Luận văn thạc sĩ về tổng hợp 2-Chloro-3,4-nitrophenylethynylquinoxaline bằng phản ứng Sonogashira

• Tác giả: Phạm Nữ Anh Hoa
• Người hướng dẫn: TS. Đặng Chí Hiền
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp 2-Chloro-3,4-nitrophenylethynylquinoxaline Qua Phản Ứng Sonogashira
• Loại tài liệu: luận văn
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA
• 1.2. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN
• 1.3. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM
• 2. CHƯƠNG II: NGHIÊN CỨU
• 2.1. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2. QUY TRÌNH TỔNG HỢP 1-ETHYNYL-4-NITROBENZENE
• 2.3. THỰC HIỆN KHẢO SÁT CÁC ĐIỀU KIỆN TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG
• 2.4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3. CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM
• 3.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU
• 3.2. PHA CHẾ HÓA CHẤT
• 3.3. TỔNG HỢP 2-CHLORO-3-[(4-NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE
• 3.4. QUY TRÌNH THỰC HIỆN PHẢN ỨNG
• 3.5. XỬ LÝ VÀ CÔ LẬP SẢN PHẨM
• 3.6. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC SẢN PHẨM
• 4. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Giới thiệu về phản ứng Sonogashira

Phản ứng Sonogashira là một phương pháp quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, cho phép ghép cặp alkyne với vinyl hoặc aryl halide. Phản ứng này được xúc tác bởi phức Pd(0) và muối copper(I) halide trong môi trường base. Sự hình thành liên kết carbon-carbon (sp2 - sp) là một trong những điểm nổi bật của phản ứng này. Hợp chất trung gian R1−Pd(II)−X được tạo ra thông qua quá trình cộng oxi hóa, sau đó chuyển kim loại để tạo ra R1−Pd(II)−C≡CR2. Tuy nhiên, một trong những thách thức lớn nhất của phản ứng Sonogashira là việc giải phóng proton từ alkyne đầu mạch, điều này đòi hỏi sự hiện diện của muối CuI để hỗ trợ. Phản ứng này đã được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp các dẫn xuất alkyne, đặc biệt là trong việc điều chế các hợp chất dị vòng và các hợp chất có hoạt tính sinh học.

1.1. Điều kiện phản ứng

Điều kiện phản ứng Sonogashira không quá khắt khe, cho phép thực hiện trong môi trường có mặt của nhiều nhóm thế khác nhau. Sự hiện diện của phức Pd(0) và copper(I) halide là rất quan trọng để kích hoạt phản ứng. Các hợp chất alkylamine như triethylamine thường được sử dụng làm môi trường base, bên cạnh đó, dung môi DMF cũng đóng vai trò quan trọng. Việc kiểm soát không khí trong quá trình phản ứng là cần thiết để tránh sự phân hủy của phức Pd(0). Nghiên cứu cho thấy rằng phản ứng Sonogashira có thể tạo ra nhiều dẫn xuất acetylene với hiệu suất cao, mở ra nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ.

1.2. Một số công trình nghiên cứu ứng dụng

Nhiều nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng phản ứng Sonogashira có thể được áp dụng để tổng hợp các dẫn xuất alkyne với hiệu suất và tính chọn lọc cao. Các hợp chất này không chỉ được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ mà còn có ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm, đặc biệt là trong việc phát triển các hợp chất kháng sinh và kháng ung thư. Phản ứng này cũng đã được áp dụng để tổng hợp các hợp chất cyclophane và các thiết bị điện tử, cho thấy tính đa dạng và ứng dụng thực tiễn của nó trong nhiều lĩnh vực khác nhau.

II. Tổng hợp 2 Chloro 3 4 nitrophenylethynylquinoxaline

Quá trình tổng hợp 2-Chloro-3,4-nitrophenylethynylquinoxaline được thực hiện thông qua phản ứng Sonogashira, sử dụng 2,3-dichloroquinoxaline làm chất nền và 1-Bromo-4-nitrobenzene làm tác chất trung gian. Phản ứng này diễn ra qua hai giai đoạn chính: đầu tiên là tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene, sau đó là tổng hợp 2-Chloro-3,4-nitrophenylethynylquinoxaline. Việc sử dụng kỹ thuật siêu âm trong quá trình tổng hợp đã giúp cải thiện hiệu suất và giảm thời gian phản ứng. Kết quả cho thấy rằng việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng như nhiệt độ và tỉ lệ mol là rất quan trọng để đạt được sản phẩm với độ tinh khiết cao.

