Luận án tiến sĩ dược học: Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh

Luận án tiến sĩ y tế phân tích dược học nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập, xây dựng cơ sở lý luận, kiểm chứng thực nghiệm, đóng góp tri

• Tác giả: Chung Khang Kiệt
• Người hướng dẫn: GS. Đặng Văn Giáp
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Và Bào Chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên Cứu Phát Triển Thuốc Bằng Hệ Thống Phần Mềm Thông Minh Tự Thành Lập
• Loại tài liệu: luận án
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Nghiên cứu và phát triển thuốc
• 1.2. Các kỹ thuật thông minh
• 1.3. Thẩm định phần mềm trong GxP
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG và PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Xây dựng và đánh giá phần mềm
• 2.3. Kiểm chứng và áp dụng Phasolpro RD
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD
• 3.2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD
• 3.3. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng cơ sở dữ liệu đã công bố
• 3.4. Áp dụng Phasolpro RD vào NC & PT thuốc
• 4. CHƯƠNG 4: XÂY DỰNG HỆ THỐNG PHASOLPRO RD
• 4.1. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD
• 4.2. Kiểm chứng Phasolpro RD bằng CSLD đã công bố
• 4.3. Áp dụng Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc
• KẾT LUẬN
• KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Giới thiệu về nghiên cứu phát triển thuốc

Nghiên cứu và phát triển thuốc là một quá trình phức tạp, bao gồm nhiều giai đoạn từ việc thiết kế công thức đến thử nghiệm lâm sàng. Phát triển thuốc không chỉ đơn thuần là việc tạo ra sản phẩm mới mà còn liên quan đến việc cải tiến các sản phẩm hiện có. Theo FDA, mỗi sản phẩm thuốc cần phải trải qua các giai đoạn kiểm tra chất lượng nghiêm ngặt. Việc áp dụng phần mềm thông minh trong nghiên cứu và phát triển thuốc giúp tối ưu hóa quy trình này, giảm thiểu thời gian và chi phí. Các phần mềm như Phasolpro RD được thiết kế để hỗ trợ trong việc phân tích dữ liệu và tối ưu hóa công thức, từ đó nâng cao hiệu quả của quá trình phát triển thuốc.

1.1. Vai trò của công nghệ thông tin trong y tế

Công nghệ thông tin đã trở thành một phần không thể thiếu trong ngành y tế, đặc biệt là trong nghiên cứu và phát triển thuốc. Công nghệ thông tin trong y tế không chỉ giúp quản lý dữ liệu mà còn hỗ trợ trong việc phân tích và dự đoán các kết quả nghiên cứu. Việc áp dụng các kỹ thuật như AI trong dược đã mở ra nhiều cơ hội mới cho việc phát triển thuốc. Các phần mềm thông minh có khả năng xử lý và phân tích dữ liệu lớn, từ đó giúp các nhà nghiên cứu đưa ra quyết định chính xác hơn trong quá trình phát triển thuốc.

II. Phát triển phần mềm thông minh trong nghiên cứu dược phẩm

Phát triển phần mềm thông minh là một trong những bước quan trọng trong nghiên cứu và phát triển thuốc. Hệ thống phần mềm như Phasolpro RD được xây dựng với mục tiêu tích hợp các chức năng phân tích và tối ưu hóa. Phát triển dược phẩm thông qua phần mềm thông minh không chỉ giúp tiết kiệm thời gian mà còn nâng cao độ chính xác trong việc dự đoán các tính chất của sản phẩm. Các phần mềm này sử dụng các thuật toán tiên tiến như mạng thần kinh và thuật toán di truyền để tối ưu hóa công thức và quy trình sản xuất. Điều này cho phép các nhà nghiên cứu có thể dự đoán được các kết quả một cách hiệu quả hơn.

2.1. Quy trình phát triển thuốc bằng phần mềm thông minh

Quy trình phát triển thuốc bằng phần mềm thông minh bao gồm nhiều bước từ việc thu thập dữ liệu đến phân tích và tối ưu hóa. Đầu tiên, dữ liệu thực nghiệm được thu thập và đưa vào hệ thống. Sau đó, phần mềm sẽ tiến hành phân tích để xác định các mối quan hệ giữa các biến số độc lập và phụ thuộc. Cuối cùng, phần mềm sẽ tối ưu hóa công thức dựa trên các kết quả phân tích. Việc này không chỉ giúp tiết kiệm thời gian mà còn giảm thiểu rủi ro trong quá trình phát triển thuốc. Hệ thống hỗ trợ quyết định được xây dựng từ các dữ liệu này sẽ giúp các nhà nghiên cứu đưa ra quyết định chính xác hơn trong việc phát triển sản phẩm.

III. Đánh giá hiệu quả của phần mềm trong nghiên cứu dược phẩm

Đánh giá hiệu quả của phần mềm thông minh trong nghiên cứu phát triển thuốc là một bước quan trọng để xác định tính khả thi và độ tin cậy của hệ thống. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng phần mềm như Phasolpro RD có thể cải thiện đáng kể hiệu quả của quy trình phát triển thuốc. Đánh giá hiệu quả thuốc không chỉ dựa vào các chỉ tiêu kiểm nghiệm mà còn cần xem xét đến khả năng dự đoán và tối ưu hóa của phần mềm. Các kết quả từ việc áp dụng phần mềm thông minh cho thấy sự cải thiện rõ rệt trong việc giảm thời gian và chi phí phát triển thuốc.

