ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, đi kèm với sự phát triển của xã hội, cùng với các yếu tố về biến đổi khí hậu, ô nhiễm môi trƣờng gia tăng thì bệnh viêm mũi dị ứng, ngứa, nổi mày đay có xu hƣớng ngày càng nhiều. Tuy không gây nguy hiểm trực tiếp đến tính mạng con ngƣời, nhƣng bệnh có thể gây ra những rắc rối, phiền phức cho sinh hoạt. Loratadin là một thuốc chống dị ứng kháng histamin thế hệ thứ hai đƣợc phân phối và sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh dị ứng. Tuy nhiên, do đặc tính kém tan trong nƣớc nên sinh khả dụng đƣờng uống của loratadin thấp (khoảng 40%), dẫn đến tác dụng lâm sàng không đạt hiệu quả nhƣ mong muốn.
Tốc độ và mức độ tan của dƣợc chất là yếu tố quan trọng, ảnh hƣởng đến sinh khả dụng. Vì vậy, các nhà nghiên cứu không ngừng tìm kiếm các biện pháp để tăng sinh khả dụng của thuốc. Hiện đã có nhiều nghiên cứu cho thấy việc sử dụng loratadin ở kích thƣớc nano giúp tăng sinh khả dụng cũng nhƣ tăng hiệu quả điều trị [34]. Hiện nay có nhiều phƣơng pháp bào chế nano loratadin đã đƣợc nghiên cứu nhƣ: dạng sợi nano bằng phƣơng pháp in 3D [24], phƣơng pháp kết tủa trong dung môi [3], dạng gel transferosome ở miệng [29], phƣơng pháp tự vi nhũ hóa [35],…Trong đó phƣơng pháp kết tủa trong dung môi là phƣơng pháp đơn giản, dễ áp dụng trong thực tế và tính hiệu quả cao.
Phƣơng pháp đƣợc áp dụng không chỉ với dƣợc chất tổng hợp hóa học mà còn cả những hợp chất từ tự nhiên [23]. Do đó đề tài: ―Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano loratadin bằng phƣơng pháp kết tủa trong dung môi’’ đƣợc tiến hành với hai mục tiêu chính sau: 1. Bào chế đƣợc nano loratadin bằng phƣơng pháp kết tủa trong dung môi và khảo sát đƣợc một số yếu tố ảnh hƣởng đến kích thƣớc tiểu phân (KTTP) và thế zeta của nano loratadin. Đánh giá đƣợc một số đặc tính của tiểu phân nano loratadin đã bào chế.
Tổng quan về loratadin 1. Công thức hóa học và tính chất vật lý Hình 1. Công thức loratadin Loratadin có tên khoa học là ethyl 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H- benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)piperidin-1-carboxylat [25] và công thức phân tử là C22H23ClN2O2. Khối lƣợng phân tử của loradin là 382,9 g/mol.
Loratadin có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng đục, không tan trong nƣớc, tan tốt trong aceton, chloroform, methanol, toluen. Theo bảng phân loại sinh dƣợc học (BCS), loratadin thuộc nhóm II là nhóm có dƣợc chất có tính thấm cao và độ tan kém. Độ tan của loratadin trong nƣớc là <1 mg/ml ở 25°C, nhạy cảm với pH - ở dạ dày thì loratadin tan tốt [34]. Nhiệt độ nóng chảy của loratadin là 132 - 137°C, giá trị logP = 5,2 và pKa = 5,0 [26].
Tác dụng dƣợc lý Loratadin là dẫn chất piperidin liên quan đến azatadin thuộc nhóm thuốc kháng histamin thế hệ thứ hai tác dụng kéo dài. Loratadin tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên. Loratadin không qua hàng rào máu não nên hầu nhƣ không có tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ƣơng, do đó ít gây tác dụng an thần, không chống nôn và không kháng cholinergic. Tác dụng kéo dài của loratadin là do sự phân ly chậm của thuốc sau khi gắn với thụ thể H1 và do tạo thành chất chuyển hoá có hoạt tính là desloratadin.
