CHƯƠNG 1. Tổng quan về curcumin 1. Sơ lược về nghệ vàng và curcuminoid Nghệ, hay còn gọi là nghệ vàng, thuộc họ gừng, thân cao khoảng 0,6 đến 1,0 mét. Thân rễ có dạng hình trụ hoặc hơi dẹt, khi bẻ hoặc cắt ngang có màu vàng cam do có chứa chất màu curcuminoid.
Lá hình trái xoan, thon nhọn ở hai đầu, hai mặt đều nhẵn, lá khum hình máng rộng, đầu tròn màu xanh lục nhạt, lá non hẹp hơn, màu tím nhạt (Hình 1. Củ nghệ có vị đắng, cay, mùi thơm hơi nồng, chứa tinh dầu với hàm lượng 3 – 5 % màu vàng nhạt, thơm. Ngoài ra, thành phần trong củ nghệ còn có tinh bột, canxi oxalate (CaC2O4) và chất béo [1]. Thân, củ nghệ vàng Hiện nay, nghệ là một cây trồng quen thuộc ở khắp các nước vùng nhiệt đới, từ Nam Á đến Đông Nam Á và Đông Á.
Ở Việt Nam, nghệ cũng được trồng ở khắp các địa phương, từ vùng đồng bằng ven biển đến vùng núi cao như Vĩnh Phúc, Hải Dương, Hưng Yên, Nghệ An, Quảng Nam, Đồng Nai, Bình Dương… Phần củ nghệ được sử dụng trong thực phẩm, dược phẩm. Nghệ là cây ưa ẩm, ưa sáng và có thể chịu nóng, cây có biên độ sinh thái rộng, thích nghi được với nhiều tiểu vùng khí hậu khác nhau. Với mùa đông lạnh kéo dài nghệ vẫn tồn tại và sinh trưởng phát triển tốt. Thành phần hóa học chính và quan trọng nhất của củ nghệ là curcuminoid (curcumin, demethoxycurcumin – DMC, bisdemethoxycurcumin – BDMC), chiếm hàm 2 Luan van lượng khoảng 6%, là thành phần tạo màu vàng cho nghệ, trong đó lượng curcumin chiếm khoảng 70-80% khối lượng.
Trong củ nghệ còn chứa tinh dầu (hàm lượng từ 2-7%) với các thành phần chính là artumeron, zingberen, borneol [2, 3]. Ngoài ra còn có những thành phần với hàm lượng thấp hơn như demethoxycurcumin , bisdemethoxycurcumin, dihydrocurcumin, phytosterol, các acid béo và polysaccharid và một số thành phần khác được trình bày trong Bảng 1. Thành phần các chất trong thân rễ nghệ. Thành phần Khối lượng / 100g Đơn vị Nước 6.0 g Năng lượng thực phẩm 390 Kcal Protein 8.2 g Phospho 260 mg Natri 30 mg Kali 2000 mg Sắt 47.8 mg Acid ascorbic 50 mg 3 Luan van 1.
Hoạt tính sinh học của curcuminoid Curcuminoid có 03 thành phần chính gồm curcumin, DMC và BDMC (Hình 1.2), trong đó curcumin chiếm thành phần lớn và có hoạt tính sinh học đa dạng, được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực. Cấu trúc hóa học của curcuminoid Curcumin tương đối trơ và không gây độc đối với cả động vật lẫn người ngay cả với lượng lớn. Theo nghiên cứu, curcumin không gây độc với người khi dùng ở liều lượng cao [4]. Chính nhờ tính an toàn đó mà curcumin là chất có tiềm năng sử dụng trong ngành dược.
Curcumin có giá trị hoạt tính sinh học cao là do trong công thức cấu tạo của curcumin có các nhóm hoạt tính (Hình 1. Công thức cấu tạo của curcumin 1. Nhóm parahydroxyl: hoạt tính chống oxi hoá 2. Nhóm keto: kháng viêm, kháng ung thư, chống đột biến tế bào 3.
