PHẦN MỞ ĐẦU 1. Thông tin chung về đề tài Tên đề tài: Xây dựng phần mềm thông minh phục vụ tối ưu hoá công thức dược phẩm Chủ nhiệm đề tài: TS. Đỗ Quang Dương, ThS. Chung Khang Kiệt Cơ quan chủ trì: Trung tâm Khoa học Công nghệ Dược Sài Gòn (Sapharcen) Thời gian thực hiện đề tài: 24 tháng (từ tháng 04/2009 đến tháng 04/2011) Kinh phí đƣợc duyệt: 423.000 đồng (Bốn trăm hai mươi ba triệu đồng) Kinh phí đã cấp: 380.000 đồng (Ba trăm tám mươi triệu đồng) Theo hợp đồng: số 82/ HĐ-SKHCN, ký ngày 19 tháng 5 năm 2009 2.
Nghiên cứu kết hợp các kỹ thuật mạng nơron, logic mờ, thuật toán di truyền cho ứng dụng mô hình và tối ưu hóa. Trên cơ sở nghiên cứu được, nhóm đề tài sẽ xây dựng phần mềm hỗ trợ mô hình hóa và tối ưu công thức dược phẩm vừa và nhỏ với các kỹ thuật đã nêu. Phần mềm có chức năng: - Mô hình hóa dữ liệu thực nghiệm với kỹ thuật mạng nơron. - Tối ưu hóa công thức dược phẩm với kỹ thuật logic mờ và thuật toán di truyền.
Phần cải tiến so với phần mềm nước ngoài bao gồm: - Hạn chế sử dụng các thuật ngữ tin học nhằm giúp dược sĩ dễ dàng hơn khi sử dụng phần mềm. - Đưa ra hướng xử lý dữ liệu riêng biệt trên từng giá trị phụ thuộc nhằm cải thiện kết quả có được so với phần mềm có sẵn. Thử nghiệm và đánh giá phần mềm bằng dữ liệu thực nghiệm ở quy mô phòng thí nghiệm và so sánh với phần mềm hiện có (INForm 3. Nội dung: (Theo đề cương đã duyệt) Các nội dung nghiên cứu chính nhằm thực hiện các mục tiêu đề ra: - Nghiên cứu cấu trúc dữ liệu được tối ưu hóa trong ngành Dược.
- Nghiên cứu các lý thuyết về mạng nơron, logic mờ và thuật toán di truyền, bao gồm các phương pháp cổ điển và những cải tiến nhằm tăng hiệu quả của từng kỹ thuật đưa ra gần đây. - Đề nghị hướng kết hợp các kỹ thuật thông minh nhân tạo lại để giải quyết bài toán được hiệu quả nhất. - Sau khi có được 1 mô hình kết hợp các kỹ thuật được lựa chọn từ bước trên, sẽ nghiên cứu đưa ra thuật toán chiến lược xử lý hiệu quả nhất cho dữ liệu Dược. - Dựa vào lý thuyết có được sẽ xây dựng chương trình thử nghiệm kết hợp 3 kỹ thuật trên.
So sánh kết quả với các phần mềm có sẵn bằng cách sử dụng các dữ liệu đã được công bố, thay đổi và lựa chọn phương pháp (thuật toán) của từng kỹ thuật để dạt được kết quả tốt nhất. - Lựa chọn dữ liệu công thức từ các công trình nghiên cứu phù hợp để đánh giá tính hiệu quả của chương trình. - Nghiên cứu lựa chọn và thăm dò dữ liệu thực nghiệm cho các dạng bào chế khác nhau (viên nén, thuốc mỡ,…). Các công thức thực nghiệm sẽ được đề nghị có số lượng các biến và công thức khác nhau.
Ngoài ra, các công thức thực nghiệm sẽ được nghiên cứu kỹ nhằm đạt được mục tiêu: công thức không phức tạp về mặt bào chế và đánh giá chỉ tiêu kiểm nghiệm nhưng dữ liệu thực nghiệm mang đầy đủ các đặc trưng của dạng bào chế nhằm kiểm chứng phần mềm 1 cách hiệu quả nhất. - Đánh giá lại phần mềm 1 lần nữa với dữ liệu thực nghiệm và phần mềm có sẵn. - Kết hợp với dược sĩ để hoàn thiện phần mềm về mặt giao diện và chức năng. - Sử dụng thử nghiệm lại nhằm hoàn chỉnh phần mềm.