3.1. Kết quả thực nghiệm và ứng dụng thực tiễn

Kết quả thực nghiệm từ việc áp dụng phần mềm thông minh trong nghiên cứu phát triển thuốc cho thấy những tiến bộ đáng kể. Các nhà nghiên cứu đã có thể tối ưu hóa công thức và quy trình sản xuất một cách hiệu quả hơn. Ứng dụng AI trong dược không chỉ giúp nâng cao chất lượng sản phẩm mà còn mở ra nhiều cơ hội mới trong việc phát triển các loại thuốc mới. Việc kiểm chứng phần mềm với các cơ sở dữ liệu đã công bố cũng cho thấy tính chính xác và độ tin cậy của hệ thống, từ đó khẳng định giá trị thực tiễn của phần mềm trong ngành dược.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ dược học của nghiên cứu sinh Chung Khang Kiệt với đề tài "Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập" thuộc chuyên ngành Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc (mã số 9720202), được thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Đặng Văn Giáp và PGS. Đỗ Quang Dương tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (năm 2018).

Trong thực hành sản xuất dược phẩm theo nguyên tắc Thực hành tốt Sản xuất thuốc (GMP), chất lượng thuốc phải được thiết kế và xây dựng ngay từ giai đoạn nghiên cứu và phát triển (NC & PT). Quá trình xây dựng công thức và thiết lập quy trình sản xuất đòi hỏi xử lý mối quan hệ nhân quả phức tạp giữa các yếu tố đầu vào (loại, tỷ lệ tá dược, thông số thiết bị, phương pháp điều chế – gọi là biến độc lập $X$) và các chỉ tiêu chất lượng đầu ra (độ cứng, độ rã, độ hòa tan, hiệu suất chiết, độ phân giải sắc ký – gọi là biến phụ thuộc $Y$). Các mối quan hệ này phần lớn có tính chất phi tuyến, đa biến và nhiều khi các chỉ tiêu đầu ra có sự mâu thuẫn lẫn nhau.

Phương pháp phân tích thống kê truyền thống gặp nhiều giới hạn khi xử lý các tập dữ liệu phức tạp, dữ liệu dạng định tính, thiếu trị số hoặc khi cần tối ưu hóa đồng thời nhiều biến phụ thuộc (đa đáp ứng). Sự phát triển của các công cụ trí tuệ nhân tạo như mạng thần kinh nhân tạo (Artificial Neural Networks - NNs), thuật toán di truyền (Genetic Algorithms - GA) và logic mờ (Fuzzy Logic) đã mang lại giải pháp mô hình hóa và tối ưu hóa trong ngành Dược. Mặc dù trên thế giới đã có một số phần mềm thương mại riêng lẻ như FormRules (phân tích liên quan nhân quả) hay INForm và CAD/Chem (tối ưu hóa và dự đoán), việc ứng dụng tại Việt Nam còn hạn chế do các phần mềm này chỉ sở hữu chức năng đơn lẻ, chi phí bản quyền cao, chưa tích hợp hai giai đoạn phân tích và tối ưu hóa trong một hệ thống thống nhất và sử dụng giao diện tiếng Anh. Do đó, luận án được thực hiện nhằm xây dựng một hệ thống phần mềm thông minh tích hợp trọn vẹn hai chức năng chính với giao diện tiếng Việt, được thẩm định theo quy chuẩn GMP/GxP.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định gồm 4 nội dung cụ thể:

1. Xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD có 2 chức năng chính là phân tích nhân quả và tối ưu hóa/dự đoán.
2. Đánh giá hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD theo GMP.
3. Kiểm chứng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã công bố trên các tạp chí chuyên ngành.
4. Áp dụng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD phiên bản 1.5; các kỹ thuật thông minh bao gồm Mạng thần kinh nhiều lớp (Multilayer Perceptron - MLP), Thuật toán di truyền (GA) và Logic mờ; các quy trình thẩm định phần mềm theo chuẩn GxP.
• Phạm vi cơ sở dữ liệu (CSDL): Khảo sát trên 2 CSDL chuẩn từ phần mềm thương mại (CSDL A về viên nén xát hạt ướt gồm 3 biến độc lập, 4 biến phụ thuộc, cỡ mẫu $N = 32$; CSDL B về viên nén phóng thích có kiểm soát gồm 5 biến độc lập, 4 biến phụ thuộc, cỡ mẫu $N = 24$); 6 CSDL kiểm chứng đã công bố trên các tạp chí uy tín thuộc lĩnh vực bào chế, chiết xuất và kiểm nghiệm; 3 bài toán thực nghiệm áp dụng thực tế gồm viên nén meloxicam rã nhanh, viên nén gliclazid giải phóng kéo dài cải thiện độ hòa tan và quy trình tổng hợp hóa dược metformin.
• Môi trường phát triển và không gian nghiên cứu: Nghiên cứu được lập trình trên nền tảng Visual C#.Net, đóng gói bằng Visual Studio, thực hiện tại Khoa Dược – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.

---

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng quan toàn diện ba trục nội dung lý thuyết và thực tiễn cốt lõi:

Trục nghiên cứu và phát triển thuốc: Tác giả điểm lại các yêu cầu quy chuẩn của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đối với thuốc gốc (innovator drug) và thuốc generic theo báo cáo năm 2000 của Văn phòng Thuốc Generic (Office of Generic Drugs). Quá trình thành lập công thức truyền thống dựa trên kinh nghiệm thường trải qua 4 giai đoạn nhưng dễ gây sai sót do bỏ qua các yếu tố tương tác. Tác giả phân tích phương pháp thiết kế mô hình thực nghiệm phân đoạn tối ưu (D-Optimal) theo Đặng Văn Giáp (2002) nhằm giảm thiểu số lượng thí nghiệm thực hiện nhưng vẫn đảm bảo bao quát không gian thiết kế.