2.1. Quy trình tổng hợp

Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3,4-nitrophenylethynylquinoxaline bắt đầu bằng việc thực hiện phản ứng Sonogashira giữa 1-Bromo-4-nitrobenzene và Ethynyltrimethylsilane để tạo ra 1-Ethynyl-4-nitrobenzene. Sau đó, hợp chất này được sử dụng trong phản ứng tiếp theo với 2,3-dichloroquinoxaline để tạo ra sản phẩm cuối cùng. Sự hiện diện của các chất xúc tác như Pd(0) và CuI là rất cần thiết để đảm bảo phản ứng diễn ra hiệu quả. Kết quả thu được cho thấy rằng việc sử dụng siêu âm không chỉ giúp tăng tốc độ phản ứng mà còn cải thiện đáng kể hiệu suất tổng hợp.

2.2. Xác định cấu trúc sản phẩm

Cấu trúc của sản phẩm 2-Chloro-3,4-nitrophenylethynylquinoxaline được xác định thông qua các phương pháp phân tích hiện đại như phổ hồng ngoại (IR) và phổ NMR. Các kết quả phân tích cho thấy rằng sản phẩm có cấu trúc mong muốn với các đặc điểm hóa học phù hợp. Việc xác định cấu trúc là bước quan trọng để khẳng định tính chính xác của quá trình tổng hợp và đảm bảo rằng sản phẩm đạt yêu cầu về độ tinh khiết và chất lượng. Các phương pháp này không chỉ giúp xác định cấu trúc mà còn cung cấp thông tin về các đặc tính vật lý của sản phẩm.

Tổng quan nghiên cứu

Trong những năm gần đây, ngành tổng hợp hữu cơ đã có nhiều bước tiến vượt bậc với hàng triệu hợp chất được tổng hợp và ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khoa học và công nghiệp. Đặc biệt, các hợp chất có cấu trúc eneyne thu hút sự quan tâm do hoạt tính sinh học đa dạng, bao gồm kháng sinh và các hoạt động sinh hóa quan trọng. Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là một dẫn xuất eneyne trung gian quan trọng, được sử dụng để tổng hợp các diyne mới phục vụ cho các bước tiếp theo trong tổng hợp hữu cơ.

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira và khảo sát các thông số tối ưu ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Nghiên cứu được thực hiện trong phạm vi phòng thí nghiệm tại Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, tập trung vào việc ứng dụng kỹ thuật siêu âm nhằm cải thiện hiệu suất và rút ngắn thời gian phản ứng so với phương pháp khuấy từ truyền thống.

Ý nghĩa của nghiên cứu thể hiện qua việc phát triển quy trình tổng hợp hiệu quả, tiết kiệm hóa chất và thời gian, đồng thời mở rộng ứng dụng kỹ thuật siêu âm trong tổng hợp hữu cơ. Kết quả nghiên cứu góp phần nâng cao hiệu quả tổng hợp các hợp chất dị vòng có giá trị sinh học và công nghiệp, đồng thời cung cấp cơ sở khoa học cho các nghiên cứu tiếp theo về tổng hợp và ứng dụng các dẫn xuất quinoxaline.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Phản ứng Sonogashira là phản ứng ghép cặp giữa alkyne đầu mạch với vinyl hoặc aryl halide, được xúc tác bởi phức Pd(0) và muối copper(I) halide trong môi trường base. Đây là một trong những phản ứng hiệu quả nhất để hình thành liên kết carbon-carbon (sp²-sp) trong tổng hợp hữu cơ. Cơ chế phản ứng bao gồm các bước: cộng hợp oxi hóa của Pd(0) vào halide tạo phức trung gian Pd(II), chuyển kim loại sang alkyne tạo phức Pd(II)-alkyne, và khử tách loại sản phẩm cuối cùng đồng thời tái tạo Pd(0). Amine đóng vai trò base và chất khử trong phản ứng, hỗ trợ giải phóng proton từ alkyne đầu mạch.