2 Trong nội dung nghiên cứu của đề tài, tác giả sẽ kết hợp với các nhà nghiên cứu tại Khoa Dược ĐH Y Dược Tp. HCM ứng dụng thử nghiệm phần mềm cho các nghiên cứu, đặc biệt là luận văn sinh viên Đại học và học viên Cao học tại Khoa. Sản phẩm của đề tài Đề tài nghiên cứu khi nghiệm thu phải đạt được các kết quả sản phẩm: - Báo cáo tổng kết, - Phần mềm máy tính và hướng dẫn sử dụng: phần mềm tiếng Việt, - Báo cáo phân tích: so sánh và đánh giá kết quả phần mềm, - Bài báo khoa học: 2 bài đăng trên các tạp chí khoa học hoặc hội nghị khoa học chuyên ngành. 3 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
Tổng quan tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực đề tài Giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc có liên quan đến hai nội dung chính: thành lập công thức và xây dựng quy trình sản xuất, trong đó xây dựng công thức là nền tảng. Đối với nhà sản xuất thuốc, việc thành lập công thức là việc thường xuyên phải làm, bởi vì mỗi sản phẩm đều có một vòng đời nhất định và nhu cầu cạnh tranh trên thị trường đòi hỏi phải không ngừng cải tiến sản phẩm hiện có hoặc thay thế bằng sản phẩm mới. Trong mỗi công thức ngoài các hoạt chất còn có nhiều thành phần tá dược khác nhau. Tính chất của sản phẩm không những phụ thuộc vào tính chất và tỷ lệ của các nguyên liệu mà còn bị ảnh hưởng bởi điều kiện pha chế (nhiệt độ, độ ẩm, thời gian,…).
Vì vậy, việc thành lập công thức không phải là một vấn đề đơn giản, mà thực ra là một sự thử thách. Theo kinh nghiệm, công thức thường được thành lập qua bốn giai đoạn: xây dựng tiêu chuẩn, thành lập công thức, kiểm tra chất lượng sản phẩm và sửa đổi hoàn thiện công thức. Hiện nay, việc thành lập công thức được thành lập ở những mức khác nhau: không thiết kế - không tối ưu hóa, thiết kế thủ công - tối ưu hóa bằng thống kê và thiết kế - tối ưu hóa bằng phần mềm máy tính [1]. Các phương pháp tối ưu hóa bằng thống kê có thể áp dụng với các dữ liệu đơn giản và tuyến tính.
Nhưng với những dữ liệu phức tạp thì các phương pháp này thường gặp khó khăn và thường đưa kết quả không tốt. Ngoài ra, các phương pháp thống kê còn gặp hạn chế khi tối ưu hóa số biến phụ thuộc lớn trong khi mỗi sản phẩm thường có rất nhiều tính chất cần được tối ưu [1]. Phương pháp tối ưu hóa bằng phần mềm máy tính có nhiều triển vọng là một công cụ hỗ trợ nhà nghiên cứu trong mục đích tối ưu hóa vì: không giới hạn số biến độc lập, có thể tối ưu đồng thời nhiều biến phụ thuộc, phù hợp với các loại dữ liệu phức tạp và phi tuyến [16]. 4 Với sự phát triển của công nghệ thông tin ngày nay, ứng dụng công nghệ thông tin cho việc phát triển thuốc đã đang được triển khai và phổ biến.
Bên cạnh các phương pháp tối ưu hóa bằng thống kê, một số phần mềm hỗ trợ cho việc tối ưu hóa đã được giới thiệu và áp dụng đạt được nhiều kết quả khả quan. Ứng dụng ngoài nước: Hiện nay, công việc thiết kế và tối ưu hóa công thức dược phẩm được nhiều xí nghiệp dược phẩm trong và ngoài nước quan tâm nhằm tăng chất lượng thuốc cũng như nghiên cứu và phát triển công thức thuốc mới nhanh và hiệu quả hơn. Trên thế giới các nước tiên tiến đã và đang ứng dụng công nghệ thông tin cho quá trình nghiên cứu phát triển này. Đặc biệt tại Vương quốc Anh, trung tâm nghiên cứu IPI (Institute of Pharmaceutical Inovation – www.uk) đã nghiên cứu và phát triển các phần mềm ứng dụng INForm, FormRules, GenForm (www.
