CHƯƠNG 1. Tổng quan về afatinib dimaleat Afatinib dimaleat là dược chất được phát triển bởi tập đoàn Boehringer- Ingelheim (Đức), thuộc nhóm thuốc chống ung thư tác dụng tại đích, ức chế không thuận nghịch các thụ thể tyrosin-kinase họ ErbB (EGFR) thế hệ II [80], [122]. Cấu trúc và tính chất hóa lý • Công thức cấu tạo (Hình 1.1 Công thức cấu tạo của afatinib dimaleat. • Công thức phân tử: C32H33ClFN5O11 (C24H25ClFN5O3.
• Tên khoa học: - (E)-N-[4-(3-cloro-4-fluoroanilino)-7-[(3S)-oxolan-3-yl] oxyquinazolin-6- yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamid, (2Z)-2-butendioat. - (2E)-N-{4-[(3-cloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3- yloxy]quinazolin-6-yl}-4-(dimethylamino)but-2-enamid di[(2Z)-but-2- endioat]; - (S,E)-N-{4-[(3-cloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[(tetrahydrofuran-3- yl)oxy]quinazolin-6-yl}-4-(dimethylamino)but-2-enamid dimaleat. • Tên chung quốc tế: Afatinib dimaleat [31]. • Công thức phân tử: C32H33ClFN5O11 (C24H25ClFN5O3.
• Khối lượng phân tử: 718,09 đvC [148]. • Thông số phân tử afatinib base : HD 2, HA 8, FRB 7, PSA 88,6, cLogP 1,569 [147]. • Biệt dược: Gilotrip, Giotrip (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị Dựa trên các tài liệu tham khảo [31], [107], [148], afatinib dimaleat có các đặc điểm dược động học, dược lý như sau: • Phân loại nhóm điều trị: 2 luan an Afatinib thuộc nhóm thuốc chống ung thư tác dụng tại đích, với cơ chế ức chế tyrosin-kinase (TKI), chọn lọc EGFR [31], [148].
• Cơ chế tác dụng: Afatinib dimaleat - hấp thu tốt đường uống, thuộc thế hệ 2 trong số các thuốc EGFR TKIs - có tác dụng ức chế tyrosin-kinase, họ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR hay còn gọi là ErbB), bao gồm: ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB4 (HER4) [31]. Các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì trên đây là một protein xuyên màng được chia làm 3 phần: vùng ngoại bào chứa miền tương tác với các yếu tố tăng trưởng biểu mô; vùng xuyên màng và vùng nội bào chứa miền kinase có thể phosphoryl hóa tyrosine của protein (là các thụ thể tyrosin-kinase ), đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh sản tế bào và tạo mạch của nhiều loại ung thư. Khi vùng ngoại bào được liên kết với yếu tố tăng trưởng biểu mô, hai phân tử EGFR kết hợp với nhau tạo dạng dimer hóa và tự phosphoryl hóa tyrosin ở miền kinase của vùng nội bào, Từ đó khởi động các con đường tín hiệu vào nhân: Ras/Raf/MEK/ERK hoặc PI3K/AKT/mTOR để điều khiển tế bào tăng trưởng, biệt hóa, phân chia, tăng sinh mạch máu, tránh sự tự chết theo chương trình (apoptosis)… Afatinib hoạt động bằng cách gắn vào miền tyrosine kinase của ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB4 (HER4), từ đó ức chế không thuận nghịch hoạt động autophosphoryl hóa, gây ức chế các con đường dẫn truyền tín hiệu vào nhân, ức chế tế bào tăng sinh, sinh trưởng của khối u, sự sinh mạch trong tế bào ung thư [31]. Ngoài ra afatinib dimaleat còn có tác dụng trên các dạng đột biến của EGFR như: EGFR mất exon 19 (del19), EGFR thay thế exon 21 (L858R), EGFR T790M 1 (đột biến thứ phát ở exon 20 của gen EGFR – đột biến đã kháng với các thuốc thế hệ 1) [148], [146].
3 luan an Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của afatinib dimaleat • Dược động học. Sau khi uống, thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết tương (Tmax) là 2-5 giờ. Sinh khả dụng đường uống ở mức trung bình khi thử trên chuột (44,5 %) và thấp khi thử trên lợn con (11,2 %). Sinh khả dụng viên nén 20 mg đạt 92 % so với dung dịch uống.