Ngoài ra, kỹ thuật siêu âm được ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ nhằm cung cấp năng lượng kích thích phản ứng thông qua hiện tượng tạo bọt và vỡ bọt trong môi trường lỏng, tạo ra áp suất và nhiệt độ cao cục bộ, thúc đẩy phản ứng hóa học diễn ra nhanh hơn và hiệu quả hơn. Thiết bị siêu âm gồm bồn siêu âm và thanh siêu âm, với tần số phổ biến từ 20 kHz đến 40 kHz.

Các khái niệm chính trong nghiên cứu bao gồm:

• Phản ứng Sonogashira và cơ chế xúc tác Pd-Cu
• Hợp chất dị vòng quinoxaline và dẫn xuất halogen hóa
• Kỹ thuật siêu âm trong tổng hợp hữu cơ
• Phân tích cấu trúc sản phẩm bằng phổ IR, NMR, MS
• Hiệu suất phản ứng và các thông số tối ưu (tỉ lệ mol, nhiệt độ, thời gian)

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu chính là các mẫu hợp chất được tổng hợp trong phòng thí nghiệm theo quy trình phản ứng Sonogashira, sử dụng chất nền 2,3-dichloroquinoxaline và tác chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzene. Phương pháp nghiên cứu bao gồm:

• Tổng hợp hợp chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzene từ 1-bromo-4-nitrobenzene qua phản ứng Sonogashira với ethynyltrimethylsilane, sau đó tách nhóm bảo vệ trimethylsilane.
• Tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 2,3-dichloroquinoxaline và 1-ethynyl-4-nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira, thực hiện trên máy khuấy từ và bồn siêu âm để khảo sát hiệu suất và thời gian phản ứng.
• Phân tích cấu trúc sản phẩm bằng các kỹ thuật phổ hiện đại: phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton và carbon (1H-NMR, 13C-NMR), DEPT, HMBC, HSQC và phổ khối lượng (MS).
• Khảo sát các thông số phản ứng gồm tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất, nhiệt độ và thời gian phản ứng nhằm tìm ra điều kiện tối ưu cho cả hai phương pháp khuấy từ và siêu âm.
• Cỡ mẫu nghiên cứu gồm các phản ứng được thực hiện với số mol chất nền cố định 0,2 mmol, thay đổi số mol tác chất từ 0,2 đến 0,5 mmol, nhiệt độ từ 20 đến 80°C, và thời gian từ 1 đến 6 giờ.
• Phương pháp chọn mẫu là lựa chọn các điều kiện phản ứng tiêu biểu để khảo sát ảnh hưởng từng yếu tố một, đảm bảo tính khách quan và khả năng so sánh kết quả.
• Timeline nghiên cứu kéo dài trong khoảng 6 tháng, bao gồm tổng hợp, phân tích và khảo sát điều kiện phản ứng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tỉ lệ mol tối ưu trên máy khuấy từ: Khi tăng tỉ lệ mol 1-ethynyl-4-nitrobenzene so với 2,3-dichloroquinoxaline từ 1:1 đến 1:2, hiệu suất sản phẩm tăng từ khoảng 45% lên 52%. Tỉ lệ 1:2 được chọn làm tối ưu vì hiệu suất không tăng đáng kể khi vượt quá tỉ lệ này, giúp tiết kiệm hóa chất.
2. Nhiệt độ tối ưu trên máy khuấy từ: Hiệu suất phản ứng tăng theo nhiệt độ, đạt tối đa 62.6% tại 50°C, sau đó giảm nhẹ khi tăng nhiệt độ lên 70-80°C.
3. Thời gian phản ứng tối ưu trên máy khuấy từ: Hiệu suất tăng dần theo thời gian, đạt 62.6% sau 6 giờ phản ứng.
4. Ứng dụng kỹ thuật siêu âm: Khi sử dụng bồn siêu âm, tỉ lệ mol tối ưu giảm xuống còn 1:1.5, nhiệt độ tối ưu vẫn là 50°C, nhưng thời gian phản ứng rút ngắn còn 3 giờ với hiệu suất đạt 77%, cao hơn 14.4% so với phương pháp khuấy từ.
5. Phân tích cấu trúc sản phẩm: Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline được xác định bằng phổ IR (đỉnh 3066.5 cm⁻¹), phổ 1H-NMR với các tín hiệu đặc trưng ở δ 8.2 ppm (2H, H-3', H-5'), phổ 13C-NMR và DEPT cho thấy các tín hiệu carbon bậc 4 và bậc 2 phù hợp với cấu trúc dự kiến, phổ khối lượng MS cho m/z = 310.04 tương ứng với công thức phân tử C₁₆H₈ClN₃O₂.