dùng kỹ thuật thông minh nhân tạo: mạng nơron (neural networks), logic mờ (fuzzy logic) và thuật giải di truyền (genetic algorithms) cho việc thiết kế và tối hóa công thức và qui trình sản xuất. Các phần mềm này đã được giới thiệu và triển khai rộng rãi tại nhiều trung tâm nghiên cứu cũng như xí nghiệp: AstraZeneca, Pfizer, Dow Chemical, Cabot Microelectronics, Armstrong, International Paints, Lucite… và một số trung tậm nghiên cứu ở châu Âu, Mỹ và châu Á. Ứng dụng trong nước: Việt Nam là nước đầu tiên tại Đông Nam Á ứng dụng các phần mềm INForm cho việc nghiên cứu phát triển dược phẩm. Bộ môn Công nghệ Thông tin Dược – Khoa Dược – Đại học Y Dược TP.
Hồ Chí Minh là nơi đầu tiên ứng dụng và triển khai giới thiệu các phần mềm này và có rất nhiều đề tài nghiên cứu liên quan đến bào chế đã và đang sử dụng phần mềm này. Hiện nay một số xí nghiệp Dược phẩm đã có các phần mềm này: Công ty cổ phần Dược Hậu Giang, Công ty cổ phần dược phẩm dược liệu Pharmedic, Công ty cổ phần xuất nhập khẩu y tế Domesco. Việc ứng dụng về phần mềm tối ưu hóa đã được nghiên cứu khá nhiều bởi chính nhóm tác giả tại khoa Dược – ĐH Y Dược Tp. HCM, tuy nhiên khi áp dụng phần mềm này thì còn một số hạn chế nảy sinh với phần mềm INForm: 5 - Phần mềm INForm có bản quyền khá cao (hơn 200 triệu VN đồng) - Khoa Dược có 1 bản quyền duy nhất thuộc về GS.
Đặng Văn Giáp – Bộ môn CNTT Dược, nên khó khăn cho việc triển khai rộng rãi cho việc nghiên cứu ứng dụng. - Phần mềm INForm sử dụng nhiều thuật ngữ tin học gây khó khăn cho người Dược sĩ khi sử dụng. - Phần mềm INForm chỉ sử dụng 1 thuật toán mạng nơron khi tính toán các biến công thức nên rất khó đạt kết quả dự đoán tốt cho tất cả các biến công thức được khảo sát cùng lúc. Danh mục các công trình nghiên cứu có liên quan đến đề tài: 1.
Đỗ Quang Dương, Kết hợp mạng nơron, logic mờ và thuật toán di truyền giải quyết bài toán tối ưu hóa công thức và quy trình, Đề tài tốt nghiệp Thạc sĩ Tin học, Khóa 10, Khoa CNTT, Đại học Khoa học Tự Nhiên, 2003. Đỗ Quang Dương, Lê Hoài Bắc, Hoàng Kiếm. Ứng dụng mạng nơron, logic mờ và thuật toán di truyền giải quyết bài toán tối ưu hóa công thức và quy trình sản xuất dược phẩm. Tạp chí phát triển KHCN, tập 6, số 5&6, 2003.
Thiết kế và tối ưu hóa công thức và quy trình, Nhà xuất bản Y học, Tp. Data mining strategies for product formulation and processing, Ph. Thesis, IPI - University of Bradford, UK, 2004. Do Quang Duong.
Genetic programming for formulation design, Ph. Thesis, IPI - University of Bradford, UK, 2006. Do Quang Duong, Rowe R. Modelling drug dissolution from controlled release products with Genetic programming, Int., and Do Quang Duong.
Determination of factors controlling the particle size in nanoemulsions using Artificial Neural Networks. Evaluation of Artificial Intelligence In The Modelling And Optimization Of Pharmaceutical Formulations, MSc Thesis, School of Pharmacy, University of Bradford, 2000. Một số công trình nghiên cứu có liên quan đến đề tài có thể tham khảo từ luận văn Đại học và Cao học tại Khoa Dược ĐH Y Dược Tp. HCM hay các đề tài của nước ngòai tại www.uk và www.