STT	Yêu cầu chứng nhận theo FDA (2000)	Thuốc gốc	Thuốc generic
1	Nghiên cứu tiền công thức	Có (+)	Không (-)
2	Xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu	Có (+)	Có (+)
3	Thành lập công thức chế phẩm	Có (+)	Có (+)
4	Xây dựng quy trình sản xuất	Có (+)	Có (+)
5	Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm	Có (+)	Có (+)
6	Nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ	Có (+)	Có (+)
7	Thử nghiệm trên thú	Có (+)	Không (-)
8	Thử tác dụng lâm sàng	Có (+)	Không (-)
9	Đánh giá sinh khả dụng	Có (+)	Không (-)
10	Đánh giá tương đương sinh học	Không (-)	Có (+)

Trục các kỹ thuật trí tuệ nhân tạo và phần mềm thông minh:

• Mạng thần kinh nhân tạo: Thuật toán lan truyền ngược (Back Propagation Learning - BPL) do Rumelhart và McClelland giới thiệu năm 1986; mô hình mạng nhiều lớp MLP và các giải pháp cải tiến tốc độ học của Schiffmann W. (1994) tại Viện Vật lý, Đại học Koblenz (như Quickprop, RPROP, SuperSAB, Delta-Bar-Delta).
• Logic mờ: Khởi xướng bởi Lotfi A. Zadeh (1965) và hệ thống lai Logic mờ - thần kinh (Neuro-Fuzzy) phân tích bởi Lin C. (1996).
• Thuật toán di truyền: Xây dựng trên nền tảng tiến hóa sinh học, tổng kết bởi Hoàng Kiếm và Lê Hoàng Thái (2000).
• Phần mềm thương mại: Đánh giá ưu nhược điểm của CAD/Chem (AI Ware Inc., Hoa Kỳ), INForm và FormRules (Intelligensys Ltd., Vương quốc Anh).
• Tình hình ứng dụng quốc tế và trong nước: Tác giả điểm lại các công trình ứng dụng NNs và GA trên thế giới trong bào chế (như tối ưu hệ phân tán rắn tibolone của công trình số [65], hệ nano fingolimod [70], viên nimodipin [64]), kiểm nghiệm HPLC [62, 74], chiết xuất CO2 siêu tới hạn [35, 40] và tổng hợp hóa dược [71]. Tại Việt Nam, các nghiên cứu của Đặng Văn Giáp, Nguyễn Thiện Hải, Lê Hậu... đã bước đầu sử dụng INForm và FormRules trong tối ưu hóa viên nén amoxicillin/acid clavulanic, perindopril, gliclazid, cao Diệp hạ châu, cao Diếp cá và tổng hợp nifedipin.

Trục thẩm định phần mềm theo GxP: Tổng quan các chuẩn mực quản lý từ FDA (2002), Phụ lục 5 Hướng dẫn GMP-WHO (2006), Hướng dẫn hệ thống máy tính trong GxP của PIC/S (2007), EDQM (2009) và nguyên lý quản trị rủi ro GAMP4, GAMP5 (ISPE, 2008). Phân loại phần mềm theo 5 nhóm và đối chiếu mô hình vòng đời phát triển phần mềm: mô hình chữ V của Hoffmann A. (1998) và mô hình chữ V' tích hợp thử nghiệm và đánh giá của Arnold L. và cộng sự (1998).

Khoảng trống nghiên cứu được luận án giải quyết: Luận án lấp đầy khoảng trống về một công cụ phần mềm nội địa tại Việt Nam có khả năng tích hợp cả hai chức năng phân tích liên quan nhân quả (xu hướng, mức độ, quy luật) và tối ưu hóa đa đáp ứng/dự đoán thông minh trong một nền tảng duy nhất, có giao diện tiếng Việt trực quan, đồng thời được xây dựng và đánh giá bài bản theo tiêu chuẩn mô hình chữ V' quy định trong GxP/GMP.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Khung phân tích của luận án kết hợp 3 kỹ thuật thông minh cốt lõi:

1. Mạng thần kinh nhân tạo đa lớp (MLP): Sử dụng cấu trúc 3 lớp (lớp vào - lớp ẩn - lớp ra). Thuật toán học là lan truyền ngược kết hợp kỹ thuật ngăn lỗi bão hòa (Error Saturation Prevention) và điều chỉnh tốc độ học thích ứng. Hàm truyền tín hiệu được sử dụng gồm hàm logistic, hàm hyperbol và hàm tang-hyperbol. Mô hình đánh giá sai số bình phương trung bình $E$ và hệ số xác định $R^2$: $$E = \frac{1}{2N}\sum_{n=1}^{N}(z_n - t_n)^2$$ $$R^2 = 1 - \frac{\sum_{i=1}^{n}(y_i - \hat{y}i)^2}{\sum{i=1}^{n}(y_i - \bar{y})^2} \times 100$$ Trong đó $y_i$ là giá trị thực nghiệm, $\hat{y}i$ là giá trị dự đoán (nội suy $R^2{\text{luyện}}$ hoặc ngoại suy $R^2_{\text{thử}}$), và $\bar{y}$ là giá trị trung bình thực nghiệm.

2. Logic mờ (Fuzzy Logic): Sử dụng các dạng hàm thành viên gồm Triangular, Trapezoid, Gaussian, Bell và Sigmoid để lượng hóa các biến số mờ và thiết lập hệ luật trích xuất quy luật tri thức (dạng If... Then).

3. Thuật toán di truyền (GA): Sử dụng kỹ thuật mã hóa số thực (Real-valued vector), toán tử chọn lọc, lai ghép (crossover) và đột biến (mutation) dựa trên hàm thích nghi để tìm kiếm giá trị tối ưu của các biến độc lập thỏa mãn các ràng buộc của biến phụ thuộc.