Thức ăn làm giảm Cmax và AUC. Thuốc liên kết 95 % với protein huyết tương (chủ yếu là hemoglobin). Thể tích phân bố thử trên người là 2800-4700 lít sau khi uống. Thuốc bị chuyển hóa chủ yếu bằng con đường phi enzym thông qua phản ứng cộng Michael, một lượng nhỏ chuyển hóa nhờ xúc tác enzym CYP450.
Dạng liên kết cộng hóa trị afatinib-protein là các chất chính lưu thông trong máu. Afatinib được thải trừ chủ yếu qua phân (85 %), có 4 % được tái hấp thu từ đường tiết niệu (sau khi dùng dung dịch uống đơn liều). Thời gian bán thải: 29,6 giờ, chỉ số Cl/F sau khi uống là 1210 mL/phút • Chỉ định: Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại chỗ hoặc di căn có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) cho bệnh nhân trưởng thành chưa được điều trị trước đó bằng thuốc ức chế EGFR tyrosine kinase. Được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), thuộc loại ung thư phổi tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn, đang hoặc đã được hóa trị liệu bằng các dẫn chất của platin [31], [107].
• Dạng bào chế và liều lượng, cách sử dụng: 4 luan an Dạng thuốc và hàm lượng: Afatinib dimaleat được bào chế dưới dạng viên nén bao phim với các hàm lượng: 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg tính theo afatinib base [31], [107]. Liều dùng: Thông thường đối với người lớn mắc bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ là 40 mg, 1 lần/ngày cho điều trị bước một hoặc cho bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng EGFR tyrosin-kinase. Điều trị liên tục đến khi bệnh tiến triển hoặc không còn dung nạp được. Có thể cân nhắc tăng đến liều tối đa 50 mg/ngày ở bệnh nhân chưa bao giờ dùng EGFR tyrosin-kinase mà dung nạp được liều 40 mg/ngày (không bị tiêu chảy, nổi ban, viêm miệng và các biến cố khác liên quan đến thuốc với mức độ >1 theo CTCAE) trong 3 tuần đầu tiên.
Không nên tăng liều ở bệnh nhân đã giảm liều trước đó. Liều tối đa 50 mg/ngày. Nếu chẩn đoán bệnh phổi mô kẽ hoặc xuất hiện suy gan nghiêm trọng: ngừng dùng. Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR 15-29 mL/phút/1,73m2): chỉnh liều nếu không dung nạp.
• Tác dụng không mong muốn: Rất phổ biến: viêm quanh móng; giảm ngon miệng; chảy máu cam; tiêu chảy, viêm miệng, buồn nôn, nôn; phát ban, viêm da dạng trứng cá, ngứa, khô da [159]. Phổ biến: viêm bàng quang; mất nước, giảm kali máu; loạn vị giác; viêm kết mạc, khô mắt; chảy nước mũi; khó tiêu, viêm môi; tăng alanin-aminotransferase, tăng aspartat-aminotransferase; sưng bàn tay, cánh tay hoặc chân; suy giảm chức năng thận/suy thận; sốt; giảm cân [31], [107], [148], [150]. • Một số lưu ý khi sử dụng: Cần thận trọng trong các trường hợp: Bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc, viêm loét giác mạc, khô mắt nặng. Bệnh nhân có eGFR < 15 mL/phút/ 1,73 m2, lọc máu; suy gan nặng; trẻ em, thanh thiếu niên; thiếu Lapp-lactase, kém hấp thu glucose-galactose: không khuyến cáo/không nên dùng.
Nếu biểu hiện da bóng nước, phồng rộp, tróc vảy nặng; chẩn đoán viêm loét giác mạc; có phân suất tống máu thấp hơn giới hạn dưới của mức bình thường: tạm ngừng hoặc ngừng vĩnh viễn điều trị. Tăng nguy cơ xuất hiện biến cố ngoại ý qua trung gian EGFR ở bệnh nhân nữ, nhẹ cân và có sẵn suy thận. Dùng kết hợp vinorelbin gây tăng tỷ lệ tác dụng bất lợi và các biến cố gây tử vong liên quan nhiễm khuẩn và ung thư tiến triển. Không dùng kết hợp vinorelbin cho bệnh nhân ung thư vú di căn với HER2 dương tính.
