Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat trong luận án tiến sĩ

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC BẢNG

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

2. Tổng quan về afatinib dimaleat

2.1. Cấu trúc và tính chất hóa lý

2.2. Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị

2.3. Các phương pháp tổng hợp afatinib dimaleat

2.3.1. Tổng hợp afatinib base

2.3.2. Tạo muối afatinib dimaleat

2.4. Tổng quan về yêu cầu chất lượng của nguyên liệu afatinib dimaleat

2.5. Tổng quan về các phương pháp tổng hợp khung quinazolin

2.5.1. Phương pháp ngưng tụ acid anthranilic với formamid

2.5.2. Phương pháp ngưng tụ aminobenzophenon với benzylamin

2.5.3. Phương pháp ngưng tụ giữa (2-bromophenyl)methylamin với amid

2.5.4. Phương pháp ngưng tụ giữa N-arylamidin và isonitril

2.5.5. Phương pháp ngưng tụ với DMF-DMA qua trung gian base Schiff

2.5.6. Phương pháp tổng hợp khung quinazolin thông qua gốc tự do

2.5.7. Phương pháp tổng hợp dựa trên chuyển vị quang hóa Fries

2.5.8. Phương pháp đóng vòng hợp chất pyrimidin enediyn

2.5.9. Phương pháp tổng hợp quinazolin theo Niementowski

2.5.10. Phương pháp ngưng tụ acetanilid với urethan

2.5.11. Phương pháp ngưng tụ axit N-acylanthranilic với các amin

2.5.12. Phương pháp ngưng tụ 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)anilin với cyanogen bromid

2.6. Một số phương pháp tổng hợp amid từ amin thơm và ứng dụng trong tổng hợp thuốc

2.6.1. Tổng hợp amid từ acid carboxylic

2.6.2. Tổng hợp amid từ halogenid acid

2.6.3. Tổng hợp amid từ anhydrid

2.6.4. Tổng hợp amid từ nguyên liệu ester

2.6.5. Tổng hợp amid theo phản ứng trao đổi amid

2.6.6. Tổng hợp amid từ nguyên liệu alcol

2.6.7. Tổng hợp amid từ các nguyên liệu khác

2.7. Phân tích và lựa chọn con đường tổng hợp

2.7.1. Lựa chọn con đường tổng hợp afatinib dimaleat

2.7.2. Lựa chọn phương pháp tổng hợp alcol (S)-3-hydroxytetrahydrofuran (9)

2.7.3. Lựa chọn phương pháp tổng hợp acid (E)-4-dimethylaminobut-2-enoic hydroclorid (93)

3. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1. Nguyên liệu và thiết bị

3.2. Thiết bị, dụng cụ sử dụng

3.3. Nội dung nghiên cứu

3.4. Phương pháp nghiên cứu

3.4.1. Phương pháp tổng hợp hóa học

3.4.2. Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng của sản phẩm

3.4.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của afatinib dimaleat tổng hợp được

3.4.4. Thử độc tính của sản phẩm afatinib dimaleat

4. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

4.1. Khảo sát phản ứng tổng hợp afatinib dimaleat ở quy mô 2 g/mẻ

4.2. Khảo sát tổng hợp khung quinazolin (N-03a, N-03b) từ acid 2-amino- 4-clorobenzoic (N-01a) và acid 2-amino-4-fluorobenzoic (N-01b)

4.3. Khảo sát tổng hợp dẫn chất sulfon N-06a và N-06b từ các nguyên liệu N-03a và N-03b

4.4. Khảo sát tổng hợp ether (S)-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7- ((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amin (N-10)

4.5. Khảo sát tổng hợp afatinib base

4.6. Tạo muối afatinib dimaleat

4.7. Khảo sát phương pháp tinh chế afatinib dimaleat

4.8. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở (TCCS)

4.9. Xây dựng quy trình tổng hợp afatinib dimaleat 20 g/mẻ đạt tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng

4.9.1. Sơ đồ tổng quát của quy trình

4.9.2. Mô tả quy trình tổng hợp afatinib dimaleat đạt TCCS quy mô 20 g/mẻ

4.10. Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm afatinib dimaleat tổng hợp được ở quy mô 20 g/mẻ theo tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng

4.11. Kết quả thử độ ổn định

4.11.1. Kết quả đánh giá ở điều kiện lão hóa cấp tốc

4.11.2. Kết quả đánh giá ở điều kiện thực

4.11.3. Kết quả dự đoán tuổi thọ

4.12. Kết quả thử độc tính của sản phẩm afatinib dimaleat

4.12.1. Kết quả thử nghiệm với mức liều thứ nhất

4.12.2. Kết quả thử nghiệm với mức liều thứ hai

4.12.3. Kết quả thử nghiệm với mức liều thứ ba

4.12.4. Kết quả phân loại độc dựa trên các mức liều đã thử

4.13. Về phản ứng tổng hợp các trung gian và sản phẩm afatinib dimaleat

4.13.1. Các phản ứng tổng hợp trung gian chứa khung quinazolin: 7-cloro-N- (3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (N-05a) và 7-fluoro-N-(3- cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (N-05b)

4.13.2. Các phản ứng tổng hợp dẫn chất sulfon N-06a, N-06b, N-06’a, N-06’b

4.13.3. Các phản ứng tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran (N-09) từ acid L-malic

4.13.4. Phản ứng tạo (S)-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7- ((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amin (N-10)

4.13.5. Các phản ứng tổng hợp acid (E)-4-dimethylaminbut-2-enoic (N-13) 147

4.13.6. Phản ứng tổng hợp afatinib base và tạo muối afatinib dimaleat

4.14. Về quá trình tinh chế afatinib dimaleat đạt tiêu chuẩn cơ sở

4.15. Về cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được

4.15.1. Cấu trúc của 7-cloroquinazolin-4-(3H)-on (N-02a) và 7- fluoroquinazolin-4-(3H)-on (N-02b)

4.15.2. Cấu trúc của 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on (N-03a) và 7- fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on (N-03b)

4.15.3. Cấu trúc của 4,7-dicloro-6-nitroquinazolin (N-04a)

4.15.4. Cấu trúc của 7-cloro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4- amin (N-05a) và 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4- amin(N-05b)

4.15.5. Cấu trúc của các sulfon trung gian N-06a, N-06b, N-06’a, N-06’b

4.15.6. Cấu trúc các trung gian tổng hợp (S)-3-hydroxytetrahydrofuran (N-09)

4.15.7. Cấu trúc của (S)-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro-7- ((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-4-amin (N-10) được tổng hợp từ nguyên liệu N-06a hoặc N-05b

4.15.8. Cấu trúc của (S)-N4-(3-cloro-4-fluorophenyl)-7-((tetrahydrofuran-3- yl)oxy)-quinazoline-4,6-diamin (N-11)

4.15.9. Cấu trúc của các trung gian acid (E)-4-bromobut-2-enoic (N-12) và acid (E)-4-dimethylaminbut-2-enoic (N-13)

4.15.10. Cấu trúc của afatinib base và afatinib dimaleat

4.16. Về những cải tiến, xử lí môi trường và các lưu ý về an toàn lao động trong quy trình tổng hợp

4.16.1. Những cải tiến và xử lí môi trường trong quy trình tổng hợp

4.16.2. Các lưu ý về an toàn lao động trong quy trình tổng hợp

4.17. Về độ ổn định của sản phẩm afatinib dimaleat tổng hợp được

4.18. Về thử độc tính cấp của sản phẩm afatinib dimaleat

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

I. Tổng quan về afatinib dimaleat

Afatinib dimaleat là một hợp chất dược phẩm quan trọng, thuộc nhóm chất ức chế tyrosin-kinase, được sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Hợp chất này có cấu trúc hóa học phức tạp, với khả năng ức chế mạnh mẽ các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Việc nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat không chỉ giúp cung cấp nguồn nguyên liệu cho ngành dược mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc điều trị ung thư hiệu quả hơn. Theo tài liệu, quy trình tổng hợp afatinib dimaleat thường bao gồm nhiều bước phức tạp, từ việc tổng hợp khung quinazolin đến việc tạo muối dimaleat. Điều này đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về hóa học và các phương pháp tổng hợp hiện đại.

1.1. Cấu trúc và tính chất hóa lý

Cấu trúc của afatinib dimaleat được xác định qua các phương pháp phân tích hiện đại như phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối lượng (MS). Tính chất hóa lý của hợp chất này bao gồm độ tan, nhiệt độ nóng chảy và độ ổn định trong các điều kiện khác nhau. Những thông tin này rất quan trọng trong việc đánh giá chất lượng và hiệu quả của sản phẩm. Việc hiểu rõ về tính chất hóa lý giúp các nhà nghiên cứu tối ưu hóa quy trình tổng hợp và cải thiện chất lượng sản phẩm cuối cùng.