2 Loratadin có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do giải phóng histamin. Ngoài ra còn có tác dụng chống ngứa và chống nổi mày đay liên quan đến histamin. Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ lâm sàng đối với trƣờng hợp giải phóng histamin nặng nhƣ sốc phản vệ [1]. Loratadin đƣợc chuyển hóa bởi CYP3A4 và CYP2D6 nên khi sử dụng đồng thời những thuốc ức chế các enzym này thì sẽ làm giảm chuyển hóa, dẫn đến sự thay đổi về nồng độ thuốc trong huyết tƣơng.
Do vậy cần thận trọng khi dùng chung với những thuốc ức chế enzym nhƣ cimetidin, erythromycin, ketoconazol, sẽ làm tăng nồng độ loratadin trong huyết tƣơng [1]. Dƣợc động học Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống. Tác dụng kháng histamin xuất hiện trong vòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ. Loratadin bị chuyển hóa qua gan lần đầu bởi hệ enzym CYP450, hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính là desloratadin.
Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng trung bình của loratadin và desloratadin tƣơng ứng là 1,5 và 3,7 giờ. 98% loratadin liên kết với protein huyết tƣơng. Thời gian bán thải của loratadin là 8,4 giờ và của desloratadin là 28 giờ. Thời gian bán thải biến đổi nhiều giữa các cá thể, không bị ảnh hƣởng bởi urê máu, tăng ở ngƣời cao tuổi và ngƣời xơ gan.
Độ thanh thải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hƣởng bởi urê máu nhƣng giảm ở ngƣời bệnh xơ gan. Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg. Loratadin và desloratadin vào sữa mẹ nhƣng không qua hàng rào máu não ở liều thông thƣờng. Hầu hết loratadin đƣợc bài tiết qua nƣớc tiểu và phân dƣới dạng chất chuyển hóa [1].
Một số dạng bào chế Loratadin đƣợc FDA chấp thuận và lƣu hành tại Mỹ năm 1993 và trở thành thuốc không kê đơn năm 2002. Loratadin thƣờng đƣợc sử dụng qua đƣờng uống với biệt dƣợc là Claritin ở dạng viên nén và viên nang 5 mg, 10 mg [32]. Ngoài ra loratadin còn có cả viên nén rã nhanh Claritin RediTabs 10mg, siro Erolin 1 mg/ml và chế phẩm viên nén giải phóng kéo dài Claritin-D là sự kết hợp của 5 mg loratadin và 120 mg pseudoephedrin sulfat. Hiện nay thì nhiều thuốc chứa dƣợc chất loratadin đƣợc đăng ký và lƣu hành ở Việt Nam nhƣ Clarityne, Loratadin 10, Loridin rapitab, Ardin, Lisino… 1.
Tổng quan về hệ nano 1. Khái niệm Tiểu phân nano là tiểu phân phân tán hoặc tiểu phân rắn có kích thƣớc 10 - 1000 nm. Hoạt chất đƣợc hòa tan, đóng gói hoặc gắn lên matrix tiểu phân nano. Tùy thuộc vào phƣơng pháp mà có thể có chế phẩm nhƣ nang nano, nano cầu có thể đƣợc tạo thành.
Nang nano là hệ mà thuốc đƣợc giam giữ bên trong bởi lớp màng polymer đồng nhất xung quanh. Nano cầu là hệ matrix trong đó thuốc đƣợc phân tán đồng nhất [13]. Ƣu nhƣợc điểm 1. Ƣu điểm Giảm kích thƣớc tiểu phân xuống mức nano dẫn đến làm tăng diện tích bề mặt của tiểu phân lên gấp nhiều lần, từ đó cải thiện tốc độ hòa tan và độ tan của hoạt chất, tiểu phân dễ dàng thấm qua màng, tăng sinh khả dụng, tƣơng tác đặc hiệu với tế bào và mô [31].
Thuốc nano có thể dùng nhiều đƣờng khác nhau nhƣ đƣờng tiêm, đƣờng uống, qua da, phổi, mắt và kiểm soát sự giải phóng thuốc ở đƣờng tiêu hóa [44]. 4 Tiểu phân thuốc nano có thể biến đổi bề mặt chức năng để kéo dài thời gian tuần hoàn, tránh tác động của hệ thống thực bào trong cơ thể. Các tiểu phân nano tƣơng hợp sinh học cho thấy có nhiều ƣu điểm hơn so với các dạng thuốc quy ƣớc nhƣ tăng tác dụng, giảm độc tính, hấp thu vào tế bào thông qua màng, qua đƣợc hàng rào máu não và tới các tế bào đích. Tiểu phân nano có thể giải phóng kiểm soát hoặc kéo dài trong suốt quá trình vận chuyển và ở vị trí cục bộ, biến đổi sự phân bố tại các cơ quan và sự thanh thải của thuốc để làm tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn.