Nhóm liên kết đôi: kháng viêm, kháng ung thư, chống đột biến tế bào 4 Luan van Hoạt tính sinh học chủ yếu của curcumin là kháng oxy hoá, kháng khuẩn, kháng virus và kháng một số loại ung thư. Các nghiên cứu cho thấy curcumin có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư. Tại Mỹ, Đài Loan, người ta đã tiến hành thử lâm sàng dùng curcumin điều trị ung thư và kết luận rằng curcumin có thể ức chế sự phát triển tế bào ung thư da, dạ dày, ruột, vòm họng, dạ con, bàng quang. Curcumin còn có tác dụng tốt với dạ dày, ruột, gan, mật, lọc máu, làm sạch máu, điều trị vết thương, chống viêm khớp, dị ứng, nấm, chống vi khuẩn.
Từ nǎm 1993, các nhà khoa học thuộc Đại học Harvarrd (Mỹ) đã công bố ba chất có tác dụng kìm hãm tế bào HIV-1, HIV-1-RT và một trong ba chất đó là curcumin [5, 6]. Hoạt tính kháng oxy hóa Gốc tự do là các chất có khả năng phản ứng mạnh, được tạo ra khi cơ thể chúng ta thu nhận khí oxy hoặc chuyển hóa thức ăn để tạo ra năng lượng. Bản thân các gốc tự do góp phần vào quá trình lão hóa của cơ thể. Tuy nhiên, nếu số lượng gốc tự nhiên quá nhiều có thể gây tổn thương các tế bào lành là nguyên nhân chính dẫn đến một số bệnh như ung thư, xơ cứng động mạch, làm suy yếu hệ thống miễn dịch gây dễ bị nhiễm trùng, làm giảm trí tuệ, teo cơ quan bộ phận người cao niên [7].
Curcumin là hợp chất tự nhiên có khả năng chống oxy hóa. Nó có khả năng ngăn cản sự tạo thành gốc tự do như superoxide, hydroxyl. Ngăn cản sự peroxide hóa các lipid trong cơ thể nhờ vào nhóm OH trên vòng bezene [8]. Hoạt tính kháng viêm, kháng virus, vi khuẩn và ký sinh trùng Viêm nhiễm là một chuỗi phản ứng của cơ thể nhằm chống lại tổn thương mô.
Phản ứng này cần thiết cho quá trình lành viết thương, nhưng đồng thời cũng tạo ra sự đau đớn kết hợp với nổi mẫn đỏ và phồng viết thương. Trong quá trình viêm nhiễm, cơ thể sinh ra arachidonic acid. Enzyme cylooxygenase chuyển hóa arachidonic acid thành các chất gây viêm. Hai liên kết đôi trên mạch hetadien và nhóm OH trên vòng benzene của curcumin có khả năng ức chế enzyme cylooxygenase, từ đó giảm quá trình chuyển hóa arachidonic acid [9].
Curcumin còn có khả năng ức chế virus HIV. Ngoài ra, hỗn hợp các curcumin, DMC và BDMC còn có thể kháng giun [10]. Hoạt tính kháng đông máu Sự kết tụ của các tiểu huyết cầu trong máu sẽ gây ra hiện tượng đông máu. Curcumin có khả năng ngăn cản hoạt động của enzyme cyclooxyenase tạo thêm tiểu huyết cầu, nên curcumin có tác dụng chống đông máu [11].
Hoạt tính kháng ung thư Ung thư hiện là căn bệnh nan y chưa có thuốc chữa. Yêu cầu của thuốc trị ung thư là ức chế sự phát triển và biệt hóa các tế bào ung thư nhằm chặn đứng sự phát triển và di căn của ung thư. Tuy nhiên nhược điểm chung của đại đa số các thuốc trị ung thư hiện nay là không có sự chọn lọc cao, dễ kháng thuốc và hệ số an toàn giảm dần theo thời gian sử dụng, ngoài ra chúng có thể gây độc cho các tế bào lành và gây ra các tác dụng phụ như rụng tóc, buồn nôn…. Vì vậy việc tìm ra một hoạt chất có tác dụng chống ung thư nguồn gốc từ tự nhiên và tăng hoạt tính của các hoạt chất đó đang là vấn đề được quan tâm hàng đầu.
Curcumin là chất ức chế tế bào ung thư vào loại mạnh nhất theo cơ chế tự ức chế từng phần các tế bào ác tính [12]. Curcumin có tác dụng ức chế tế bào ung thư ở cả ba giai đoạn khởi phát, tiến triển và giai đoạn cuối. Kết quả là các tế bào ung thư bị vô hiệu hóa nhưng không gây ảnh hưởng đến tế bào lành tính, đồng thời ngăn ngừa sự hình thành tế bào ung thư mới. Curcumin có khả năng ức chế sự tạo khối u, tác động đến hầu hết các giai đoạn của quá trình hình thành và phát triển khối u [11].
