LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC BẢNG
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
2. Tổng quan về afatinib dimaleat
2.1. Cấu trúc và tính chất hóa lý
2.2. Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị
2.3. Các phương pháp tổng hợp afatinib dimaleat
2.3.1. Tổng hợp afatinib base
2.3.2. Tạo muối afatinib dimaleat
2.4. Tổng quan về yêu cầu chất lượng của nguyên liệu afatinib dimaleat
2.5. Tổng quan về các phương pháp tổng hợp khung quinazolin
2.5.1. Phương pháp ngưng tụ acid anthranilic với formamid
2.5.2. Phương pháp ngưng tụ aminobenzophenon với benzylamin
2.5.3. Phương pháp ngưng tụ giữa (2-bromophenyl)methylamin với amid
2.5.4. Phương pháp ngưng tụ giữa N-arylamidin và isonitril
2.5.5. Phương pháp ngưng tụ với DMF-DMA qua trung gian base Schiff
2.5.6. Phương pháp tổng hợp khung quinazolin thông qua gốc tự do
2.5.7. Phương pháp tổng hợp dựa trên chuyển vị quang hóa Fries
2.5.8. Phương pháp đóng vòng hợp chất pyrimidin enediyn
2.5.9. Phương pháp tổng hợp quinazolin theo Niementowski
2.5.10. Phương pháp ngưng tụ acetanilid với urethan
2.5.11. Phương pháp ngưng tụ axit N-acylanthranilic với các amin
2.5.12. Phương pháp ngưng tụ 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)anilin với cyanogen bromid
2.6. Một số phương pháp tổng hợp amid từ amin thơm và ứng dụng trong tổng hợp thuốc
2.6.1. Tổng hợp amid từ acid carboxylic
2.6.2. Tổng hợp amid từ halogenid acid
2.6.3. Tổng hợp amid từ anhydrid
2.6.4. Tổng hợp amid từ nguyên liệu ester
2.6.5. Tổng hợp amid theo phản ứng trao đổi amid
2.6.6. Tổng hợp amid từ nguyên liệu alcol
2.6.7. Tổng hợp amid từ các nguyên liệu khác
2.7. Phân tích và lựa chọn con đường tổng hợp
2.7.1. Lựa chọn con đường tổng hợp afatinib dimaleat
2.7.2. Lựa chọn phương pháp tổng hợp alcol (S)-3-hydroxytetrahydrofuran (9)
2.7.3. Lựa chọn phương pháp tổng hợp acid (E)-4-dimethylaminobut-2-enoic hydroclorid (93)
3. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. Nguyên liệu và thiết bị
3.2. Thiết bị, dụng cụ sử dụng
3.3. Nội dung nghiên cứu
3.4. Phương pháp nghiên cứu
3.4.1. Phương pháp tổng hợp hóa học
3.4.2. Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng của sản phẩm
3.4.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của afatinib dimaleat tổng hợp được
3.4.4. Thử độc tính của sản phẩm afatinib dimaleat
4. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
4.1. Khảo sát phản ứng tổng hợp afatinib dimaleat ở quy mô 2 g/mẻ
4.2. Khảo sát tổng hợp khung quinazolin (N-03a, N-03b) từ acid 2-amino- 4-clorobenzoic (N-01a) và acid 2-amino-4-fluorobenzoic (N-01b)
4.3. Khảo sát tổng hợp dẫn chất sulfon N-06a và N-06b từ các nguyên liệu N-03a và N-03b
4.4. Khảo sát tổng hợp ether (S)-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7- ((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amin (N-10)
4.5. Khảo sát tổng hợp afatinib base
4.6. Tạo muối afatinib dimaleat
4.7. Khảo sát phương pháp tinh chế afatinib dimaleat
4.8. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở (TCCS)
4.9. Xây dựng quy trình tổng hợp afatinib dimaleat 20 g/mẻ đạt tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng
4.9.1. Sơ đồ tổng quát của quy trình
4.9.2. Mô tả quy trình tổng hợp afatinib dimaleat đạt TCCS quy mô 20 g/mẻ
4.10. Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm afatinib dimaleat tổng hợp được ở quy mô 20 g/mẻ theo tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng
4.11. Kết quả thử độ ổn định
4.11.1. Kết quả đánh giá ở điều kiện lão hóa cấp tốc
4.11.2. Kết quả đánh giá ở điều kiện thực
4.11.3. Kết quả dự đoán tuổi thọ
4.12. Kết quả thử độc tính của sản phẩm afatinib dimaleat
4.12.1. Kết quả thử nghiệm với mức liều thứ nhất
4.12.2. Kết quả thử nghiệm với mức liều thứ hai
4.12.3. Kết quả thử nghiệm với mức liều thứ ba
4.12.4. Kết quả phân loại độc dựa trên các mức liều đã thử
4.13. Về phản ứng tổng hợp các trung gian và sản phẩm afatinib dimaleat
4.13.1. Các phản ứng tổng hợp trung gian chứa khung quinazolin: 7-cloro-N- (3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (N-05a) và 7-fluoro-N-(3- cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (N-05b)
4.13.2. Các phản ứng tổng hợp dẫn chất sulfon N-06a, N-06b, N-06’a, N-06’b
4.13.3. Các phản ứng tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran (N-09) từ acid L-malic
4.13.4. Phản ứng tạo (S)-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7- ((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amin (N-10)
4.13.5. Các phản ứng tổng hợp acid (E)-4-dimethylaminbut-2-enoic (N-13) 147
4.13.6. Phản ứng tổng hợp afatinib base và tạo muối afatinib dimaleat
4.14. Về quá trình tinh chế afatinib dimaleat đạt tiêu chuẩn cơ sở
4.15. Về cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được
4.15.1. Cấu trúc của 7-cloroquinazolin-4-(3H)-on (N-02a) và 7- fluoroquinazolin-4-(3H)-on (N-02b)
4.15.2. Cấu trúc của 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on (N-03a) và 7- fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on (N-03b)
4.15.3. Cấu trúc của 4,7-dicloro-6-nitroquinazolin (N-04a)
4.15.4. Cấu trúc của 7-cloro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4- amin (N-05a) và 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4- amin(N-05b)
4.15.5. Cấu trúc của các sulfon trung gian N-06a, N-06b, N-06’a, N-06’b
4.15.6. Cấu trúc các trung gian tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran (N-09)
4.15.7. Cấu trúc của (S)-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7- ((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amin (N-10) được tổng hợp từ nguyên liệu N-06a hoặc N-05b
4.15.8. Cấu trúc của (S)-N4-(3-cloro-4-fluorophenyl)-7-((tetrahydrofuran-3- yl)oxy)-quinazoline-4,6-diamin (N-11)
4.15.9. Cấu trúc của các trung gian acid (E)-4-bromobut-2-enoic (N-12) và acid (E)-4-dimethylaminbut-2-enoic (N-13)
4.15.10. Cấu trúc của afatinib base và afatinib dimaleat
4.16. Về những cải tiến, xử lí môi trường và các lưu ý về an toàn lao động trong quy trình tổng hợp
4.16.1. Những cải tiến và xử lí môi trường trong quy trình tổng hợp
4.16.2. Các lưu ý về an toàn lao động trong quy trình tổng hợp
4.17. Về độ ổn định của sản phẩm afatinib dimaleat tổng hợp được
4.18. Về thử độc tính cấp của sản phẩm afatinib dimaleat
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