Phương pháp nghiên cứu

Luận án triển khai các nhóm phương pháp thực tế:

• Phương pháp công nghệ phần mềm và thẩm định GxP: Áp dụng mô hình chữ V' theo hướng dẫn PIC/S (2007). Xây dựng bộ hồ sơ Yêu cầu kỹ thuật người dùng (URS) và Tiêu chuẩn kỹ thuật phần mềm (SRS). Thực hiện thử nghiệm phần mềm (thử nghiệm đơn vị UT, thử nghiệm tích hợp IT, thử nghiệm hệ thống ST) và đánh giá phần mềm (đánh giá cài đặt IQ, đánh giá vận hành OQ, đánh giá hiệu năng PQ).
• Phương pháp phân tích so sánh đối chiếu: Đánh giá song song các chỉ số năng lực của Phasolpro RD với hai phần mềm thương mại đối chứng là FormRules v3.31/v3.3 và INForm v3.5/v4.0 trên các tập CSDL chuẩn.
• Phương pháp kiểm chứng trên dữ liệu xuất bản: Nạp dữ liệu từ 6 công trình khoa học đã công bố, chạy mô hình hóa, trích xuất quan hệ nhân quả, tối ưu hóa và so sánh giá trị dự đoán của phần mềm với giá trị thực nghiệm đã công bố.
• Phương pháp thực nghiệm bào chế và hóa dược: Thiết kế thí nghiệm, tiến hành bào chế/tổng hợp thực tế, kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng của 3 lô sản phẩm kiểm chứng cho mỗi mô hình áp dụng thực tế để tính sai số tương đối giữa dự đoán và thực nghiệm.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận về quy trình nghiên cứu phát triển thuốc theo tiêu chuẩn chất lượng GMP và FDA. Trình bày chi tiết toán học của mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán lan truyền ngược, các hàm truyền và cơ chế điều chỉnh trọng số $w$. Phân tích lý thuyết logic mờ, các dạng hàm thành viên và cấu trúc hệ lai logic mờ - thần kinh. Trình bày quy trình tối ưu hóa bằng thuật toán di truyền qua 7 bước từ tạo quần thể, đánh giá hàm mục tiêu đến đột biến, lai ghép. Khảo sát cấu trúc tính năng và nhược điểm của các phần mềm CAD/Chem, INForm và FormRules. Hệ thống hóa các quy định thẩm định hệ thống máy tính trong môi trường GxP theo FDA, GMP-WHO, PIC/S, GAMP4 và GAMP5, đồng thời phân tích chi tiết mô hình thẩm định chữ V'.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết đối tượng nghiên cứu gồm hệ thống Phasolpro RD 1.5, các phần mềm tham khảo (FormRules v3.31, INForm v3.5, INForm v4.0), ngôn ngữ Visual C#.Net. Thiết lập tiêu chí lựa chọn và cấu trúc của 2 CSDL chuẩn (CSDL A, CSDL B), 6 CSDL kiểm chứng (CSDL 1 đến CSDL 6) và 3 CSDL thực nghiệm áp dụng. Trình bày phương pháp xây dựng URS, quy trình khảo sát hai phần mềm thương mại bằng bảng câu hỏi nhận dạng và vận hành (Phụ lục 1-4). Mô tả quy trình lập trình các thuật toán học mạng thần kinh, cơ chế ngăn lỗi bão hòa, phương pháp trích lọc quy luật mờ và thuật toán tối ưu hóa di truyền. Thiết lập các bước tiến hành đánh giá cài đặt, đánh giá vận hành và phương pháp kiểm chứng thực nghiệm.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương 3 trình bày toàn bộ kết quả thu được theo 4 nội dung trọng tâm:

1. Xây dựng hệ thống Phasolpro RD: Thiết lập thành công hệ thống phần mềm gồm 12 giao diện chức năng chính hoàn toàn bằng tiếng Việt: Giao diện Khởi động, Đầu vào, Tùy chọn biến số/thông số, Luyện mạng, Mối liên quan, Quy luật, Biểu đồ (2D/3D), Điều kiện, Tối ưu hóa, Dự đoán, Báo cáo kết quả và Thiết kế mô hình.

2. Đánh giá hệ thống Phasolpro RD: Đánh giá cài đặt đạt 100% tiêu chí. Kiểm tra nhận dạng và vận hành cho kết quả tương đương và có một số điểm cải tiến so với INForm và FormRules (như cho phép chọn phương pháp phân chia nhóm thử LOOCV, Standard Chunk, Random; hiển thị trực quan các biểu đồ quan hệ nhân quả và xuất báo cáo). Trên CSDL A và CSDL B, Phasolpro RD đạt các hệ số xác định $R^2$ luyện và $R^2$ thử tương đương với INForm khi cùng sử dụng thuật toán Quickprop (QP) hoặc thuật toán mặc định.

Tập dữ liệu	Phần mềm	Thuật toán	$R^2_{\text{luyện}}$ (%)	$R^2_{\text{thử}}$ (%)	Đánh giá năng lực mô hình
CSDL A (Viên xát hạt ướt)	Phasolpro RD	QP	Tương đương INForm	Tương đương INForm	Mô hình hóa chính xác các biến $y_1 - y_4$
CSDL A	INForm	QP	Đạt yêu cầu	Đạt yêu cầu	Phù hợp dữ liệu thực nghiệm
CSDL B (Viên phóng thích kiểm soát)	Phasolpro RD	QP	Tương đương INForm	Tương đương INForm	Mô hình hóa chính xác các biến $y_1 - y_4$
CSDL B	INForm	QP	Đạt yêu cầu	Đạt yêu cầu	Phù hợp dữ liệu thực nghiệm

3. Kiểm chứng Phasolpro RD trên 6 CSDL đã công bố:

• CSDL 1 (Viên nén glimepirid 2 mg cải thiện độ hòa tan): Trích xuất chính xác mối liên quan giữa 3 biến độc lập và 2 biến phụ thuộc; giá trị dự đoán tối ưu sai khác không đáng kể so với INForm v4.0 và thực nghiệm kiểm chứng.
• CSDL 2 (Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg): Phân tích quan hệ giữa 3 biến tá dược và 4 biến tính chất viên; kết quả tối ưu tương thích với công bố gốc.
• CSDL 3 (Viên nén gliclazid phóng thích kéo dài): Xác định quy luật ảnh hưởng của 2 biến polyme đến độ hòa tan và giải phóng dược chất.
• CSDL 4 (Chiết xuất cao Diếp cá): Xác định thông số tối ưu cho quy trình chiết xuất.
• CSDL 5 (Chiết xuất cao khô Diệp hạ châu): Mô hình hóa quan hệ giữa dung môi, thời gian, nhiệt độ chiết với hàm lượng hoạt chất và hiệu suất.
• CSDL 6 (Quy trình sắc ký lỏng HPLC định lượng thuốc kháng HIV): Mô hình hóa thành công 3 biến độc lập và 19 biến phụ thuộc sắc ký.