Trong giai đoạn đầu của bệnh, các tế bào bình thường bị tác động bởi các gốc tự do và bị biến đổi thành các tế bào ung thư. Curcumin có thể ngăn chặn quá trình này bằng cách bắt giữ các gốc oxy hóa khác nhau như gốc hydroxyl OH-, gốc peroxyl ROO+, singlet oxygen, nitric oxide NO và peroxynitrite ONO- [13]. Curcumin có khả năng bảo vệ lipid, hemoglobin và AND khỏi quá trình oxy hóa. Curcumin tinh khiết có hoạt tính kháng các ion oxy hóa mạnh hơn DMC và BDMC.
Curcumin được chứng minh có khả năng chống di căn đối với một vài loại tế bào ung thư đồng thời ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Khả năng làm giảm quá trình di căn này còn phụ thuộc vào nguồn gốc và loại khối u ác tính [11]. Pharmacophore của curcumin Curcumin là một diarylheptanoid với hai nhóm p-OH và m-OCH3. liên kết với một β-diketone bởi hai liên kết olefin đối xứng.
Các liên kết đôi olefin được xem là cầu nối giữa vòng thơm và nhóm diketone và thường không được thay đổi khi thiết kế các dẫn xuất curcumin. Thay vào đó, nhóm diketone, vòng thơm và các nhóm thế là mục tiêu chính trong thiết kế các dẫn xuất. Vì thế, các nhóm thế đã được thay đổi trên cấu trúc curcumin, bao gồm các dẫn xuất có vòng 1,2 – azole để tạo thành dẫn xuất mới [14]. Khi loại bỏ nhóm p-OH hoặc thêm vào nhóm m-OCH3 dẫn đến hoạt tính chống tăng sinh tế bào giảm nhẹ [15].
Nếu thay đổi vị trí của nhóm p – phenolic và m – methoxy cho nhau thì hoạt tính chống tăng sinh tế bào bị mất đi [15]. Mối quan hệ giữa hoạt tính và cấu trúc hóa học của curcumin được thiết lập bằng cách so sánh hoạt tính sinh học của curcumin với các dẫn xuất của curcumin (Bảng 1. Cấu trúc hóa học của curcumin và dẫn xuất A Curcumin B Demethoxycurcumin Bisdemethoxycurcumin C Tetrahydrocurcumin Hexahydrocurcumin 7 Luan van Octahydrocurcumin Kết quả cho rằng khả năng kháng viêm và kháng khối u của curcumin có liên quan đến mức độ hydro hóa, methoxy hóa và độ bất bão hòa của nhóm diketone [16]. Khả năng lấy gốc tự do của curcumin có liên quan đến số lượng nhóm thế m-OCH3 và mức độ hydro hóa của nhánh heptadiene trong cấu trúc của curcumin [17, 18].
Glycosyl hóa vòng thơm làm cho curcumin tan trong nước với sự ổn định động học cao và chỉ số điều trị tốt [19]. Bên cạnh dó, DMC, BDMC và các dẫn xuất của DMC, BDMC đều có hoạt tính thấp hơn curcumin và các dẫn xuất của curcumin. Điều đó chứng tỏ rằng OCH3 có vai trò rất lớn đối với hoạt tính của curcumin [20]. Các dẫn xuất isoxazole và pyrazole của curcumin Trong nhiều năm qua, số lượng lớn các dẫn xuất curcumin đã được tổng hợp bởi các nhà nghiên cứu trên thế giới.
Các dẫn xuất mới này có khả năng ức chế gốc tự do [21], gây độc tế bào, kháng viêm và các hoạt tính khác [22-24]. Một số dẫn xuất còn có hoạt tính chống ung thư [25], chất kích hoạt NF – κB [26], thuốc siêu vi [27],… Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất trên được đánh giá bằng thử nghiệm sulforhodamine B chống lại năm dòng tế bào ung thư ở người: U – 251 MG, PC – 3 (tuyến tiệt liệt ở người), HTC – 15 (đại trực tràng ở người), K562 (bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính ở người và SKLU – 1 (ung thư phổi). Các dẫn xuất được thử nghiệm, sàng lọc ở nồng độ 50 µM.