Thảo luận kết quả

Kết quả khảo sát cho thấy kỹ thuật siêu âm giúp tăng hiệu suất phản ứng và rút ngắn thời gian thực hiện đáng kể so với phương pháp khuấy từ truyền thống. Nguyên nhân chính là do năng lượng siêu âm tạo ra các bọt khí trong dung dịch, khi vỡ tạo ra áp suất và nhiệt độ cao cục bộ, thúc đẩy phản ứng Sonogashira diễn ra nhanh hơn và hiệu quả hơn. Điều này phù hợp với các nghiên cứu trước đây về ứng dụng siêu âm trong tổng hợp hữu cơ, cho thấy siêu âm có thể làm tăng tốc độ phản ứng và giảm lượng hóa chất cần thiết.

So sánh với các nghiên cứu khác, hiệu suất 77% đạt được trong thời gian 3 giờ là kết quả khả quan, vượt trội hơn so với nhiều quy trình tổng hợp tương tự sử dụng phương pháp truyền thống. Biểu đồ thể hiện sự phụ thuộc của hiệu suất vào tỉ lệ mol, nhiệt độ và thời gian phản ứng minh họa rõ ràng xu hướng tăng hiệu suất khi tối ưu các thông số, đồng thời cho thấy điểm bão hòa khi vượt quá điều kiện tối ưu.

Ý nghĩa của kết quả này không chỉ nằm ở việc phát triển quy trình tổng hợp hiệu quả mà còn mở ra hướng ứng dụng kỹ thuật siêu âm trong tổng hợp các hợp chất dị vòng phức tạp khác, góp phần nâng cao hiệu quả và tính bền vững trong tổng hợp hóa học.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Áp dụng kỹ thuật siêu âm trong tổng hợp các hợp chất dị vòng khác: Khuyến nghị các nhà nghiên cứu và phòng thí nghiệm áp dụng kỹ thuật siêu âm để tối ưu hóa các phản ứng tổng hợp hữu cơ, nhằm tăng hiệu suất và giảm thời gian phản ứng, đặc biệt trong các quy trình phức tạp.
2. Khảo sát hoạt tính sinh học của hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline: Đề xuất tiến hành các thử nghiệm đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, kháng ung thư hoặc các hoạt tính sinh học khác để khai thác tiềm năng ứng dụng dược học của hợp chất này.
3. Phát triển tổng hợp các dẫn xuất enediyne từ hợp chất trung gian: Khuyến khích nghiên cứu tiếp tục tổng hợp các hợp chất enediyne chứa nhóm chức khác nhau từ 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline nhằm mở rộng phạm vi ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ và dược phẩm.
4. Ứng dụng xúc tác nano và kỹ thuật vi sóng trong tổng hợp: Đề xuất nghiên cứu sử dụng xúc tác nano và kỹ thuật vi sóng để nâng cao hiệu quả phản ứng Sonogashira, giảm thiểu tác nhân độc hại và tăng tính bền vững của quy trình tổng hợp.
5. Thời gian thực hiện và chủ thể thực hiện: Các giải pháp trên nên được triển khai trong vòng 1-2 năm tiếp theo bởi các nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ tại các trường đại học và viện nghiên cứu chuyên ngành, phối hợp với các phòng thí nghiệm ứng dụng công nghệ cao.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Sinh viên và nghiên cứu sinh ngành Hóa học hữu cơ: Luận văn cung cấp kiến thức chi tiết về phản ứng Sonogashira, kỹ thuật siêu âm và quy trình tổng hợp hợp chất dị vòng, hỗ trợ học tập và nghiên cứu chuyên sâu.
2. Giảng viên và nhà nghiên cứu trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ: Tài liệu là nguồn tham khảo quý giá về ứng dụng kỹ thuật siêu âm trong tổng hợp, giúp phát triển các đề tài nghiên cứu mới và cải tiến quy trình tổng hợp.
3. Chuyên gia phát triển dược phẩm và hóa chất công nghiệp: Kết quả nghiên cứu hỗ trợ trong việc phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học, mở rộng ứng dụng trong sản xuất thuốc và hóa chất đặc thù.
4. Phòng thí nghiệm công nghệ cao và doanh nghiệp hóa chất: Luận văn cung cấp cơ sở khoa học và kỹ thuật để áp dụng các phương pháp tổng hợp tiên tiến, nâng cao hiệu quả sản xuất và giảm chi phí nguyên liệu.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng Sonogashira là gì và tại sao quan trọng trong tổng hợp hữu cơ?
   Phản ứng Sonogashira là phản ứng ghép cặp giữa alkyne đầu mạch và aryl hoặc vinyl halide, xúc tác bởi Pd(0) và Cu(I). Đây là phương pháp hiệu quả để tạo liên kết C-C sp²-sp, rất quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng và dẫn xuất hữu cơ phức tạp.

