhà sản xuất Biovail Corporation (Canada). Viên được thiết kế với liều dùng 1 lần/ngày. Quá trình dược động học của viên diễn ra như sau: sau 3 – 4 giờ uống sẽ phát hiện được nồng độ thuốc trong huyết tương, nồng độ đỉnh đạt được sau khoảng 11- 18 giờ, thời gian bán thải của viên sau khi uống từ khoảng 6 - 9 giờ [15]. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG VÀ THỬ ĐỘ HOÀ TAN DILTIAZEM HYDROCLORID TRONG VIÊN 1.

Phương pháp định lượng diltiazem hydroclorid trong viên 1. Định lượng sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC) Quy trình định lượng diltiazem hydroclorid theo dược điển Việt Nam V như sau: Dung dịch A: Hòa tan 1,16 g acid d-camphor sulfonic trong dung dịch natri acetat 0,01M. Pha động: Dung dịch A: Acetonitril : methanol (50:25:25); dung dịch chuẩn: Có nồng độ chính xác khoảng 0,1 mg/mL; dung dịch thử: được xử lý, pha loãng để có nồng độ diltiazem chính xác khoảng 0,1 mg/mL; điều kiện sắc ký: Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm), được nhồi pha tĩnh C (5 µm); detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 240 nm; tốc độ dòng: 1,6 mL/min; thể tích tiêm: 20 µL. Hàm lượng: % diltiazem hydroclorid trong mẫu thử được tính theo công thức: Kết quả = (ru /rs) × (Cs/Cu) × 100.

4 Trong đó: ru là diện tích pic của mẫu thử, rs là diện tích pic của mẫu chuẩn, Cs là nồng độ của DTZ trong dung dịch chuẩn (mg/mL), Cu là nồng độ của DTZ trong dung dịch thử (mg/mL) [8]. Najma sultana và cộng sự đã xây dựng phương pháp định lượng diltiazem hydroclorid trong nguyên liệu và một số mẫu viên nén bằng phương pháp sắc kí lỏng, pha đảo. Chất phân tích được rửa giải trên cột Hypersil, ODS, C18 (150 × 4,6 mm, 5 µ). Pha động bao gồm methanol - nước (80:20 tt/tt, pH 3,1 được điều chỉnh bằng acid phosphoric); tốc độ dòng là 0,5 mL/phút ở nhiệt độ phòng; thời gian lưu khoảng 2,6 phút với đỉnh đối xứng.

Các nghiên cứu được thực hiện trên hệ thống HPLC được trang bị detector UV tại bước sóng 236 nm. Flurbiprofen được sử dụng làm chuẩn nội. Phương pháp cho kết quả phân giải tốt giữa diltiazem và chuẩn nội. Phương pháp này đặc hiệu cho DTZ và có thể loại được ảnh hưởng của tá dược.

Đường chuẩn tuyến tính trong khoảng nồng độ từ 0,195 - 50 µg/mL (R2 = 0,999). Phương pháp có độ đúng 94,1- 99,39%, độ chính xác trung gian 0,035 - 2,2%. Do đó phương pháp có thể được sử dụng như một lựa chọn để phân tích diltiazem và các hợp chất liên quan của nó trong công thức viên [18].