Nhƣợc điểm Khó khăn trong quá trình bào chế Kích thƣớc hạt bị ảnh hƣởng bởi nhiều yếu tố nhƣ: dung môi hòa tan, nồng độ dƣợc chất, tốc độ khuấy trộn, nhiệt độ, thời gian khuấy trộn. Việc đảm bảo nghiêm ngặt các điều kiện này trong suốt quá trình bào chế là tƣơng đối khó khăn, hơn thế các tiểu phân có xu hƣớng dễ kết tụ do năng lƣợng tự do bề mặt lớn, do vậy nếu không kiểm soát tốt sẽ không đạt đƣợc kích thƣớc tiểu phân (KTTP) mong muốn [17]. Khó khăn trong bảo quản Hệ nano dễ bị kết tụ tiểu phân trong quá trình bảo quản tạo thành các tiểu phân nano lớn hơn để giảm năng lƣợng bề mặt tự do, nhất là các hệ có KTTP từ 10 đến 100 nm. Độc tính của hệ nano Một số nghiên cứu chỉ ra rằng, bên cạnh rất nhiều ƣu điểm nhƣ tăng sinh khả dụng, tác dụng tại đích, ổn định dƣợc chất thì một vài hệ nano có thể có nguy cơ gây độc cho cơ thể [9].
Các tiểu phân nano hấp thu qua đƣờng dạ dày – ruột có khả năng gây độc tính do tích tụ tại các mảng Peyer. Hạt nano có thể vào não thông qua hai đƣờng chính là hấp thu qua hàng rào máu não và qua kênh 5 ―trans – synaptic‖ sau tiếp xúc với niêm mạc mũi. Điện thế bề mặt của hạt nano làm thay đổi tính thấm của hàng rào máu não và gây độc cho não [9]. Ứng dụng Với lợi ích của phƣơng pháp tạo hệ nano, nhiều lĩnh vực đã ứng dụng phƣơng pháp vào thực tiễn để tăng hiệu quả sử dụng của vật liệu.
Tuy nhiên ở đây tập trung vào lĩnh vực dƣợc phẩm. Thuốc nano khi sử dụng theo nhiều đƣờng khác nhau cho thấy hiệu quả, thuận tiện; kéo dài đời sống của thuốc; tiết kiệm chi phí cho ngƣời bệnh; ít độc tính. Tiểu phân nano đƣợc ứng dụng cho điều trị và chẩn đoán đƣợc chia thành 2 nhóm: tiểu phân nano hữu cơ (lyposome, micelle, polymeric, dendrimer.) và tiểu phân nano vô cơ (vàng, sắt, bạc. Tiểu phân nano vô cơ đã thành công trong thử nghiệm tiền lâm sàng và đƣợc ứng dụng trong lâm sàng trong điều trị bệnh và chẩn đoán hình ảnh.
Tiểu phân nano vàng với đặc tính dễ tổng hợp, dễ kiểm soát hình dạng và kích thƣớc, ổn định, tƣơng thích sinh học đã ứng dụng trong trị liệu và chẩn đoán ung thƣ [42]. Và cùng với tiểu phân nano vàng thì tiểu phân nano sắt oxid cũng đƣợc ứng dụng nhƣ chất mang của thuốc điều trị ung thƣ bao gồm 5-FU [29], doxorubicin [33], paclitacel [35],. Tiểu phân nano hữu cơ đƣợc ứng dụng rộng rãi trên lâm sàng nhƣ vaccin (nanocovax là vaccin Việt Nam điều trị Covid-19 đang tiến hành thử nghiệm trên ngƣời [38]), thuốc điều trị ung thƣ, thuốc điều trị virus… Nhiều thuốc ung thƣ đƣợc sử dụng gây nhiều tác dụng không mong muốn cho cơ thể bởi tính không đặc hiệu nhƣ thuốc hóa trị. Với công nghệ nano ra đời đã tạo ra một bƣớc ngoặt trong điều trị bệnh hƣớng đích, giảm tác dụng độc hại lên những tế bào lành trong cơ thể [40].