2. Kỹ thuật siêu âm giúp cải thiện phản ứng như thế nào?
   Siêu âm tạo ra các bọt khí trong dung dịch, khi vỡ giải phóng năng lượng lớn, tạo áp suất và nhiệt độ cao cục bộ, thúc đẩy phản ứng diễn ra nhanh hơn, tăng hiệu suất và giảm thời gian so với phương pháp khuấy từ truyền thống.

3. Tỉ lệ mol tối ưu giữa chất nền và tác chất trong nghiên cứu này là bao nhiêu?
   Trên máy khuấy từ, tỉ lệ mol tối ưu là 1:2 (chất nền : tác chất), còn khi sử dụng siêu âm, tỉ lệ tối ưu giảm xuống 1:1.5, giúp tiết kiệm hóa chất mà vẫn đạt hiệu suất cao.

4. Phương pháp phân tích cấu trúc sản phẩm được sử dụng là gì?
   Sản phẩm được xác định bằng phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton và carbon (1H-NMR, 13C-NMR), DEPT, HMBC, HSQC và phổ khối lượng (MS), giúp xác định chính xác cấu trúc hóa học và độ tinh khiết của hợp chất.

5. Có thể áp dụng kỹ thuật siêu âm cho các phản ứng tổng hợp khác không?
   Có, kỹ thuật siêu âm đã được chứng minh hiệu quả trong nhiều phản ứng tổng hợp hữu cơ khác nhau, giúp tăng tốc độ phản ứng và nâng cao hiệu suất, đặc biệt trong các phản ứng cần điều kiện khắt khe hoặc sử dụng xúc tác kim loại.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira với hiệu suất 62.6% trên máy khuấy từ và 77% khi sử dụng kỹ thuật siêu âm.
• Các thông số tối ưu trên máy khuấy từ là tỉ lệ mol 1:2, nhiệt độ 50°C, thời gian 6 giờ; trên siêu âm là tỉ lệ mol 1:1.5, nhiệt độ 50°C, thời gian 3 giờ.
• Kỹ thuật siêu âm giúp rút ngắn thời gian phản ứng và tiết kiệm hóa chất, đồng thời nâng cao hiệu suất tổng hợp.
• Sản phẩm được xác định cấu trúc chính xác bằng các phương pháp phổ hiện đại, đảm bảo tính tin cậy của kết quả nghiên cứu.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật siêu âm, xúc tác nano và kỹ thuật vi sóng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng và đánh giá hoạt tính sinh học của sản phẩm.

Luận văn này là cơ sở khoa học quan trọng cho các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và phát triển các hợp chất có giá trị sinh học. Các nhà nghiên cứu và chuyên gia được khuyến khích áp dụng và phát triển các kỹ thuật tiên tiến nhằm nâng cao hiệu quả tổng hợp và ứng dụng thực tiễn.