4. Áp dụng Phasolpro RD vào nghiên cứu phát triển thuốc thực tế:

• Bài toán 1: Xây dựng công thức viên nén meloxicam rã nhanh. Dữ liệu thực nghiệm nạp vào Phasolpro RD cho $R^2_{\text{luyện}}$ và $R^2_{\text{thử}}$ đạt độ tin cậy cao. Thực nghiệm sản xuất 3 lô kiểm chứng theo công thức tối ưu cho thấy các tính chất thực tế (độ cứng, độ bở, thời gian rã, độ hòa tan) trùng khớp với giá trị dự đoán của phần mềm.
• Bài toán 2: Tối ưu hóa viên nén gliclazid giải phóng kéo dài cải thiện độ hòa tan. Kết quả kiểm chứng 3 lô thực nghiệm đạt chỉ tiêu giải phóng in vitro theo đúng thiết kế dự đoán.
• Bài toán 3: Tối ưu hóa quy trình tổng hợp hóa dược metformin. Thiết lập điều kiện phản ứng tối ưu (nhiệt độ, thời gian, tỷ lệ mol nguyên liệu) giúp nâng cao hiệu suất tổng hợp và kiểm soát hàm lượng tạp chất trong giới hạn cho phép qua 3 lần thực nghiệm đối chứng.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 phân tích, bàn luận về cấu trúc thiết kế của Phasolpro RD trong việc kết hợp mạng thần kinh nhân tạo và thuật toán di truyền, chỉ ra tính tiện ích của việc gộp hai module phân tích nhân quả và tối ưu hóa trong một phần mềm duy nhất. Luận giải tính chuẩn mực khi áp dụng mô hình thẩm định chữ V' theo khuyến cáo của PIC/S và GAMP5. Đánh giá độ tin cậy của các thuật toán huấn luyện mạng lan truyền ngược cải tiến, thuật toán ngăn lỗi bão hòa trong việc xử lý các tập dữ liệu thực nghiệm dược học có số lượng mẫu hạn chế ($N = 14 - 32$). So sánh đối chiếu các kết quả trích xuất quy luật tri thức giữa logic mờ của Phasolpro RD và FormRules, khẳng định tính chính xác của phần mềm qua sự tương đồng giữa giá trị dự đoán và kết quả thực nghiệm của 3 lô kiểm chứng độc lập trên cả ba dạng bài toán thực tế.

---

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt khoa học và lý luận

• Thiết lập thành công giải pháp tích hợp hai kỹ thuật thông minh: Mạng thần kinh nhân tạo (kết hợp logic mờ trích lọc quy luật) và Thuật toán di truyền trong cùng một hệ thống phần mềm duy nhất (Phasolpro RD), giải quyết được bài toán phân tích liên quan nhân quả đa chiều và tối ưu hóa đồng thời nhiều đáp ứng trong ngành Dược.
• Ứng dụng thành công mô hình chữ V' theo hướng dẫn của PIC/S và GAMP vào quy trình thẩm định phần mềm chuyên ngành Dược phẩm tại Việt Nam, thiết lập đầy đủ hệ thống hồ sơ URS, SRS, các quy trình kiểm tra nhận dạng, kiểm tra vận hành (OQ), cài đặt (IQ) và hiệu năng (PQ).

Đóng góp thực tiễn và giải pháp đề xuất

• Xây dựng hoàn chỉnh phần mềm Phasolpro RD phiên bản 1.5 với giao diện hoàn toàn bằng tiếng Việt, cung cấp công cụ tính toán mô hình hóa, trích xuất quy luật dạng đồ thị/bảng biểu trực quan và tối ưu hóa công thức/quy trình cho các nhà nghiên cứu trong nước.
• Ứng dụng thành công phần mềm vào việc giải quyết 3 bài toán nghiên cứu phát triển cụ thể:
  1. Thiết lập công thức tối ưu cho viên nén meloxicam rã nhanh với các chỉ tiêu chất lượng được kiểm chứng qua 3 lô thực nghiệm.
  2. Xây dựng công thức viên nén gliclazid cải thiện độ hòa tan và kiểm soát giải phóng.
  3. Xác định các thông số tối ưu cho quy trình tổng hợp hóa dược metformin đạt hiệu suất cao và giảm thiểu tạp chất.
• Kiến nghị đưa hệ thống phần mềm Phasolpro RD vào ứng dụng trong công tác giảng dạy, nghiên cứu khoa học tại các trường đại học y dược và các viện nghiên cứu, cũng như ứng dụng tại các phòng R&D của các doanh nghiệp sản xuất dược phẩm nhằm rút ngắn thời gian, giảm chi phí thử nghiệm công thức và nâng cao chất lượng thiết kế sản phẩm theo chuẩn GMP.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu: Dữ liệu kiểm chứng và áp dụng thực nghiệm của luận án chủ yếu tập trung vào các dạng thuốc rắn phân liều (viên nén), quy trình chiết xuất dược liệu và một số quy trình tổng hợp hóa dược/phân tích HPLC quy mô phòng thí nghiệm; chưa mở rộng khảo sát trên các dạng bào chế phức tạp khác như thuốc tiêm vô khuẩn, hệ phân phối thuốc nano phức hợp hay quy trình sản xuất quy mô công nghiệp lớn.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Tiếp tục nâng cấp và hoàn thiện các thuật toán của phần mềm Phasolpro RD; bổ sung các thuật toán tối ưu hóa mới; mở rộng ứng dụng phần mềm trong việc dự đoán nâng cấp cỡ lô (scale-up), mô phỏng các tình huống xấu nhất (worst cases) trong quy trình sản xuất công nghiệp và mở rộng sang các hệ thống dữ liệu kiểm nghiệm, sinh khả dụng in vivo.