II. Các phương pháp tổng hợp afatinib dimaleat

Nghiên cứu quy trình tổng hợp afatinib dimaleat đã chỉ ra nhiều phương pháp khác nhau, mỗi phương pháp có ưu điểm và nhược điểm riêng. Các phương pháp này bao gồm ngưng tụ acid anthranilic với formamid, ngưng tụ aminobenzophenon với benzylamin, và nhiều phương pháp khác. Mỗi phương pháp đều yêu cầu các điều kiện phản ứng cụ thể như nhiệt độ, thời gian và loại dung môi. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp không chỉ ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp mà còn đến chất lượng của sản phẩm cuối cùng. Theo nghiên cứu, phương pháp ngưng tụ acid anthranilic với formamid cho hiệu suất cao nhất trong việc tổng hợp afatinib base, từ đó tạo ra muối dimaleat.

2.1. Tổng hợp afatinib base

Quy trình tổng hợp afatinib base là bước đầu tiên trong việc sản xuất afatinib dimaleat. Bước này thường sử dụng các phản ứng ngưng tụ để tạo ra khung quinazolin. Các yếu tố như tỷ lệ mol của các chất tham gia, nhiệt độ và thời gian phản ứng đều có ảnh hưởng lớn đến hiệu suất và độ tinh khiết của sản phẩm. Nghiên cứu cho thấy rằng việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng có thể nâng cao đáng kể hiệu suất tổng hợp, từ đó giảm thiểu chi phí sản xuất và tăng tính khả thi trong ứng dụng thực tế.

III. Phân tích và lựa chọn con đường tổng hợp

Việc phân tích và lựa chọn con đường tổng hợp cho afatinib dimaleat là một phần quan trọng trong nghiên cứu. Các nhà nghiên cứu đã sử dụng các phương pháp phân tích hóa học để đánh giá hiệu suất của từng phương pháp tổng hợp. Kết quả cho thấy rằng việc lựa chọn con đường tổng hợp không chỉ dựa trên hiệu suất mà còn phải xem xét đến tính khả thi và độ an toàn của quy trình. Các phương pháp tổng hợp cần phải đảm bảo rằng sản phẩm cuối cùng đạt tiêu chuẩn chất lượng cao nhất, đồng thời giảm thiểu tác động đến môi trường.

3.1. Lựa chọn phương pháp tổng hợp

Lựa chọn phương pháp tổng hợp cho afatinib dimaleat cần dựa trên nhiều yếu tố như chi phí, thời gian và độ phức tạp của quy trình. Các phương pháp như ngưng tụ với DMF-DMA qua trung gian base Schiff đã được chứng minh là hiệu quả trong việc tạo ra sản phẩm với độ tinh khiết cao. Việc áp dụng các công nghệ mới trong tổng hợp hóa học cũng giúp cải thiện quy trình, từ đó nâng cao hiệu quả sản xuất và giảm thiểu rủi ro trong quá trình tổng hợp.

IV. Kết quả thực nghiệm và đánh giá

Kết quả thực nghiệm cho thấy quy trình tổng hợp afatinib dimaleat đạt được hiệu suất cao và chất lượng sản phẩm tốt. Các thử nghiệm kiểm nghiệm chất lượng cho thấy sản phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng. Việc đánh giá độ ổn định và thử độc tính của sản phẩm cũng được thực hiện để đảm bảo tính an toàn trong ứng dụng lâm sàng. Kết quả cho thấy afatinib dimaleat có độ ổn định cao và không gây độc tính đáng kể trong các thử nghiệm trên động vật.

4.1. Kết quả thử độc tính

Kết quả thử độc tính của afatinib dimaleat cho thấy hợp chất này có thể được sử dụng an toàn trong điều trị. Các thử nghiệm trên chuột cho thấy không có dấu hiệu độc tính nghiêm trọng ở các liều thử nghiệm khác nhau. Điều này mở ra triển vọng cho việc sử dụng afatinib dimaleat trong điều trị ung thư, đồng thời khẳng định giá trị thực tiễn của nghiên cứu này trong lĩnh vực dược phẩm.

Luận án tiến sĩ về quy trình tổng hợp afatinib dimaleat