Không cho con bú khi đang điều trị. Thường xuất hiện tiêu chảy trong 2 tuần điều trị đầu tiên, tiêu chảy mức độ 3 trong 6 tuần điều trị 5 luan an đầu tiên, nên chủ động xử trí: gồm bù đủ nước kết hợp thuốc chống tiêu chảy khi có những dấu hiệu tiêu chảy đầu tiên. Vẫn chưa có đầy đủ các nghiên cứu để xác định rủi ro khi dùng thuốc này trong thời kỳ mang thai hoặc cho con bú. Thuốc thuộc phân loại thai kỳ mức độ D - có bằng chứng liên quan đến nguy cơ ở thai nhi người, nhưng do lợi ích mang lại, việc sử dụng thuốc trong thai kỳ có thể được chấp thuận, bất chấp nguy cơ.
Thuốc có thể được hấp thu qua da và phổi, và có thể gây hại cho trẻ em trong bụng mẹ, nên những phụ nữ mang thai hoặc có thể có thai không nên cầm nắm hoặc hít phải bụi từ thuốc. Các triệu chứng quá liều có thể bao gồm: Buồn nôn; nôn mửa; suy nhược; choáng váng; đau đầu; đau bụng. Không ức chế hoặc cảm ứng các isoenzym CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 hoặc 3A4. Các thuốc ức chế mạnh glycoprotein P (P-gp) như ritonavir, cyclosporine A, ketoconazol, itraconazol, erythromycin, verapamil, quinidin, nelfinavir, amiodaron nên được dùng cách 6 hoặc 12 giờ.
Các thuốc cảm ứng mạnh P-gp như rifampicin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, thảo dược St. John’s (Hypericum perforatum) có thể làm giảm nồng độ afatinib. Uống cùng bữa ăn giàu chất béo làm giảm đáng kể nồng độ theo thời gian của afatinib. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng afatinib là chất nền và là chất ức chế protein kháng ung thư vú (BCRP) vận chuyển.
Afatinib có thể làm tăng sinh khả dụng của các chất nền BCRP dùng đường uống (gồm rosuvastatin và sulfasalazin), nên thận trọng khi dùng chung [122]. Các phương pháp tổng hợp afatinib dimaleat 1. Tổng hợp afatinib base Afatinib có cấu tạo khung quinazolin và các nhóm thế: nhóm amin thơm chứa các nguyên tử clor ở vị trí số 3 và fluor ở vị trí số 4, nhóm ether bất đối ở vị trí số 7, nhóm amid chứa trans anken ở vị trí số 6. Các phương pháp tổng hợp xoay quanh việc xây dựng nhân quinazolin và tạo nhóm thế trên khung này.
Các phương pháp tổng hợp đã được công bố đều đi qua các con đường gắn lần lượt các nhóm (1), (2), (4) ở trên vào khung quinazolin (3). Tuy nhiên thứ tự gắn các nhóm khác nhau sẽ ảnh hưởng đến hiệu suất của quá trình. Dưới đây các phương pháp tổng hợp afatinib dựa theo phản ứng tổng hợp cuối cùng: 6 luan an Ether bất đối Amin thơm Khung quinazolin trans-alken Sơ đồ 1.1 Sơ đồ phân tích ngược cấu trúc phân tử afatinib base Phương pháp tạo liên kết amid từ: N-4-[(3-cloro-4-fluoro‐phenyl)]-7- {[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy}-4,6-quinazolindiamin (5) Trong phương pháp này, trung gian 5 được acyl hóa bởi một số các tác nhân là acid hoặc các dẫn chất của nó như sau: Sơ đồ 1.2 Tổng hợp afatinib bằng phản ứng tạo liên kết amid Do chứa nhóm amin thơm – NH2 vì vậy trong phản ứng cần có các xúc tác khác tùy thuộc vào tác nhân acyl: a. Tổng hợp afatinib từ 5 và acid (E)-but-2-enoic Quy trình này được nhà hóa học Liu công bố năm 2019 [76]: 7 luan an Sơ đồ 1.3 Quy trình tổng hợp afatinib của Liu và cộng sự từ 5 và acid (E)-but-2-enoic Trong quy trình này gồm 6 giai đoạn, trong đó 5/6 phản ứng cho hiệu suất cao trên 80 %.
Tuy nhiên giai đoạn acyl hóa giữa trung gian 5 và acid (E)-but-2-enoic lại có hiệu suất thấp, đồng thời cần sử dụng một số tác nhân có giá thành cao như formamidin acetat, POCl3 hay AIBN. Các dung môi sử dụng có độc tính cao như dioxan, THF,.