---

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao cho nhiều đối tượng trong ngành Dược và Công nghệ thông tin y dược:

• Nghiên cứu sinh, học viên cao học và sinh viên ngành Dược: Cung cấp phương pháp luận chặt chẽ về thiết kế mô hình thực nghiệm (D-Optimal), kỹ thuật ứng dụng trí tuệ nhân tạo (mạng thần kinh, logic mờ, thuật toán di truyền) trong tối ưu hóa công thức và quy trình sản xuất.
• Cán bộ nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các nhà máy Dược phẩm: Tham khảo trực tiếp quy trình xây dựng công thức viên nén rã nhanh, viên phóng thích kéo dài, tối ưu quy trình chiết xuất và tổng hợp hóa dược; ứng dụng phần mềm Phasolpro RD để thay thế phương pháp thử - sai truyền thống.
• Chuyên viên Đảm bảo chất lượng (QA) và Thẩm định (Validation): Tham khảo quy trình thẩm định phần mềm theo chuẩn GxP/GMP, các tài liệu biểu mẫu URS, SRS và các bước đánh giá IQ, OQ, PQ theo mô hình chữ V' của PIC/S.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Điểm khác biệt cơ bản về cấu trúc chức năng giữa Phasolpro RD và các phần mềm thương mại INForm và FormRules là gì?
Trả lời: FormRules chỉ chuyên về phân tích liên quan nhân quả (sử dụng logic mờ - thần kinh) mà không có tính năng tối ưu hóa và dự đoán. Ngược lại, INForm chỉ tập trung vào tối ưu hóa và dự đoán (kết hợp mạng thần kinh và thuật toán di truyền) bằng phương pháp số học mà không có công cụ trực quan phân tích nhân quả. Phasolpro RD tích hợp trọn vẹn cả hai chức năng này thành hai giai đoạn liên hoàn trong một hệ thống phần mềm duy nhất và sử dụng giao diện hoàn toàn bằng tiếng Việt.

2. Luận án sử dụng mô hình nào để thẩm định phần mềm Phasolpro RD theo chuẩn GxP/GMP?
Trả lời: Luận án áp dụng mô hình chữ V' theo hướng dẫn của PIC/S (2007) và tài liệu của Arnold L. và cộng sự (1998). Mô hình này bao gồm hai vế song song: vế phát triển/thử nghiệm phần mềm căn cứ theo Tiêu chuẩn kỹ thuật SRS (thử nghiệm đơn vị, thử nghiệm tích hợp, thử nghiệm hệ thống) và vế đánh giá phần mềm căn cứ theo Yêu cầu kỹ thuật người dùng URS (đánh giá cài đặt IQ, đánh giá vận hành OQ, đánh giá hiệu năng PQ).

3. Cơ sở toán học của quá trình luyện mạng thần kinh trong Phasolpro RD được xây dựng như thế nào?
Trả lời: Mạng sử dụng cấu trúc perceptron đa lớp (MLP) 3 lớp với thuật toán lan truyền ngược. Trọng số ban đầu được khởi tạo ngẫu nhiên trong khoảng $[-0,05; 0,05]$. Quá trình lan truyền tiến sử dụng các hàm truyền như logistic, hyperbol hoặc tang-hyperbol. Quá trình lan truyền ngược cập nhật trọng số dựa trên sai số bình phương trung bình $E$, kết hợp kỹ thuật ngăn lỗi bão hòa (Error Saturation Prevention) và điều chỉnh tốc độ học thích ứng để tăng khả năng hội tụ và tránh hiện tượng học quá mức (overtraining).

4. Kết quả kiểm chứng Phasolpro RD trên các cơ sở dữ liệu đã công bố đạt độ tin cậy ra sao?
Trả lời: Trên 6 CSDL đã công bố (gồm viên nén glimepirid 2 mg, viên nén loratadin 10 mg, viên nén gliclazid kéo dài, chiết xuất cao Diếp cá, chiết xuất cao khô Diệp hạ châu, và quy trình HPLC định lượng thuốc kháng HIV), Phasolpro RD đều thiết lập mô hình có hệ số xác định $R^2$ tương đương với phần mềm thương mại INForm/FormRules, phân tích chính xác các xu hướng tương quan nhân quả và đưa ra giá trị dự đoán tối ưu sai khác không đáng kể so với kết quả thực nghiệm kiểm chứng trong các công bố gốc.

5. Trong các bài toán thực nghiệm áp dụng thực tế, Phasolpro RD đã tối ưu hóa những đối tượng nào?
Trả lời: Phần mềm đã được áp dụng để tối ưu hóa thành công 3 đối tượng thực nghiệm: (1) Công thức viên nén meloxicam rã nhanh; (2) Công thức viên nén gliclazid giải phóng kéo dài cải thiện độ hòa tan; (3) Quy trình tổng hợp hóa dược metformin (tối ưu hóa nhiệt độ, thời gian phản ứng và tỷ lệ mol nguyên liệu). Cả 3 bài toán đều được kiểm chứng thực tế bằng 3 lô sản xuất/thực nghiệm độc lập, cho kết quả thực nghiệm phù hợp với các chỉ tiêu dự đoán từ phần mềm.

---

Kết luận

Luận án tiến sĩ của tác giả Chung Khang Kiệt đã xây dựng thành công hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD phiên bản 1.5 tích hợp hai chức năng phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa/dự đoán với giao diện tiếng Việt. Hệ thống đã được thẩm định toàn diện theo mô hình chữ V' quy định trong GxP/GMP và kiểm chứng độ chính xác trên 6 bộ cơ sở dữ liệu đã công bố trong ngành Dược. Việc ứng dụng thành công phần mềm vào tối ưu hóa công thức viên nén meloxicam, viên nén gliclazid và quy trình tổng hợp metformin đã khẳng định tính khả thi và độ tin cậy của công cụ trong công tác nghiên cứu và phát triển thuốc.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Theo nguyên tắc GMP, chất lượng của thuốc cần được thiết kế và xây dựng ngay từ giai đoạn nghiên cứu và phát triển. Trong giai đoạn này, trước đây việc thành lập công thức được thực hiện dựa trên kinh nghiệm nên thường tốn nhiều thời gian, chi phí và công sức. Giữa thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất (là các nguyên nhân mà trong toán thống kê gọi là biến số độc lập) với tính chất sản phẩm (là các kết quả mà trong toán thống kê gọi là biến số phụ thuộc) có các mối liên quan biện chứng với nhau. Mối liên hệ này thường phức tạp, do có nhiều nguyên nhân (loại tá dược, lượng tá dược, phương pháp điều chế, thiết bị sản xuất…) và nhiều kết quả (các chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro, in vivo…).

Đôi khi các kết quả này lại mâu thuẫn lẫn nhau (viên có độ cứng cao nhưng lại cần độ rã thấp), có trường hợp một nguyên nhân cho nhiều kết quả (HPMC cho độ nhớt và chỉ số khúc xạ), một kết quả do nhiều nguyên nhân (độ cứng do lực nén, tá dược dính…). Ngày nay, việc xây dựng công thức bào chế hay quy trình sản xuất có thể được thực hiện một cách khoa học hơn. Một mặt, nhà bào chế phải cân nhắc nhiều yếu tố liên quan đến thành phần công thức (loại và lượng của mỗi nguyên liệu) cũng như điều kiện sản xuất (loại thiết bị và thông số, phương pháp điều chế). Mặt khác nhà bào chế cũng phải xem xét nhiều tính chất đối với mỗi dược phẩm (các chỉ tiêu kiểm nghiệm, tác dụng in vitro.

Từ đó, nhà bào chế sẽ thiết kế mô hình thực nghiệm, tiến hành bào chế và kiểm nghiệm để có dữ liệu về bào chế và kiểm nghiệm làm đầu vào cho việc phân tích dữ liệu. Các phương pháp phân tích dữ liệu truyền thống (toán học, toán thống kê) bị hạn chế đối với các dữ liệu phức tạp, thiếu trị số hay có giá trị định tính; nhất là có nhiều biến số độc lập và nhiều biến số phụ thuộc. Việc tối ưu hóa với nhiều biến phụ thuộc thì các phương pháp truyền thống càng không thể thực hiện được. Ngày nay, trí tuệ nhân tạo đã phát triển nhanh chóng và đa dạng.

Sự ra đời của các kỹ thuật thông minh như mạng thần kinh nhân tạo, thuật toán di truyền, logic 2 mờ-thần kinh… là cơ sở của các phần mềm thông minh, đã đóng góp trong nghiên cứu và phát triển thuốc. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu áp dụng các phần mềm thông minh trong ngành Dược. Trong nghiên cứu phát triển thuốc, các kỹ thuật thông minh (thông qua các phần mềm thông minh) được áp dụng trong lĩnh vực xây dựng công thức sản phẩm ở quy mô phòng thí nghiệm, dự đoán nâng cấp cỡ lô, xây dựng quy trình sản xuất, dự đoán tình huống xấu nhất trong quá trình sản xuất….Ngoài ra, chúng cũng được áp dụng trong các lĩnh vực nghiên cứu phát triển khác như chiết xuất dược liệu, bán tổng hợp hóa dược, xây dựng quy trình định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao…. Trên thế giới đã có một số phần mềm thông minh cho mục đích phân tích liên quan nhân quả như FormRules (Intelligensys, UK), tối ưu hóa công thức/quy trình như CADChem (AI Ware, USA), INForm (Intelligensys, UK).

Trong đó, FormRules sử dụng logic mờ - thần kinh để phân tích liên quan nhân quả về xu hướng, mức độ và quy luật; CADChem hay INForm kết hợp hai kỹ thuật thông minh mạng thần kinh nhân tạo (thiết lập mô hình liên quan và dự đoán) và thuật toán di truyền (tối ưu hóa). Cả hai quá trình gồm phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa thông minh đều cần giai đoạn chung là luyện mạng với dữ liệu thực nghiệm đầu vào. Trong nghiên cứu phát triển thuốc, giai đoạn phân tích liên quan nhân quả giúp nhà bào chế biết được các biến số độc lập (thành phần công thức và/ hoặc điều kiện sản xuất) nào có liên quan đến các biến số phụ thuốc tương ứng (chỉ tiêu kiểm nghiệm lý hóa, tác dụng in vitro/ in vivo…), nhờ đó có thể khảo sát biến số cần thiết và không bỏ sót, không mất công thăm dò biến số không cần. Giai đoạn tối ưu hóa bởi phần mềm thông minh (kết hợp mạng thần kinh và thuật toán di truyền) kế thừa kết quả phân tích liên quan nhân quả (với cùng dữ liệu thực nghiệm đầu vào) có thể ước tính có hiệu quả về thành phần và/ hoặc điều kiện sản xuất để có tính chất sản phẩm như mong muốn, đồng thời có thể dự đoán tính chất sản phẩm từ công thức hay điều kiện sản xuất biết trước.

Nhờ đó, các phương pháp thông minh có hiệu quả và tiết kiệm được thời gian và công sức hơn các phương pháp truyền thống. 3 Hiện nay, ở Việt nam chưa có phần mềm thông minh để phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa trong nghiên cứu phát triển thuốc. Bên cạnh đó, các phần mềm thông minh nước ngoài chỉ có từng chức năng riêng lẻ như phân tích liên quan nhân quả (FormRules) hay tối ưu hóa công thức/ quy trình (CADChem, INForm). Với mong muốn tích hợp các kỹ thuật thông minh của 2 chức năng chính (Phân tích liên quan nhân quả và Tối ưu hóa/ dự đoán) như các phần mềm nước ngoài trở thành 2 giai đoạn trong 1 hệ thống thông minh, với giao diện hoàn toàn bằng tiếng Việt, đề tài “Nghiên cứu và phát triển thuốc bằng hệ thống phần mềm thông minh tự thành lập” được thực hiện với các mục tiêu: 1.

Xây dựng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD có 2 chức năng chính là phân tích nhân quả và tối ưu hóa/ dự đoán. Đánh giá hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD theo GMP. Kiểm chứng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD với cơ sở dữ liệu đã công bố trên các tạp chí chuyên ngành. Áp dụng hệ thống phần mềm thông minh Phasolpro RD trong nghiên cứu và phát triển thuốc.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Nghiên cứu và phát triển thuốc 1. Khái niệm nghiên cứu và phát triển Vai trò nghiên cứu và phát triển Chất lượng của thuốc không phải chỉ được chứng nhận bởi giai đoạn kiểm tra chất lượng mà phải được xây dựng trong mọi giai đoạn của quá trình sản xuất, bao gồm giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc. Mỗi sản phẩm thuốc đều có một vòng đời nhất định từ bắt đầu, tiến triển, đỉnh cao, suy giảm và kết thúc.

Vì thế nhà sản xuất cần phải liên tục đổi mới về sản phẩm. Đổi mới một sản phẩm có liên quan đến việc thành lập công thức, có thể được tiến hành theo hai hướng: cải tiến sản phẩm cũ (về công thức, dạng bào chế.) hoặc thay bằng sản phẩm mới (với hoạt chất khác) [29]. Xây dựng công thức/ quy trình Theo FDA (Mỹ), một thuốc gốc hay thuốc của nhà phát minh (innovator drug) muốn được phép sản xuất phải nộp hồ sơ đầy đủ, trong đó có việc đánh giá sinh khả dụng và thử lâm sàng giai đoạn I-III mất nhiều thời gian và tốn kém. Đối với thuốc generic nhà sản xuất có thể làm hồ sơ miễn giảm, tức là không cần làm các mục số 7, số 8 và số 9 nhưng phải đánh giá về tương đương sinh học [29] – Bảng 1.

Để thành lập một công thức, nhiều thông tin liên quan cần được xác định như: tính chất của nguyên liệu, điều kiện thiết bị và nhà xưởng, tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm, yêu cầu kinh tế - thị trường.Thông thường, công thức được thành lập theo kinh nghiệm qua 4 giai đoạn: - Xây dựng tiêu chuẩn: Phân tích tiêu chuẩn, xây dựng tiêu chuẩn. - Thành lập công thức theo truyền thống: tham khảo công thức cũ, chọn thành phần, tỉ lệ. - Kiểm tra chất lượng sản phẩm: Chọn phương pháp kiểm nghiệm, tiến hành thử nghiệm, phân tích kết quả. - Hoàn thiện công thức: Thay đổi nguyên liệu, điều chỉnh tỷ lệ.

Yêu cầu của FDA (Mỹ) chứng nhận thuốc gốc và generic STT Yêu cầu chứng nhận Thuốc gốc Thuốc generic 1 Nghiên cứu tiền công thức + − 2 Xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu + + 3 Thành lập công thức chế phẩm + + 4 Xây dựng quy trình sản xuất + + 5 Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm + + 6 Nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ + + 7 Thử nghiệm trên thú + − 8 Thử tác dụng lâm sàng + − 9 Đánh giá sinh khả dụng + − 10 Đánh giá tương đương sinh học − + “Nguồn: FDA-US, Office of Generic Drugs, 2000” [29] Thành lập công thức bằng con đường truyển thống không cho nhà bào chế biết yếu tố nào ảnh hưởng trên tính chất sản phẩm, sự ảnh hưởng tuân theo những quy luật nào, làm sao tối ưu hóa công thức theo yêu cầu và dự đoán tính chất sản phẩm nếu thay đổi công thức. Từ đó dẫn đến các sai sót như khảo sát yếu tố không cần mà bỏ sót yếu tố cần thiết, gây mất nhiều thời gian và công sức mà không đạt được yêu cầu về chất lượng. Công thức được thành lập một cách khoa học hơn bằng cách trước tiên thiết kế công thức nhằm xây dựng mô hình thực nghiệm, xem xét các yếu tố ảnh hưởng như thành phần và/ hoặc điều kiện pha chế (nhân) đối với tính chất của sản phẩm (quả); Sau đó sẽ tối ưu hóa để xác định giá trị tối ưu của thành phần/ điều kiện pha chế sao cho sản phẩm có thể hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng, hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng, đạt yêu cầu về giá thành. Mô hình thực nghiệm Ý nghĩa của mô hình thực nghiệm Mô hình thực nghiệm là bảng thiết kế gồm các yếu tố khảo sát cũng như định hướng thu thập thông tin hay dữ liệu.

Dữ liệu thu thập được là đầu vào cho quá trình phân tích liên quan nhân quả và tối ưu hóa. Trong mô hình thực nghiệm có 2 biến: biến độc lập (nhân) ký hiệu là X, các giá trị là xi. (Thí dụ: loại nguyên liệu, lượng nguyên liệu, dung môi.) và biến phụ thuộc (quả) ký hiệu là Y, các giá trị là yi (Thí dụ: độ cứng, độ hòa tan, hiệu suất chiết. 6 Phân loại mô hình thực nghiệm Có 3 mô hình thực nghiệm thường gặp trong ngành Duợc: - Mô hình công thức - Mô hình quy trình - Mô hình kết hợp (công thức và quy trình).

Mô hình thực nghiệm có thể là mô hình đầy đủ cần nhiều thí nghiệm hay mô hình phân đoạn cần số thí nghiệm tối thiểu. Trong các mô hình phân đoạn có mô hình tối ưu, thí dụ: D-Optimal [4]. Trong sản xuất thuốc, với mỗi lô thuốc sản xuất, ngoài bào chế, thì cần kiểm nghiệm bán thành phẩm, thành phẩm.